專利名稱：形成交聯(lián)的發(fā)色納米粒子的方法和設(shè)備的制作方法
形成交聯(lián)的發(fā)色納米粒子的方法和設(shè)備
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及發(fā)色劑領(lǐng)域。具體地講，本公開涉及一種形成交聯(lián)的 發(fā)色納米粒子的方法和設(shè)備。交聯(lián)的發(fā)色納米粒子可用于包封以可控 方式從發(fā)色納米粒子隨后釋放的客體分子。
物質(zhì)或材料的包封和可控釋放可通過許多方法實(shí)現(xiàn)。通常，聚合 物涂層可用于包封物質(zhì)或用于與物質(zhì)形成混合物。另一種常見的方法 使用具有開口的宏觀結(jié)構(gòu)或容許釋放物質(zhì)的膜。包封和可控釋放具有
廣泛的用途，但是尤其可用于可控釋放給藥的領(lǐng)域。
許多聚合物涂層通過遇水膨脹這種操作方式來控制釋放。這依賴 于通過溶脹基質(zhì)進(jìn)行擴(kuò)散的機(jī)制，可能難以控制。作為選擇，聚合物 涂層或聚合物與物質(zhì)的混合物也可通過聚合物的侵蝕或降解來操作。 由于大多數(shù)聚合物在性質(zhì)上是高度多分散的，在任一的情況下，控制 釋放率可能是困難的。另外，適于藥物應(yīng)用的聚合物只有有限的幾種， 特定的聚合物可以不同和不可預(yù)料的方式與不同的物質(zhì)相互作用。
諸如滲透泵的宏觀結(jié)構(gòu)通過將水從環(huán)境中吸入到包含物質(zhì)的室來 控制釋放，所述物質(zhì)通過遞送孔被擠出室外。但是，這需要復(fù)雜的結(jié) 構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)需制備并用待遞送的物質(zhì)填充。
保護(hù)藥物免受不利的環(huán)境條件的影響在某些藥物遞送應(yīng)用中是期 望的。胃腸道就是一個環(huán)境實(shí)例，它可干擾藥物治療功效。比較理想 的是，能夠有選擇地保護(hù)藥物免受某些環(huán)境條件的影響，諸如胃的低
pH值的影響，并且能夠在其它環(huán)境條件下(諸如小腸的中性pH值)
有選擇地和可控地遞送藥物。近年來，越來越多的研究專注于研發(fā)納米級范圍(也就是說，0.1
至100nm范圍)內(nèi)的金屬結(jié)構(gòu)以用于多種技術(shù)應(yīng)用中，例如電子和光 學(xué)裝置、生物材料的標(biāo)記、磁記錄介質(zhì)、和量子計(jì)算。

發(fā)明內(nèi)容
本公開提供用于形成交聯(lián)發(fā)色納米粒子的方法和設(shè)備。在許多實(shí) 施例中，這些交聯(lián)發(fā)色納米粒子可用于包封和控制客體分子的釋放， 客體分子諸如金屬或生物活性化合物。
在一個示例性實(shí)施中，本公開涉及一種制備交聯(lián)發(fā)色納米粒子的 方法。該方法包括提供包含連續(xù)水溶性聚合物相和不連續(xù)發(fā)色物質(zhì)相 的第一含水液體流，提供包含具有多價陽離子的鹽溶液的第二含水液 體流，以及使第一含水液體流與第二含水液體流以平行層狀流動接觸 以使發(fā)色物質(zhì)與多價陽離子非共價交聯(lián)，形成交聯(lián)發(fā)色納米粒子。
在另一個示例性實(shí)施中，本公開涉及一種用于制備交聯(lián)發(fā)色納米 粒子的設(shè)備。該設(shè)備包括具有第一末端和相對的第二末端的伸長的層 流通道，第一輸入通道鄰近第一末端并且與第一含水液流的源流連通， 所述第一含水液流包括連續(xù)的水溶性聚合物相和非連續(xù)的發(fā)色物質(zhì) 相，第二輸入通道鄰近第一末端并且與第二含水液流的源流連通，所 述第二含水液流具有包括多價陽離子的鹽溶液，以及鄰近第二末端并 且與發(fā)色納米粒子接收器流體連通的通道輸出。
根據(jù)本主題發(fā)明制備發(fā)色納米粒子的設(shè)備和方法的這些和其它方 面，通過下面的具體實(shí)施方式
并結(jié)合附圖，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來 說將是顯而易見的。


為了使本主題發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員更容易理解如何制作和使用本主題發(fā)明，下面將結(jié)合附圖詳細(xì)描述其示例性實(shí)施例。 圖1是形成交聯(lián)發(fā)色納米粒子的示例性設(shè)備的示意圖；和以及 圖2是形成交聯(lián)發(fā)色納米粒子的另一示例性設(shè)備的示意圖。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)上述內(nèi)容，人們認(rèn)識到需要一種制備發(fā)色納米粒子的方法， 所述方法可提供對納米粒子大小和形狀的控制。因此，本公開提供一 種用于形成交聯(lián)發(fā)色納米粒子的方法和設(shè)備。在許多實(shí)施例中，這些 交聯(lián)的發(fā)色納米粒子可用于包封客體分子，諸如金屬物質(zhì)或生物活性 化合物?？腕w分子通常可以受控的方式被釋放。然而本發(fā)明不受此限 制，本發(fā)明的各個方面的評定將通過下面提供的實(shí)施例的討論來獲得。
下面說明應(yīng)當(dāng)結(jié)合附圖來閱讀，其中不同附圖中的類似元件以類 似的方式被標(biāo)記。附圖不一定是按比例繪制，其所示為選擇性示例性 實(shí)施例，并且不旨在限制本公開的范圍。雖然示出了各種元件的構(gòu)造、
尺寸以及材料實(shí)例，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，所提供的許多 實(shí)例具有可用的適當(dāng)替代形式。
除非另外指明，否則本說明書和權(quán)利要求中所使用的表示特征尺 寸、數(shù)量、以及物理特性的所有數(shù)字都應(yīng)當(dāng)被理解為由術(shù)語"約"來 修飾。因此，除非有相反的指示，否則上述說明書和所附權(quán)利要求中 所列出的數(shù)值參數(shù)均為近似值，可以根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員利用本文 所公開的教導(dǎo)內(nèi)容尋求獲得的期望特性的不同而變化。
通過端點(diǎn)表述的數(shù)值范圍包括該范圍內(nèi)所包含的所有數(shù)值(例如，
1至5包括1、 1.5、 2、 2.75、 3、 3.80、 4、和5)以及在此范圍內(nèi)的任何范圍。
本說明書以及所附權(quán)利要求中的單數(shù)形式"一種"、"某種"涵 蓋復(fù)數(shù)所指，除非該內(nèi)容另外明確指出。如本說明書以及所附權(quán)利要求中所用，術(shù)語"或"通常是包括"和/或"的含義，除非該內(nèi)容另外 明確指出。
如本文所用，"納米粒子"是指小于iooo納米的粒子，諸如具有 0.1納米至1000納米范圍內(nèi)或0.1納米至100納米范圍內(nèi)的粒子。
術(shù)語"乳狀液"是指在連續(xù)液體相內(nèi)分布或懸浮的不連續(xù)液體相， 使得不連續(xù)液體相在超過可用時間段(例如分鐘、小時或天數(shù))不聚 結(jié)。
