專利名稱：：含有選擇的碳酸鑭水合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新發(fā)明的藥物組合物和方法，更具體說涉及一種用于治療血磷酸鹽過多癥的組合物。血磷酸鹽過多癥是使用透析設(shè)備的腎衰竭病人的一個特定的問題。通常的透析不能降低血液中的磷酸鹽含量，所以磷酸鹽的含量會隨著時間而增加。口服鋁鹽或鈣鹽控制磷酸鹽含量的方法是公知的。由于眾所周知的鋁的毒性，應(yīng)避免使用鋁基藥物的治療。在使用鈣鹽時，鈣很容易從內(nèi)臟中被吸收出來，進而引起高鈣血癥。曾經(jīng)有人提出[見Nakagawa(中川)等在《美國國際器官協(xié)會會刊》(TransAmSocInternOrgans)31，(1985)155-9]，在透析時可以在離子交換柱中使用珠狀的含水氧化鈰以結(jié)合磷酸鹽。日本專利公開特許公報61004529表現(xiàn)出同樣的想法，建議在柱中可以使用鑭、鈰和釔的含水氧化物。然而，雖然按照霍季-斯特那(Hodge-Sterner)分類系統(tǒng)[見《美國工業(yè)衛(wèi)生協(xié)會季刊》(AmIndHygAssocQuart)，10，(1943)，93]稀土類一般被認為是低毒元素，但是當(dāng)其通過靜脈注射，也就是相當(dāng)于用于血液透析系統(tǒng)時，其毒性是相當(dāng)大的，我們認為，所建議的離子交換系統(tǒng)或其任何的發(fā)展形式都無法得到普遍的接受，或者在臨床上沒有對血磷酸鹽過多癥進行試驗。氧化鈰或草酸鈰在許多年以前就已經(jīng)服用，用來治療許多不同的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥，但是現(xiàn)在這已經(jīng)完全廢止了。日本公開特許公報62-145024(旭化學(xué)株式會社)公開，稀土元素的碳酸鹽、碳酸氫鹽或有機酸的化合物可以用作磷酸鹽結(jié)合劑。所述公開的申請書的一個實施例涉及到使用碳酸鑭，即使在敘述的測試中，有機酸鈰鹽和碳酸鹽比碳酸鑭給出了更好的磷酸鹽離子交換性能。所述公開的申請書的實施例11制備了La2(CO3)3·H2O即單水合物；而所有其他的實施例都涉及稀土金屬的碳酸鹽而不是碳酸鑭。目前我們發(fā)現(xiàn)，某些形式的碳酸鑭在許多試驗中比標(biāo)準(zhǔn)的商品碳酸鑭表現(xiàn)出更好的性能，據(jù)認為這是一種八水合物，比La2(CO3)3·H2O或類似的化合物更好。因此，本發(fā)明一方面涉及La2(CO3)3·xH2O形式的碳酸鑭在制備經(jīng)胃腸道給藥的，用來治療血磷酸鹽過多癥的藥物方面的應(yīng)用，這里x的值為3-6，優(yōu)選3.5-5，更優(yōu)選3.8-4.5。本發(fā)明進一步提出一種含有所述碳酸鑭并和藥用稀釋劑或載體混合或結(jié)合的藥物組合物，該組合物呈經(jīng)胃腸道給藥的形式，用來治療血磷酸鹽過多癥。本發(fā)明還被表示為治療腎衰竭病人的血磷酸鹽過多癥的方法，這包括呈經(jīng)胃腸道施用有效量的所述碳酸鑭。本發(fā)明另一個方面是一種制備碳酸鑭的方法，該方法包括(i)讓氧化鑭與能生成可溶鑭鹽的酸進行反應(yīng)；(ii)讓如此得到的鑭鹽溶液與堿金屬碳酸鹽反應(yīng)，得到八水碳酸鑭的濕濾餅；(iii)控制八水碳酸鑭濕濾餅的干燥，使得到的碳酸鑭具有3-6分子的結(jié)晶水。本發(fā)明的再一個方面是用上述方法得到的碳酸鑭。本發(fā)明的又一個方面是分子式為La2(CO3)3·xH2O的碳酸鑭，其中x的值為3-6。下面參考附圖僅以舉例的方式來說明本發(fā)明的實施方案。圖1說明具有不同結(jié)晶水的碳酸鑭的磷酸鹽結(jié)合能力；圖2表明五批用實施例1所述方法制備的碳酸鑭的干燥曲線；圖3表明用實施例2的方法制備的4水碳酸鑭的X射線衍射分析結(jié)果；圖4表明上述樣本1的8.8水碳酸鑭的X射線衍射分析結(jié)果。對于后面所述的試驗，碳酸鑭由以下的方法得到樣本1.由化學(xué)公司得到的商品碳酸鑭。