術(shù)語"分散"是指在連續(xù)液體相內(nèi)分布或懸浮不連續(xù)固體相，使 得不連續(xù)固體相在超過可用時間段(例如分鐘、小時或天數(shù))不聚結(jié)。
術(shù)語"發(fā)色物質(zhì)"(或"發(fā)色化合物"或"發(fā)色分子")是指大 的多環(huán)分子，其典型特征在于存在被多個親水基團(tuán)包圍的疏水核(參
見，例如，Attwood， T.K.和Lydon， J.E，分子晶體液晶(Molec. Crystals Liq. Crystals) ， 108， 349(1984))。該疏水核可以包含芳環(huán)和/或非芳香 環(huán)。當(dāng)在溶液中時，這些發(fā)色物質(zhì)往往聚結(jié)成以長程有序性為特征的 向列型排序。
術(shù)語"交聯(lián)發(fā)色納米粒子"是指非共價交聯(lián)的發(fā)色納米粒子。術(shù) 語"非共價交聯(lián)"是指沒有永久形成共價(或化學(xué))鍵的形式被交聯(lián) 的發(fā)色納米粒子。也就是說，交聯(lián)不是由形成較大新分子的化學(xué)反應(yīng) 產(chǎn)生，而是由多價陽離子與發(fā)色分子的締合產(chǎn)生，所述締合足夠強(qiáng)以 能夠不經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)而將它們結(jié)合在一起。這些交互作用在性質(zhì)上通 常是離子性的，并且可由發(fā)色分子上的形式負(fù)電荷與多價陽離子的形 式正電荷交互作用而產(chǎn)生。由于多價陽離子具有至少兩個正電荷，其 可以與兩個或多個發(fā)色分子形成離子鍵；也就是說，多價陽離子在兩 個或更多個發(fā)色分子之間形成交聯(lián)。通常優(yōu)選二價和/或三價陽離子。 在許多實(shí)施例中，多數(shù)多價陽離子為二價。合適的多價陽離子包括任何二價或三價陽離子，包括鈣、鎂、鋅、鋁或鐵，但不受此限制。
本發(fā)明涉及一種制備交聯(lián)發(fā)色納米粒子的方法。該方法包括提供 包括連續(xù)水溶性聚合物相和不連續(xù)發(fā)色物質(zhì)相的第一含水液體流，提 供包括具有多價陽離子的鹽溶液的第二含水液體流，以及使第一含水 液體流與第二含水液體流以平行的層流接觸以使發(fā)色物質(zhì)與多價陽離 子非共價交聯(lián)，形成交聯(lián)的發(fā)色納米粒子。本發(fā)明還涉及一種適于制 備交聯(lián)發(fā)色納米粒子的設(shè)備。
任何發(fā)色物質(zhì)均可用于本發(fā)明的方法中。在許多實(shí)施例中，發(fā)色 物質(zhì)或發(fā)色分子為包含多于一個羧基官能團(tuán)的非聚合分子，羧基官能 團(tuán)能與一價或多價陽離子締合。羧基基團(tuán)可直接地連接到芳族基團(tuán)(例 如羧苯基)或雜芳族基團(tuán)。當(dāng)發(fā)色分子具有多于一個芳族基團(tuán)或雜芳 族基團(tuán)時，羧基通常是以這樣的方式排列，即該方式使得每個芳族基 團(tuán)或雜芳族基團(tuán)具有不多于一個的直接相連的羧基。
在一些實(shí)施例中，發(fā)色分子包含至少一個形式正電荷。例如，發(fā) 色分子可以為兩性離子，S卩，攜帶至少一個形式正電荷和至少一個形 式負(fù)電荷。在一些發(fā)色分子中，負(fù)電荷由具有解離氫原子的酸性基團(tuán)
(例如堿形式的羧基(即，-cocr)攜帶。負(fù)電荷可以由多羧基官能團(tuán)
攜帶，這樣發(fā)色分子可適當(dāng)表示為具有兩個或多個共振結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)異 構(gòu)體。
在許多實(shí)施例中，發(fā)色物質(zhì)包括由下面的化學(xué)式I或化學(xué)式II 的結(jié)構(gòu)通式之一表示的那些。
<formula>formula see original document page 9</formula>(II)
化學(xué)式I化合物的羧基(-COOH)基團(tuán)的取向與連至化合物三嗪 中心的氨基連接鍵對位。羧基基團(tuán)也可以與氨基連接鍵是間位關(guān)系， 如下面化學(xué)式II所示(或可以是對位取向和間位取向的組合，該結(jié)構(gòu) 未在此顯示)。在許多化合物中，取向是對位。如上所述，發(fā)色分子是 中性的，但其可以有替代形式，例如兩性離子或質(zhì)子互變異構(gòu)體，例 如其中氫原子從一個羧基上解離下來并與三嗪環(huán)上的一個氮原子或與 一個氨基連接鍵相連。所述發(fā)色化合物還可以是鹽，例如羧酸鹽。
每個W獨(dú)立地為供電子基團(tuán)、吸電子基團(tuán)、或電子中性基團(tuán)。在 許多實(shí)施例中，R2為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的垸氧 基(即，烷氧基的化學(xué)式為-OR，其中R為烷基)、或取代或未取代 的羧垸基(即，羧烷基的化學(xué)式為-(CO)OR，其中(CO)表示羰基，R 為垸基)。合適的取代基包括羥基、烷氧基、羧垸基、磺酸根、或鹵 素離子基團(tuán)。在一些實(shí)施例中，f是氫。
基團(tuán)R3是取代的雜芳環(huán)、未取代的雜芳環(huán)、取代的雜環(huán)或未取 代的雜環(huán)，所述環(huán)通過113環(huán)的氮原子與三嗪基團(tuán)連接。如本文所用， 雜芳環(huán)是指完全共軛的雜環(huán)。W基團(tuán)可以是，但不限于，衍生自吡啶、 噠嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、 吡唑、三唑、三嗪、喹啉或異喹啉的雜芳環(huán)。在許多實(shí)施例中，R3包 括衍生自吡啶或咪唑的雜芳環(huán)。雜芳環(huán)R3的取代基可選自，但不限 于，任何下述取代和未取代的基團(tuán)垸基、羧基、氨基、垸氧基、硫 代基、氰基、羰基氨烷基(即，化學(xué)式為-(CO)NHR的基團(tuán)，其中(CO) 表示羰基，R為烷基)、磺酸根、羥基、鹵化物基、全氟烷基、芳基、 垸氧基或羧垸基。在許多實(shí)施例中，W的取代基選自于烷基、磺酸根、 羧基、鹵化物基、全氟烷基、芳基、烷氧基、或用羥基、磺酸根、羧基、鹵化物基、全氟烷基、芳基或垸氧基取代的垸基。在一個實(shí)施例 中，W衍生自取代的吡啶，取代基優(yōu)選位于4-位置。在另一個實(shí)施例
中，R3衍生自取代的咪唑，取代基優(yōu)選位于3-位置。R3的合適實(shí)例
包括，但不限于下面化學(xué)式IV至XIII所示的4-(二甲基氨基)吡啶
鎿-l-基、3-甲基咪唑鑰-l-基、4-(吡咯-l-基)吡啶鎗-l-基、4-異丙基吡啶 鑰-l-基、4-[(2-羥乙基)甲基氨基]妣啶鑰-l-基、4-(3-羥丙基)妣啶鑰-1-基、4-甲基吡啶鎗-l-基、喹啉鎗-l-基、4-叔丁基吡啶鑰-l-基或4《2-磺乙基)吡啶鎗-l-基。R3可從其中選擇的雜環(huán)的實(shí)例包括(例如)嗎 啉、吡咯烷、哌啶、或哌嗪。 <formula>formula see original document page 11</formula>一些示例性的R3基團(tuán)如化學(xué)式XIV所示
<formula>formula see original document page 11</formula>其中R4為氫或者為取代或未取代的烷基。在許多實(shí)施例中，R4 為氫、未取代的垸基或用羥基、烷氧基、羧烷基、磺酸根、或鹵化物 基官能團(tuán)取代的烷基。在一些實(shí)施例中，R4為丙基磺酸、甲基、或油
烯基?；瘜W(xué)式V為化學(xué)式XIV的子集，其中R"為甲基。
如上所述，化學(xué)式I和化學(xué)式II的發(fā)色分子是中性的；然而， 本文所述的發(fā)色分子可以以具有至少一個形式正電荷的離子形式存 在。在一個實(shí)施例中，所述發(fā)色分子可以為兩性離子。這種兩性離子
發(fā)色分子一個實(shí)例即4-({4-[(4-羧基苯基)氨基]-6-[4-(二甲基氨基)吡啶 鑰-l-基]-l， 3， 5-三嗪-2-基}氨基)苯甲酸根示于下面的化學(xué)式III中， 其中113為二甲基氨基取代的吡啶環(huán)，其通過該吡啶環(huán)的氮原子連接至 三嗪基團(tuán)。如所示，吡啶氮攜帶正電荷，并且羧基官能團(tuán)的一個攜帶 負(fù)電荷(即，羧基基團(tuán)處于離解的堿形式而非酸形式)。
(III)<formula>formula see original document page 12</formula>
化學(xué)式III中所示的發(fā)色分子也可以以其它互變異構(gòu)的形式存 在，例如其中兩個羧基官能團(tuán)都攜帶負(fù)電荷，并且其中正電荷由三嗪 基團(tuán)上的氮原子和吡啶基上的氮其中之一攜帶。
在一些實(shí)施例中，發(fā)色化合物可用以下結(jié)構(gòu)之一表示(xvi)其中x為抗衡離子。在一些實(shí)施例中，i選自于Hscv、 cr、 CH3COO—和CF3COO—?；瘜W(xué)式xv描述以其兩性離子形式的化合物。 因此，咪唑氮攜帶正電荷，并且一個羧基官能團(tuán)攜帶負(fù)電荷(coo—)。這些化合物還可以其它互變異構(gòu)形式存在，諸如其中兩個羧基官能團(tuán) 均攜帶負(fù)電荷，并且其中三嗪基團(tuán)上的一個氮原子和咪唑基團(tuán)上的氮 攜帶正電荷。如美國專利No.5， 948， 487 (Sahouani等人)中所述，可將具 有化學(xué)式I結(jié)構(gòu)的三嗪衍生物配制成水溶液，所述文獻(xiàn)以不沖突的程 度以引用方式并入本文。上述化學(xué)式I中所示的三嗪分子的一種合成路 線涉及兩步工藝。用4-氨基苯甲酸處理氰尿酰氯，以獲得4-{[4- (4-羧基苯胺基)-6-氯-1， 3， 5-三嗪-2-基]氨基}苯甲酸。用取代或未取代 的含氮雜環(huán)處理此中間產(chǎn)物。該雜環(huán)中的氮原子置換三嗪上的氯原子， 以形成相應(yīng)的氯化物鹽。兩性離子衍生物，諸如上文化學(xué)式III中所 示那些，可通過以下方式來制備將所述氯化物鹽溶解于氫氧化銨中， 使其向下通過陰離子交換柱以用氫氧根離子置換氯離子，然后移除溶N\ N+N>N、劑?？晒┻x擇的結(jié)構(gòu)，諸如上文化學(xué)式II中所示那些，可通過使用3-氨基苯甲酸而不是4-氨基苯甲酸來獲得。
發(fā)色物質(zhì)能夠形成發(fā)色相或組件。發(fā)色相可呈現(xiàn)許多形態(tài)，但典 型的特征在于形成平的、多環(huán)芳族分子的疊堆層的趨勢。形成有序的 分子堆疊層時，它隨著濃度的增加而增長，但它們有別于膠束相，不 同之處在于它們通常不具有類似表面活性劑的性質(zhì)，不表現(xiàn)出臨界膠 束濃度。在許多實(shí)施例中，所述的發(fā)色相表現(xiàn)出各向同點(diǎn)陣的行為。 也就是說，向有序的堆疊層加入分子導(dǎo)致自由能的單調(diào)性減少。發(fā)色 M相(即，六角相)典型的特征在于，在六方點(diǎn)陣中排列的分子的有
序堆疊。發(fā)色N相(即，向列相)的特征是柱的向列排列，即，沿著
作為向列相特征的柱具有長程有序性，但在柱之間則很少或沒有序性，
因此其比M相的序性低。發(fā)色N相通常顯示出條紋紋理，其特征在于 透明的介質(zhì)中具有不同折射率的區(qū)域。
發(fā)色物質(zhì)包括在第一含水液體流中。第一含水液體流包括連續(xù)的 水溶性聚合物相和不連續(xù)的發(fā)色物質(zhì)相。也就是說，第一含水液體流 是其中發(fā)色物質(zhì)相分布在水溶性聚合物相中的乳狀液。發(fā)色物質(zhì)通常 作為發(fā)色納米粒子分布在水溶性聚合物的水溶液中。例如，該第一含 水液體流可通過將(a)發(fā)色物質(zhì)的水溶液與(b)水溶性聚合物的水溶 液結(jié)合來制備。作為選擇，發(fā)色物質(zhì)可溶解于水溶液中，然后可以將 粉末形式的水溶性聚合物溶解在該水溶液中。
發(fā)色物質(zhì)的水溶液可通過將發(fā)色物質(zhì)溶于含堿的水來制備，所述 堿包括，例如胺、氫氧化銨、或堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫 氧化鉀、或氫氧化鋰)。pH值通常為至少5、至少6、至少7、或至少 8。水溶液可被加熱，例如加熱至小于約4(TC的溫度，以有利于發(fā)色物 質(zhì)的溶解。
發(fā)色物質(zhì)的水溶液可任選包含表面活性劑。合適的表面活性劑包括離子和非離子表面活性劑(優(yōu)選非離子表面活性劑)。任選的有機(jī) 溶劑(即水可混溶的有機(jī)溶劑)諸如短鏈醇可加入水溶液。有機(jī)溶劑 可加入溶液，以獲得基于水溶液重量的0.1至10重量％范圍內(nèi)或l至 10重量％范圍內(nèi)的有機(jī)溶劑濃度。
除了發(fā)色相外，第一含水液體流包括含有水溶性聚合物的連續(xù)相。 具體的水溶性聚合物可影響分布于連續(xù)相內(nèi)的發(fā)色納米粒子的形狀。 雖然不想被理論束縛，但是第一含水液體流的粘度可影響分布在那里 的發(fā)色相的形態(tài)。在大多數(shù)情況下，獲得球形的發(fā)色納米粒子。在一 些實(shí)施例中，針狀(像針)發(fā)色納米粒子可使用改性的淀粉作為水溶
性聚合物來產(chǎn)生。這些針狀發(fā)色納米粒子的長寬比可在1:4至1:10的 范圍，并且可具有300納米至約5毫米的長度。在其它實(shí)施例中，可 獲得橢球形或環(huán)形形狀。
在許多實(shí)施例中，水溶性聚合物通常具有小于2000克/摩爾、小 于5000克/摩爾、小于10000克/摩爾、小于20000克/摩爾、小于50000 克/摩爾、或小于100000克/摩爾的重均分子量?？捎玫乃苄跃酆衔?包括，但不限于，基于乙烯基聚合物的水溶性聚合物、聚羧酸酯、聚 丙烯酸酯、聚酰胺、聚胺、聚乙二醇、纖維質(zhì)、淀粉和改性淀粉、或 其混合物。共聚物諸如嵌段共聚物或無規(guī)共聚物也是可用的。在一些 實(shí)施例中，水溶性聚合物包括(例如)纖維、淀粉(包括改性的淀粉， 諸如膦酸化或磺化淀粉)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚(乙 烯乙二醇)-共-(聚丙二醇)，或其混合物。
在第一含水液體流中各組分的相對濃度可隨得到的交聯(lián)發(fā)色納米 粒子的所需尺寸和它們的預(yù)期應(yīng)用而變化。然而一般來講，所述發(fā)色 物質(zhì)以相對于水溶性聚合物這樣的量加入，使得所述發(fā)色相在包含水 溶性聚合物的連續(xù)相中是不連續(xù)的相。也就是說，發(fā)色納米粒子分布 于水溶性聚合物連續(xù)相中。第一含水液體流是乳狀液。水溶性聚合物 與發(fā)色物質(zhì)的比例基于干重通常為至少5:1和小于99:1，并且優(yōu)選為3:1至15:1。 一般來講，基于第一含水液體流的重量，水溶性聚合物 以15重量％至25重量％的范圍的量存在，發(fā)色物質(zhì)以0.25重量％至 7重量％的范圍的量存在。