該化合物用元素分析(La、C和H)、TGA、X射線粉末衍射和紅外光譜分析測試，具有La2(CO3)3·8.8H2O的分子式。樣本2-4，在真空或大氣壓下，在不同的溫度下加熱一部分樣本1的化合物不同的時間，得到分子式為La2(CO3)3·xH2O的化合物，其中0＜x＜8。</tables>*干燥至恒重。樣本5，分析表明這是分子式為La2(CO3)3·4H2O的碳酸鑭。樣本6，是按照下面實施例1制備的碳酸鑭，其分子式為La2(CO3)3·3.8H2O。為了表明某些水合碳酸鑭在磷酸鹽結(jié)合能力上與八水碳酸鑭以及La2(CO3)3·H2O有很大的不同，對各樣本進行如下的試驗i)將13.75g無水Na2HPO4、8.5gNaCl溶解在1L去離子水中制備成基礎(chǔ)溶液。ii)加入濃鹽酸將100ml基礎(chǔ)溶液調(diào)節(jié)至pH3。iii)取5ml試樣通過0.02μm的過濾器，得到時間0的試樣。用σ診斷比色磷測試盒對其進行分析。iv)加入5ml新鮮的基礎(chǔ)溶液使得重新達到100ml并重新將pH值調(diào)到3左右。v)根據(jù)具體水合物的分子量加入一定量的干粉狀La2(CO3)3·xH2O使鑭比磷酸鹽過剩兩倍的摩爾數(shù)，并在室溫下攪拌。vi)以0.5-10分鐘的時間間隔進行取樣，如上述iii)中測定磷酸鹽的百分比。結(jié)果如下面表1所示。表1</tables></tables>從表1中很容易看出，樣本3[La2(CO3)3·4.4H2O]、樣本5[La2(CO3)3·4H2O]和樣本6[La2(CO3)3·3.8H2O]的化合物比8.8水合物、1.3水合物或2.2水合物的形式結(jié)合磷酸鹽明顯地要快。我們認為，對于La2(CO3)3·1.3H2O的結(jié)果和在上面日本專利公開特許公報62-145024中對于La2(CO3)3·H2O表明的結(jié)果是一致的，在120分鐘后只除去90％。從附圖的圖1中也容易看出，用具有3-6分子結(jié)晶水的碳酸鑭可得到最高的磷酸鹽除去效果。本發(fā)明提供了不用將任何的鑭進入血流就能結(jié)合磷酸鹽的可能性，這樣就不會引起毒性作用的問題。下面敘述的生物體內(nèi)實驗表明，內(nèi)臟對所規(guī)定的碳酸鑭的吸收是微乎其微的。在整個的本文件中，“治療”一詞都表示包括預(yù)防性治療。下面根據(jù)實施例1和實施例2，以說明的方式來敘述按照本發(fā)明制備碳酸鑭的方法。實施例1在20L的燒杯中將1.5kg(4.58mol)的氧化鑭懸浮于5.5L水中。在攪拌下在1.5小時內(nèi)以保持溫度在60-80℃的速度向溶液中加入1.88L倫琴射線光譜純的硝酸(比重1.42，69％，29.23mol)。將得到的硝酸鑭溶液放置冷卻至室溫并過濾。在45分鐘內(nèi)向攪拌的硝酸鑭溶液中加入1.65kg(15.57mol)的碳酸鈉在7.75L水中的溶液。添加結(jié)束時，該懸浮液的pH值為9.74。放置懸浮液過夜，用540濾紙布氏漏斗過濾，并在漏斗上在空氣流下干燥30分鐘。然后將固體重新懸浮在水中，再攪拌40分鐘并過濾。重復(fù)此操作，使總的洗滌次數(shù)達到6次，這時過濾液中的硝酸鹽的濃度小于500ppm。在三個Pyrex玻璃皿上將4.604kg最終物料分成三份，對每份試樣進行水含量分析。方法是讓稱重過的La2(CO3)3·xH2O℃下加熱2小時分解成為La2O3。然后將加熱皿放在80℃的通風(fēng)烘箱中，監(jiān)測每一個玻璃皿的失重過程，直至得到含所需結(jié)晶水的化合物。干燥的過程列于下表由此路線制備的5批的干燥曲線如圖2所示。由1皿得到的La2(CO3)3·3.8H2O被選作樣本6用于表1所列的磷酸鹽結(jié)合試驗中。實施例2重復(fù)實施例1方法，只是使用2.48L的鹽酸(12.28M)代替硝酸去溶解1.5kg氧化鑭。6次洗滌后粗產(chǎn)品的產(chǎn)量為4.378kg。在Pyrex玻璃皿上將產(chǎn)物分成大致相等的三份，并在80℃下干燥。2小時后從每個皿上取下試樣，用如上所述的分解為氧化鑭的方法分析水含量。這些數(shù)字用來計算得到所需組分的物質(zhì)所需的重量損失。