第一含水液體流可包含其它任選的水溶性分子。例如，該液體流 可包括水溶性分子，所述水溶性分子提高發(fā)色納米粒子在水溶性聚合 物內(nèi)的乳狀液的均勻性。合適的水溶性分子可包括，但不限于，糖類， 諸如單糖(例如葡萄糖或果糖)、二糖(例如蔗糖、麥芽糖、或乳糖)、 三糖、或多糖(例如淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、麥芽糖糊精、或玉 米糖漿固體)?？蛇x的水溶性分子可以任何可用的量存在，諸如基于 第一含水液體流的重量的0至50%重量的量存在。
另外，第一含水液體流可包括可選的客體分子。客體分子通常通 過發(fā)色物質(zhì)包封(即客體分子被包封在發(fā)色納米粒子內(nèi))。也就是說， 分布于第一含水液體流中的發(fā)色納米粒子可包含客體分子(即客體分 子在不連續(xù)的發(fā)色相中)?？腕w分子通常是金屬鹽、染料、化妝劑、 芳香劑、調(diào)味劑、或生物活性化合物，生物活性化合物諸如藥物、除 草劑、殺蟲劑、外激素、或殺真菌劑。客體分子通常在引入水溶性聚 合物之前與發(fā)色物質(zhì)混合。
適合于客體分子的金屬鹽包括銀鹽(例如硝酸銀和乙酸銀)、金 鹽(例如硫代蘋果酸金鈉和氯化金)，鉑鹽(例如硝酸鉑和氯化鉑)、 或其混合物。在許多實(shí)施例中，金屬鹽包括硝酸銀、乙酸銀、硫代蘋 果酸金鈉、氯化金、或其混合物。其它過渡金屬鹽也可被使用諸如一 價過渡金屬陽離子的鹽。
如本文所用，術(shù)語"生物活性化合物"是指旨在用于疾病診斷、 治療、緩解、處理或預(yù)防，或旨在用于影響生物活體結(jié)構(gòu)或功能的化 合物。在一些實(shí)施例中，生物活性化合物是藥物。合適的藥物的例子 包括，但不限于，抗炎劑藥物，甾族(例如氫化可的松、潑尼松龍、以及曲安西龍)和非甾族(例如萘普生和吡羅昔康)；系統(tǒng)抗菌藥(例 如紅霉素、四環(huán)素、慶大霉素、磺胺噻唑、硝基呋喃妥英、萬古霉素、 青霉素諸如青霉素V、先鋒霉素諸如頭孢氨芐、以及喹諾酮諸如諾氟 沙星、氟甲喹、環(huán)丙沙星、以及依巴沙星)；抗原蟲(例如甲硝唑)； 殺真菌(例如制霉菌素)；冠狀動脈血管擴(kuò)張藥；轉(zhuǎn)通道阻斷劑(例如硝 苯啶和地爾硫卓)；支氣管擴(kuò)張劑(例如茶堿、吡布特羅、沙美特羅、 以及異丙去甲腎上腺素)；酶抑制劑，諸如膠原酶抑制劑、蛋白酶抑 制劑、彈性蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑、以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 抑制劑(例如卡托普利和賴諾普利)；其它抗高血壓藥(例如心得安)； 白三烯拮抗劑；抗?jié)?例如H2拮抗劑)甾族激素(例如孕酮、睪丸 激素以及雌二醇)；局部麻醉劑(例如利多卡因、苯佐卡因、以及異 丙酚)；強(qiáng)心劑(例如洋地黃制劑和地高辛)；鎮(zhèn)咳藥(例如可待因 和右美沙芬)；抗組胺劑(例如苯海拉明、撲爾敏、以及特非那定)； 麻醉止痛藥(例如嗎啡和芬太尼)肽激素(例如人或動物生長激素和 LHRH);作用于心臟的藥物產(chǎn)品諸如心房肽；蛋白質(zhì)的產(chǎn)品(例如胰 島素)；酶(例如抗牙斑酶、溶菌酶以及葡聚糖酶)；止惡心藥；抗 痙攣藥(例如卡馬西平)；免疫抑制劑(例如環(huán)孢菌素)；精神治療 藥(安定)；鎮(zhèn)靜劑(例如鎮(zhèn)靜安眠劑)；抗凝血劑(例如肝素)止 痛藥(例如對乙酰氨基酚)；抗偏頭痛藥劑(例如麥角胺、褪黑激素 以及舒莫退旦(sumatripan));抗心律失常劑(例如氟卡胺)；止吐 劑(例如滅吐靈和恩丹西酮)；抗癌劑(例如甲氨喋呤)；神經(jīng)劑諸 如抗抑郁劑(例如氟西汀)和抗焦慮藥物(例如帕絡(luò)西汀)；止血劑； 等等，以及可藥用的其鹽和其酯。蛋白質(zhì)和肽尤其適合于客體分子。 合適的粒子包括促紅細(xì)胞生成素、干擾素、胰島素、單克隆抗體、血 液因子、集落剌激因子、生長激素、白介素、生長因子、治療性疫苗、 以及預(yù)防性疫苗。加入到第一液體流的生物活性化合物的量通常為約 0.1至70重量％生物活性化合物的包封的量，該量是基于發(fā)色物質(zhì)和 包封生物活性化合物的總重量。
在發(fā)色分子引入到水溶液中之前，可以將諸如藥物的客體分子溶解于包含分散劑的水溶液中。合適的分散劑包括垸基磷酸酯、膦酸酯、 磺酸酯、硫酸酯或羧酸酯，包括長鏈飽和脂肪酸或醇以及單或多不飽 和脂肪酸或醇。油基膦酸是合適的分散劑的一個實(shí)例。雖然不受任何 具體理論的束縛，但是據(jù)認(rèn)為，所述分散劑有助于分散客體分子以使 得它被發(fā)色物質(zhì)更好地包封。
發(fā)色物質(zhì)和客體分子通常在引入水溶性聚合物之前一起混合。客 體分子通常包括在第一含水液體流中的發(fā)色相內(nèi)。也就是說，客體分 子通常包封在發(fā)色納米粒子內(nèi)，并且存在于第一含水液體流內(nèi)的不連 續(xù)發(fā)色相中。在引入發(fā)色物質(zhì)之前，堿性化合物可加入到客體分子的 溶液中。作為選擇，在客體分子與發(fā)色分子的溶液混合之前，堿性化 合物可加入到發(fā)色分子的溶液中。適合的堿性化合物的實(shí)例包括乙醇 胺、氫氧化鈉或氫氧化鋰、或胺，諸如一胺、二胺、三胺或多胺。雖 然不受任何具體理論的束縛，但是據(jù)認(rèn)為，堿性化合物有助于溶解發(fā) 色化合物，尤其是當(dāng)發(fā)色化合物為三嗪化合物時，諸如上文化學(xué)式I和 II所描述的那些。
該第一含水液體流與包含具有多價陽離子的溶解鹽的第二含水液 體流接觸。這兩個流以平行的層流布置接觸。雖然不期望受理論的束 縛，但是據(jù)認(rèn)為，第二含水液體流中的鹽擴(kuò)散到第一含水液體流內(nèi)以 非共價交聯(lián)發(fā)色納米粒子。第一含水液體流通常具有琥珀色，同時第 二含水液體流通常是清澈并且無色的。第一含水液體流與第二含水液 體流的接觸導(dǎo)致形成合并的液體流，所述合并的液體流具有乳白色外 觀并且包含交聯(lián)的發(fā)色納米粒子。也就是說，交聯(lián)的發(fā)色納米粒子分 散于合并的液體流中。合并的液體流通常具有比第一含水液體流低的 粘度。相對于沒有交聯(lián)的發(fā)色納米粒子，交聯(lián)的發(fā)色納米粒子(即非 共價交聯(lián)的發(fā)色納米粒子)具有降低聚結(jié)成較大粒子的趨勢。
圖1是示例性設(shè)備100的示意圖，該設(shè)備形成可以可選地包含 包封客體分子的交聯(lián)發(fā)色納米粒子。設(shè)備100包括具有第一末端111和相對的第二末端112的伸長的層流通道110。第一輸入通道121相
鄰于第一末端111，并且與第一含水液體流120源流體連通。第一含水
液體流包括如上所述的連續(xù)的水溶性聚合物相和不連續(xù)的發(fā)色物質(zhì) 相。該第一含水液體流還可以包括在發(fā)色相內(nèi)的任選的客體分子?？?br> 體分子典型地包封在發(fā)色納米粒子的發(fā)色物質(zhì)內(nèi)。第二輸入通道131 鄰近第一末端111并且與第二含水液體流130源流體連通。第二含水 液體流130包括如上所述的具有多價陽離子的鹽溶液。輸出通道141 鄰近第二末端112并且與發(fā)色納米粒子接收器140流體連通。
第一輸入通道121和第二輸入通道131都與層流通道110流體連 通。第一含水液體流120和第二含水液體流130沿伸長的通道110以 平行的層流而并排流動，并且界面150存在于第一含水液體流120和 第二含水液體流130之間。第一含水液體流120和第二含水液體流130 之間的擴(kuò)散發(fā)生在界面150處。
在一些實(shí)施例中，第一液體流120可起到為各依次連接到層流通 道110的多個第一輸入通道121和輸出通道141供料的作用。同樣， 在這些實(shí)施例中，可有多個第二輸入通道131，所述第二輸入通道131 可從單個第二液體流130或從多個第二液體流130中被供料。在其它 實(shí)施例中，第二液體流130可起到為各依次連接到層流通道110的多 個第二輸入通道131和輸出通道141供料的作用。同樣，在這些實(shí)施 例中，可有多個第一輸入通道121，所述第一輸入通道121可從單個第 一液體流120或從多個第一液體流120中被供料。具有多個第一液體 流輸入121，多個第二液體流輸入131，多個層流通道IIO，以及多個 輸出通道141可增加每單位時間內(nèi)形成交聯(lián)發(fā)色納米粒子的量。
圖2是形成可起到主體物質(zhì)作用的交聯(lián)發(fā)色納米粒子的另一示例 性設(shè)備200的示意圖。設(shè)備200包括具有第一末端211和相對的第二 末端212的伸長的層流通道210。第一輸入通道221鄰近第一末端211 并且與第一含水液體流220源流體連通。第一含水液體流包括如本文所述的連續(xù)的水溶性聚合物相和不連續(xù)的發(fā)色物質(zhì)相。如上述的其它 組分也可包括在第一含水液體流中。兩個第二輸入通道231鄰近第一
末端211并且與第二含水液體流230源流體連通。第二含水液體流230 包括具有本文所述的多價陽離子的鹽溶液。第一輸入通道221設(shè)置于 兩個第二輸入通道231之間。輸出通道241鄰近第二末端212并且與 發(fā)色納米粒子接收器240流體連通。
在圖2中的第一液體流220可起到為各依次連接到層流通道210 的多個第一輸入通道221和輸出通道241供料的作用。同樣，在這些 實(shí)施例中，可有多個第二輸入通道231，所述第二輸入通道231可從單 個第二流體流230或從多個第二液體流230中被供料。在其它實(shí)施例 中，第二液體流230可起到為各依次連接到層流通道210的多個第二 輸入通道231和輸出通道241供料的作用。同樣，在這些實(shí)施例中， 可有多個第一輸入通道221 ，所述第一輸入通道221可從單個第一液體 流220或從多個第一液體流220中被供料。具有多個第一輸入通道 221、多個第二輸入通道231、多個層流通道210、以及多個輸出通道 241可增加每單位時間內(nèi)形成交聯(lián)發(fā)色納米粒子的量。
第一含水液體流220和第二含水液體流230沿伸長的通道210的 長度以平行的層流而并排流動，并且界面250存在于第一含水液體流 220和第二含水液體流230之間。第一含水液體流220和第二含水液體 流230之間的擴(kuò)散發(fā)生在界面250處。
本文所述的設(shè)備IOO、 200可具有任何可用的物理尺寸，所述物理 尺寸允許在層流通道110、 210中兩個液體輸入流并排地平行的層流。 層流通道通常具有0.01厘米至10厘米范圍內(nèi)的寬度，和0.01厘米至 10厘米范圍內(nèi)的深度。層流通道的長度可以是任何合適的長度。在一 些實(shí)施例中，層流通道的長度為至少O.Ol厘米、至少0.05厘米、至少 l厘米、至少2厘米、或至少5厘米。長度可以例如長達(dá)IOO米、長達(dá) 50米、長達(dá)20米、長達(dá)10米、長達(dá)1米、長達(dá)500厘米、長達(dá)20Q厘米、長達(dá)100厘米、長達(dá)50厘米、長達(dá)20厘米、或長達(dá)10厘米。 在許多實(shí)施例中，層流通道的長度在0.01厘米至長達(dá)1米的范圍內(nèi)、 或在0.01厘米至長達(dá)100厘米的范圍內(nèi)。示例性的液體輸入流和伸長 的通道具有"Y"構(gòu)型，但是液體輸入流和伸長的通道可具有任何可用 的構(gòu)型，例如"T"構(gòu)型或允許在伸長的層流通道中的兩個液體輸入流 并排地平行的層流的任何其它構(gòu)型。示例性的伸長的層流通道示出具 有線性長度，但是伸長的層流通道可具有允許在層流通道中的兩個液 體輸入流并排地平行的層流的任何可用的構(gòu)型。在一些實(shí)施例中，伸 長的層流通道具有非線性構(gòu)型，例如"Z字形"或蜿蜒的構(gòu)型。
第一含水液體流和第二含水液體流以有利于沿伸長的層流通道的 長度層流的流速(通常通過泵)提供到伸長的層流通道。當(dāng)具有某種 特性(低雷諾數(shù))的兩個或多個液體流結(jié)合成單一流(也具有低雷諾 數(shù))時，出現(xiàn)層流，結(jié)果是彼此平行流動而不會湍流混合。在毛細(xì)管 中的液體流動通常是層流。本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知雷諾數(shù)是無量綱的 流體流動特性，并且"層流"流動通常與2100或更小的雷諾數(shù)相關(guān)。 在許多實(shí)施例中，第一和第二輸入流以及并排平行的層流的雷諾數(shù)為 至少O.Ol、至少0.05、至少O.l、至少0.2、至少0.5、至少1、至少2、 或至少5。雷諾數(shù)通常不大于2000、不大于1500、不大于IOOO、不大 于500、不大于200、或不大于100。例如，雷諾數(shù)可在0.01至1000 的范圍內(nèi)、在0.1至100的范圍內(nèi)、或在0.1至10的范圍內(nèi)。
在層流發(fā)生的條件下，在第二含水液體流的多價陽離子擴(kuò)散到含 有發(fā)色納米粒子的第一含水液體流內(nèi)。該擴(kuò)散導(dǎo)致非共價交聯(lián)的發(fā)色 納米粒子的形成。也就是說，非共價交聯(lián)在發(fā)色納米粒子中的發(fā)色物 質(zhì)之間形成。該方法提供產(chǎn)生交聯(lián)發(fā)色納米粒子的連續(xù)方法。也已發(fā) 現(xiàn)，相對于停滯的基于擴(kuò)散批量方法，該方法通過增加在連續(xù)方法中 表面積與體積比來減少第一含水液體流中交聯(lián)發(fā)色納米粒子的時間。 湍流混合的交聯(lián)批量方法或湍流混合的交聯(lián)連續(xù)方法通常導(dǎo)致產(chǎn)生像 絮凝物或棒的樹枝狀和不離散的粒子，因而對于發(fā)色納米粒子的交聯(lián)不是可行的選擇。
為輸出液體流一部分的交聯(lián)發(fā)色納米粒子可通過例如過濾、噴霧 或其它方法來收集并被干燥，以除去連續(xù)相。
在非共價交聯(lián)之后，交聯(lián)的發(fā)色納米粒子可與表面改性劑接觸， 以使得該納米粒子更親水、疏水、生物相容、或更具生物活性，依所 需而定。在交聯(lián)的發(fā)色納米粒子表面上，通常存在足量的表面基團(tuán)以 形成單層或連續(xù)單層。
表面改性基團(tuán)可衍生自表面改性劑。表面改性劑可示意性地由化