干燥過程的時間進程如下所示。從每一皿中取出試樣，合并進行分析，得到如下的結(jié)果實測數(shù)據(jù)按La2(CO3)3·4H2O計算La的％(重量分析)52.38％52.4％碳酸鹽(滴定)5.76mol/g5.66mol/g水(核磁共振)13.06％13.59％用實施例2的方法制備的La2(CO3)3·4H2O進行的X射線衍射分析結(jié)果見圖3。圖4表明La2(CO3)3·8.8H2O的X射線衍射分析結(jié)果，這證實了它與用實施例2的方法制備的La2(CO3)3·4H2O有著不同的晶體結(jié)構(gòu)。由實施例1的方法制備的La2(CO3)3·4H2O的X射線衍射分析與用實施例2的方法制備的La2(CO3)3·4H2O的X射線衍射分析是相似的?？梢杂孟扔屑夹g(shù)中已知的方法進行本發(fā)明的口服藥物組合物的配制。適用的稀釋劑或載體也是公知的?？梢砸运Ｍ膭┬兔咳找粍┗蛞蝗諗?shù)劑來提供該組合物?？梢杂猛ǔ５乃幚韺W(xué)方法來查明適用的劑量。攝入食物中的磷酸鹽的含量是重要的。每日需要的劑量為0.1-50g，優(yōu)選約0.5-15g。適于口服的劑型包括固體劑型如片劑、膠囊和糖衣丸，也可以是液體劑型如懸浮液或糖漿。除了稀釋劑和載體以外，一般口服制劑中還包括非活性成分，如增稠劑、調(diào)味劑和著色劑。所述的碳酸鹽也可以包上糖衣或加以處理，以提供緩釋劑型。每日所需的劑量最好以片劑的劑型給出，比如可嚼的片劑，和飲食一起服用。對于70kg的人，適宜的日劑量大約為2g，而商品鈣基磷酸鹽結(jié)合組合物的日劑量為20g，可以進行比較。為了表明本發(fā)明的碳酸鑭(或者在內(nèi)臟里結(jié)合磷酸鹽后形成的磷酸鑭)是可以完全排泄出去的，以及當(dāng)口服時并未通過內(nèi)臟而進入循環(huán)系統(tǒng)，以20mg/kg的劑量用樣本5的La2(CO3)3·4H2O對三只鼠給藥，養(yǎng)在代謝飼養(yǎng)籠中，收集糞便和尿。結(jié)果列于下面表2中。</tables></tables>可以看到，72小時以后，所有的鑭都排泄出去了。在尿樣中，鑭的量低于檢出限。在試驗以后殺死試驗用大鼠，分析腎、肝和股骨中的鑭含量。在所有的情況下，鑭的含量都低于0.1ppm。權(quán)利要求1.含有如下式所示的碳酸鑭，與適于藥用的稀釋劑或載體混合或結(jié)合的、用于治療血磷酸鹽過多癥的藥物組合物，La2(CO3)3·xH2O式中x的值為3-6。2.如權(quán)利要求1的組合物，其中在碳酸鑭中x的值為3.5-5。3.如權(quán)利要求2的組合物，其中在碳酸鑭中x的值為3.8-4.5。4.如權(quán)利要求1-3中任意一項的組合物，呈適于口服的形式。5.如權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，呈單劑劑型，每日服用0.1-20g。6.如在權(quán)利要求1-3的任意一項中所定義的碳酸鑭用于制備經(jīng)胃腸道給藥，治療血磷酸鹽過多癥藥物的用途。7.如在權(quán)利要求1-3中的任意一項中所定義的碳酸鑭的制備方法，它包括如下各步驟(i)讓氧化鑭與能生成可溶鑭鹽的酸進行反應(yīng)；(ii)讓如此得到的鑭鹽溶液與堿金屬碳酸鹽反應(yīng)，得到八水碳酸鑭的濕濾餅；以及(iii)控制八水碳酸鑭濕濾餅的干燥，使得到的碳酸鑭具有3-6分子的結(jié)晶水。8.如權(quán)利要求7的方法，其中的酸是硝酸或鹽酸。9.如權(quán)利要求7或8的方法，其中的堿金屬碳酸鹽是碳酸鈉。10.如權(quán)利要求7、8或9中的任意一項的方法所制備的碳酸鑭。11.如下式的碳酸鑭La2(CO3)3·xH2O其中的x值為3-6。全文摘要經(jīng)選擇的碳酸鑭水合物可以經(jīng)胃腸道施用,治療腎衰竭病人的血磷酸鹽過多癥。文檔編號A61P7/00GK1184428SQ96193918公開日1998年6月10日申請日期1996年3月19日優(yōu)先權(quán)日1995年3月25日發(fā)明者B·A·穆爾埃爾,N·A·鮑威爾申請人:約翰遜馬西有限公司