學(xué)式A-B表示，其中A基團(tuán)能夠與交聯(lián)發(fā)色納米粒子的表面連接， 而B基團(tuán)為賦予所需親水性、疏水性或生物相容性的增容基團(tuán)?？蛇x
擇增容基團(tuán)，以使得粒子極性相對更強(qiáng)、極性相對更弱、或相對為非 極性。
合適的表面改性劑類別包括碳、硫和磷的有機(jī)含氧酸，例如，烷 基羧酸鹽、烷基硫酸鹽、垸基磺酸鹽、烷基磷酸鹽和烷基膦酸鹽、配 醣膦酸酯、及其鹽、以及它們的組合。
具有羧酸官能團(tuán)的極性表面改性劑的代表性實(shí)例包括酸或鹽形式
的具有化學(xué)結(jié)構(gòu)CH30(CH2CH20)nCH2COOH的聚(乙二醇) 一羧酸 或其鹽，其中n在2至50的范圍內(nèi)；以及具有化學(xué)結(jié)構(gòu) CH3OCH2CH2OCH2COOH的2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸或其鹽。
具有羧酸官能團(tuán)的非極性表面改性劑的代表性實(shí)例包括酸或鹽形 式的辛酸、十二酸以及油酸。對于包含烯屬不飽和度的羧酸諸如油酸 而言，碳-碳雙鍵可以Z或E立體異構(gòu)體形式存在，或者為它們的混 合物。合適的含磷酸的實(shí)例包括酸或鹽形式的烷基膦酸，包括(例如) 辛基膦酸、癸基膦酸、十二烷基膦酸、十八烷基膦酸、油基膦酸以及
具有化學(xué)結(jié)構(gòu)CH30(CH2CH20)nCH2CH2P03H2的聚(乙二醇)單膦酸 或其鹽，其中n在2至50的范圍內(nèi)。對于包含烯屬不飽和度的膦酸(諸 如油基膦酸)而言，碳-碳雙鍵可以Z或E立體異構(gòu)體形式存在，或 者為它們的混合物。
合適的含磷酸的其它實(shí)例還包括垸基磷酸酯，諸如磷酸一酯和二 酯，包括磷酸辛酯、磷酸十二烷酯、磷酸油酯、磷酸二油酯、磷酸油
基甲酯、以及具有化學(xué)結(jié)構(gòu)CH30(CH2CH20)nCH2CH20P03H2的聚(乙
二醇)單磷酸或其鹽，其中n在2至50的范圍內(nèi)。
在一些修改形式中，表面改性劑A-B中的B基團(tuán)還可包含額外 的特定官能團(tuán)，以進(jìn)一步調(diào)節(jié)發(fā)色納米粒子的親水性、疏水性或生物 相容性。合適的官能團(tuán)包括，但不限于，羥基、羰基、酯、酰胺、醚、 氨基、以及季銨官能團(tuán)。
如果需要生物相容性，則所述發(fā)色納米粒子可用配醣膦酸酯例如 膦酸的葡糖苷、甘露糖苷以及半乳糖苷來表面改性。
在一些實(shí)施例中，交聯(lián)的發(fā)色納米粒子包含包封的金屬離子(即 交聯(lián)的發(fā)色納米粒子包含客體金屬離子)。金屬離子可通過在將含有交 聯(lián)發(fā)色納米粒子的分散體施用到基質(zhì)的表面之前或之后使用本領(lǐng)域已 知的還原方法被還原。通過使用還原劑(例如，三(二甲基氨基)硼 垸、硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化銨)、電子束(e-beam)處理、或紫 外(UV)光來實(shí)施還原。在金屬離子被還原后，涂布層可被干燥，發(fā) 色物質(zhì)以及水溶性聚合物可被除去，從而只有金屬納米粒子保留在上 述基質(zhì)上。所述方法可用于制備基本均勻間隔在基底表面上的球形金 屬納米粒子。使用任何適用于干燥水性涂層的方法來實(shí)現(xiàn)所涂布層的 干燥?？捎玫母稍锓椒ú粫p壞涂層或顯著破壞在涂布或施用期間賦予的所涂布層的取向。
水溶性聚合物可被除去，僅使交聯(lián)的發(fā)色納米粒子(包含金屬性 或金屬納米粒子)作為離散的納米粒子保留在基質(zhì)上。例如，較高濃 度的水溶性聚合物趨于增加交聯(lián)發(fā)色納米粒子之間的間隔。有利的是， 與相分離的其它體系(例如聚合物-聚合物體系)不同，所述水溶性聚 合物可易于從交聯(lián)發(fā)色納米粒子中除去。例如，可通過加熱至比水溶 性聚合物分解溫度高但比發(fā)色物質(zhì)分解溫度低的溫度(例如，加熱至
約200°C至350°C之間)來除去水溶性聚合物。
可使用任何方法，例如通過加熱至分解(例如通過加熱至約300 °C以上)，來除去發(fā)色物質(zhì)。作為選擇，如果所述基底是玻璃，則可 用堿性溶液來除去發(fā)色物質(zhì)。作為選擇，可使所述發(fā)色物質(zhì)不溶解(例 如，通過質(zhì)子化或酰胺化(也就是說，通過與二胺反應(yīng))，或通過加 熱至約250'C來熱分解銨鹽)，并且所述水溶性聚合物可用水除去。
所述金屬發(fā)色納米粒子可用于眾多應(yīng)用中，諸如醫(yī)學(xué)影像、光學(xué) 開關(guān)裝置、光學(xué)通訊體系、紅外檢測器、紅外隱形裝置、化學(xué)傳感器、 被動太陽輻射積聚或偏轉(zhuǎn)裝置等。
一些交聯(lián)的發(fā)色納米粒子包含包封的生物活性化合物(即生物活 性化合物是客體分子)。包封的生物活性化合物可隨后從交聯(lián)發(fā)色納 米粒子中以可控方式被釋放。旨在對生物體具有治療功效的藥物(即 藥物活性成分)尤其是可用的客體分子。雖然任何類型的藥物可包封 在交聯(lián)的發(fā)色納米粒子內(nèi)，但是尤其適合的藥物包括當(dāng)配制成固體劑 型時較不穩(wěn)定的藥物、受胃的低pH環(huán)境不利影響的藥物、受胃腸道 中酶作用不利影響的那些藥物、以及適于經(jīng)由持續(xù)或可控釋放需要供 給患者的藥物。
交聯(lián)的發(fā)色納米粒子可選擇性地保護(hù)包封的藥物免受某些環(huán)境條件影響，然后在其它環(huán)境條件下可控地釋放該藥物。當(dāng)向動物給藥時， 交聯(lián)的發(fā)色納米粒子通常在胃的酸性環(huán)境中是穩(wěn)定的，但當(dāng)進(jìn)入腸的 非酸性環(huán)境中(即由于pH的改變)或通過小腸的內(nèi)腔一經(jīng)遞送并進(jìn)入 血流中時，將釋放客體分子。在一些應(yīng)用中，包封藥物的發(fā)色物質(zhì)可 保護(hù)藥物免受酶降解。
交聯(lián)的發(fā)色納米粒子可有效地分離(即包封)在納米粒子中的藥 物分子，從而可避免組合劑型中不同藥物間的不宜交互作用(例如化 學(xué)反應(yīng))、單獨(dú)藥物組分的不宜變化(例如奧斯特瓦爾德熟化或粒子 增長，晶形的變化)、和/或藥物與一種或多種賦形劑間的不宜交互作 用。在一個實(shí)例中，交聯(lián)的發(fā)色納米粒子允許在互相存在時通常不穩(wěn) 定的兩種藥物配制成穩(wěn)定的劑型。在另一個實(shí)例中，交聯(lián)的發(fā)色納米 粒子允許在互相存在時通常不穩(wěn)定的藥物和賦形劑配制成穩(wěn)定的劑 型。
雖然可制備大粒子(例如直徑幾毫米)，但是交聯(lián)的發(fā)色納米粒
子的中值直徑為通常小于1000納米的尺寸、通常小于500納米的尺寸、 在一些情況下小于100納米。在一些實(shí)施例中，交聯(lián)的發(fā)色粒子具有 在IO納米至1000納米范圍內(nèi)的平均直徑、在50納米至1000納米范 圍內(nèi)的平均直徑、在100納米至1000納米范圍內(nèi)的平均直徑、在100 納米至800納米范圍內(nèi)的平均直徑、在100納米至500納米范圍內(nèi)的 平均直徑、在100納米至400納米范圍內(nèi)的平均直徑。在某些實(shí)例中， 所述粒子可期望具有大于1微米的尺寸。這些粒度對于口服給藥由于 某些酶的存在而在腸中不穩(wěn)定的藥物是所需的。上述藥物的實(shí)例包括 蛋白、肽、抗體、以及其它對身體的酶作用尤其敏感的生物分子。在 上述情況下，這些小粒子可被直接吸收到腸壁中，以使得粒子在通過 腸道屏障后基本溶解，最大程度地降低了暴露于腸內(nèi)環(huán)境的敏感藥物 的量。粒子的一般形狀通常為球形，但是也可采用任何其它合適的形 狀，諸如針形、圓柱形、或片狀。包封的客體分子諸如藥物可在一價陽離子或其它非離子化合物 (諸如表面活性劑)的水溶液中釋放。典型的一價陽離子包括鈉離子 或鉀離子。釋放客體分子需要的一價陽離子的濃度將取決于包括在納 米粒子中的發(fā)色物質(zhì)的類型和量。為了客體分子的完全釋放， 一價陽 離子的摩爾量超過相對于發(fā)色物質(zhì)中的羧基基團(tuán)的摩爾量。
客體分子的釋放速率也可通過調(diào)節(jié)用于交聯(lián)的多價陽離子的類型 和量來控制。雖然二價陽離子足以交聯(lián)所述基質(zhì)，但是更高化合價的 陽離子將會提供額外的交聯(lián)并導(dǎo)致釋放速率減緩。除了化合價以外， 釋放速率還可取決于具體的陽離子類型。例如，與配位二價陽離子(例 如鈣或鋅)相比，非配位的二價陽離子(例如鎂)通常將致使釋放更快， 所述配位的二價陽離子具有能夠與自由電子對形成配位鍵的空電子軌 道。
作為在發(fā)色納米粒子內(nèi)發(fā)色物質(zhì)交聯(lián)劑的不同陽離子類型可被混 合，以給出不是整數(shù)的平均陽離子化合價。具體地講，作為交聯(lián)劑使 用的二價陽離子和三價陽離子的混合物可通常導(dǎo)致與使用的所有二價 陽離子相比較慢的釋放速率。雖然所有的客體分子經(jīng)過一段時間都可 被釋放，但可能期望的是，在某些應(yīng)用中僅釋放一部分客體分子。例 如，可調(diào)節(jié)發(fā)色物質(zhì)和多價陽離子的類型或量，以使得被釋放的客體 分子的總量將取決于它們被放置的環(huán)境而變化。在一些實(shí)施例中，交 聯(lián)的發(fā)色納米粒子在酸性溶液中將不會釋放客體分，因而保護(hù)酸敏感 客體分子免被降解。
實(shí)例
除非另外注明，所有溶劑、試劑以及制造流體設(shè)備的供應(yīng)都從
Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI獲得。
除非另有規(guī)定，所有百分?jǐn)?shù)和量都按重量計(jì)。如本文所用， "HPMC"是指具有的數(shù)均分子量為約10， 000的羥丙基甲基纖維素。"純化水"是指可以商品名"OMNISOLVE"得自EMD Chemicals， Inc.， Gibbstown， NJ的水。
由具有兩個入口和一個出口的Y形通道組成的流體設(shè)備為3層組 成的堆疊組件。頂層和底層為15.9厘米(6.25英寸)長、6.3厘米(2.5 英寸)寬、0.95厘米((0.375英寸)厚，并且由聚碳酸酯(Lexan， 可從Plastics International, Eden Prairie, MN獲得)制成。中間層為15.9 厘米(6.25英寸)長、6.3厘米(2.50英寸)寬、0.38厘米((0.15英 寸)厚，并且使用道康寧硅橡膠183 (Dow Corning Sylgard 183)可得 自The Dow Chemical Co.， Midland, MI)制造。將底層機(jī)器加工成具有 "Y"的2個入口部件的Y形通道，所述"Y"的2個入口部件具有2 厘米(0.79英寸)長、0.3厘米(0.12英寸)深、以及0.1厘米((0.0394 英寸)寬，采用45度的角。在2個入口流會交之后，共同的通道為10 厘米(3.94英寸)長、0.3厘米(0.12英寸)深、以及0.1厘米((0.0394 英寸)寬。頂層起到剛性壓蓋層的作用。它還包括具有配合組件(由 全氟代一烷烴垸氧基(PFA)制成)的入口和出口孔。由聚四氟乙烯 (PTFE)制成的管道材料被用于將流體傳送到設(shè)備之內(nèi)和設(shè)備之外。整 個設(shè)備被壓力密封以消除使用螺栓的泄漏，所述螺栓使所有三層結(jié)合 在一起。八個螺栓彼此以3.8厘米(1.5英寸)隔開，并且距離邊緣1.6 厘米(0.625英寸)，同時第九螺栓在距Y入口的中部1.3厘米(0.5 英寸)處。
流過該設(shè)備的流體流由壓力驅(qū)動，并且使用以下注射器泵控制(具 有6至10支架的HA2000W/10注入/回吸泵，PHD2000系列，由 Harvard Apparatus, ofHolliston， MA出品，配備有兩個不同尺寸注射 器(4.5毫米內(nèi)徑的Norm Ject 1.0 ml (注射器A)和20.0毫米內(nèi)徑的 Norm Ject 20.0 ml (注射器B)，可得自Henke Sass Wolf GMBH of Tuttlingen， Germany)。注射器A被用于泵抽發(fā)色/HPMC分散體(即 第一含水液體流)，注射器B與鹽溶液(即第二含水液體流) 一起使用。流速基于4.5毫米的內(nèi)徑注射器，并且設(shè)定為0.01毫升/分鐘。這導(dǎo)致
在通道內(nèi)約6.7厘米/分鐘的總平均速度，并具有約5分鐘的停留時間 和約1的雷諾數(shù)。
實(shí)例1:交聯(lián)的發(fā)色納米粒子
化學(xué)式XVI的發(fā)色化合物的水溶液通過同時攪拌發(fā)色化合物(水 中33%)，并且逐滴加入lNNaOH以充分溶解發(fā)色物質(zhì)。然后，該發(fā) 色溶液的一部分加入到溶解的HPMC的水溶液(25%溶液)。更具體 地講，第一含水液體流包含發(fā)色物質(zhì)(0.0638g的33%溶液)和HPMC (5.1g的25X溶液)。然后，該混合物在使用前使用機(jī)械攪拌器攪拌15 分鐘。
交聯(lián)的溶液為在純化水(20ml)中10。/。ZnCl2。使用本文所述流體設(shè) 備10分鐘的加工期后，收集的產(chǎn)品使用粒度分析器(型號ZEN3600， 可得自Malvern Instruments, Southborough， MA)表征。交聯(lián)的發(fā)色納 米粒子具有大約398nm的平均粒度。
實(shí)例2:具有包封胰島素的交聯(lián)發(fā)色納米粒子
化學(xué)式XVI的發(fā)色化合物的水溶液通過一起攪拌發(fā)色化合物(在 水中33%)、和逐滴加入lNNaOH以充分溶解發(fā)色物質(zhì)來制備。然后 加入所需的在純化水中的鹽酸(lN)以調(diào)節(jié)發(fā)色溶液的pH值至 7.0。來 自牛胰腺的胰島素的溶液通過將一部分在純化水中的牛胰島素(1.65 %)和一部分含水油烯基膦酸(3%) —起混合、隨后使用1N鹽酸或 含水NaOH (5X)調(diào)節(jié)所得溶液的pH值至 7.0來制備。 一部分的胰島 素混合物加入到預(yù)先制備的發(fā)色混合物。然后將一部分該胰島素/發(fā)色 混合物加入到HPMC的水溶液(25%)，并且在使用前機(jī)械地?cái)嚢?5分 鐘。更具體地講，第一含水液體流包含具有胰島素(44.2mg的胰島素/g 發(fā)色物質(zhì))的發(fā)色物質(zhì)(29.8%水溶液，2.5g)、在發(fā)色相中的含水油烯 基膦酸(在純化水中的3%， 100ml)、以及作為連續(xù)水溶性相的HPMC (25%水溶液，30.1g)。交聯(lián)溶液為在純化水(20ml)中10%ZnCl2。在使用本文所述的流 體設(shè)備10分鐘的加工周期后，收集的產(chǎn)品使用粒度分析器(型號 ZEN3600，可得自Malvern Instruments, Southborough, MA)表征。交 聯(lián)的發(fā)色納米粒子具有約398mn的平均粒度。
本發(fā)明不應(yīng)被視為限于上述的具體實(shí)例，而應(yīng)當(dāng)理解為其涵蓋所 附權(quán)利要求書中明確闡述的本發(fā)明的所有方面。對于本發(fā)明所涉及的 領(lǐng)域的技術(shù)人員來說， 一旦閱讀本說明書后，本發(fā)明適用的多種修改 形式、等同工藝和多種結(jié)構(gòu)將是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種制備交聯(lián)發(fā)色納米粒子的方法，包括提供第一含水液體流，該第一含水液體流包括連續(xù)水溶性聚合物相和不連續(xù)發(fā)色物質(zhì)相；提供第二含水液體流，該第二含水液體流包括含有多價陽離子的鹽溶液；以及使所述第一含水液體流與所述第二含水液體流以平行的層流接觸，以使所述發(fā)色物質(zhì)與所述多價陽離子非共價交聯(lián)，形成交聯(lián)的發(fā)色納米粒子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述接觸步驟包括使所述 第一含水液體流與所述第二含水液體流在伸長的層流通道內(nèi)以平行的 層流接觸，以使所述發(fā)色物質(zhì)與所述多價陽離子非共價交聯(lián)，形成交 聯(lián)的發(fā)色納米粒子。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述接觸步驟還包括提供 具有第一末端和相對的第二末端的伸長的層流通道，以及鄰近所述第 一末端并且與所述第一含水液體流源流體連通的第一輸入通道、鄰近 所述第一末端并且與第二含水液體流源流體連通的第二輸入通道、和 鄰近所述第二末端并且與交聯(lián)的發(fā)色納米粒子接收器流體連通的輸出 通道。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述接觸步驟包括使所述 第一含水液體流與所述第二含水液體流以平行的層流接觸，以使所述 發(fā)色物質(zhì)與所述多價陽離子非共價交聯(lián)，形成具有100納米至1000納 米范圍內(nèi)平均直徑的交聯(lián)發(fā)色納米粒子。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述接觸步驟包括使所 述第一含水液體流與所述第二含水液體流以平行的層流接觸，以使所述發(fā)色物質(zhì)與所述多價陽離子非共價交聯(lián)，形成具有100納米至400 納米范圍內(nèi)平均直徑的交聯(lián)發(fā)色納米粒子。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述提供第一含水液體流 還包括藥物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述提供第一含水液體流 還包括金屬離子。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述提供第一含水液體流 還包括胰島素。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述接觸步驟包括使所述 第一含水液體流與所述第二含水液體流在伸長的層流通道內(nèi)以具有 0.01至1000范圍內(nèi)的雷諾數(shù)的平行的層流接觸，以使所述發(fā)色物質(zhì)與 所述多價陽離子非共價交聯(lián)，形成交聯(lián)的發(fā)色納米粒子。
10. —種制備交聯(lián)發(fā)色納米粒子的設(shè)備，包括 伸長的層流通道，其具有第一末端和相對的第二末端； 第一輸入通道，其鄰近所述第一末端并且與第一含水液體流源流體連通，所述第一含水液體流源包括連續(xù)的水溶性聚合物相和不連續(xù) 的發(fā)色物質(zhì)相；第二輸入通道，其鄰近所述第一末端并且與第二含水液體流源流 體連通，所述第二含水液體流源包括含有多價陽離子的鹽溶液；以及輸出通道，其鄰近所述第二末端并且與交聯(lián)的發(fā)色納米粒子接收 器流體連通。
11. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的設(shè)備，其中所述第一輸入通道包括兩 個或更多個第一輸入通道。
12. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的設(shè)備，其中所述第二輸入通道包括兩 個或更多個第二輸入通道。
13. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的設(shè)備，其中所述第一含水液體流源還包括藥物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的設(shè)備，其中所述第一含水液體流源還 包括金屬。
15. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的設(shè)備，其中所述第一含水液體流源還 包括胰島素。
16. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的設(shè)備，還包括與所述第一含水液體流 源和所述第一輸入通道流體連通的第一含水液體流泵。
17. 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的設(shè)備，還包括與所述第二含水液體流 源和所述第二輸入通道流體連通的第二含水液體流泵。
18. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的設(shè)備，其中所述設(shè)備具有多個第一輸 入通道、多個第二輸入通道、多個伸長的流體通道、和多個輸出通道。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的設(shè)備，其中所述多個第一輸入通道每 一個均與所述第一含水液體流的共同源流體連通。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的設(shè)備，其中所述多個第二輸入通道的 每一個均與所述第二含水液體流的共同源流體連通。
全文摘要
一種制備交聯(lián)發(fā)色納米粒子的設(shè)備和方法，其包括提供第一含水液體流，所述第一含水液體流包括連續(xù)水溶性聚合物相和不連續(xù)發(fā)色物質(zhì)相，提供包括具有多價陽離子的鹽溶液的第二含水液體流，以及使第一含水液體流與第二含水液體流以平行的層流接觸，以使發(fā)色物質(zhì)與多價陽離子非共價交聯(lián)，形成交聯(lián)的發(fā)色納米粒子。發(fā)色物質(zhì)相可以可選地包括包封的客體分子。
文檔編號B82B3/00GK101410325SQ200780010802
公開日2009年4月15日 申請日期2007年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月13日
發(fā)明者埃里克·R·喬班 申請人:3M創(chuàng)新有限公司