專利名稱：復(fù)方丹參口腔崩解片及制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方丹參口腔崩解片及制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管病是當(dāng)今世界范圍內(nèi)危害人類健康的主要疾病，尋找一種效果好、服用方便、利于普及以達(dá)到預(yù)防和治療目的的心血管病藥物，是目前急需解決的問(wèn)題?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上應(yīng)用較多的有復(fù)方丹參片及復(fù)方丹參滴丸，復(fù)方丹參片在治療心腦血管疾病方面有著肯定的療效。而近幾年來(lái)研究開發(fā)的新型固體速釋制劑-口腔崩解片，在服用時(shí)可不用水輔助吞咽，能在口腔中1min內(nèi)迅速崩解成細(xì)顆粒，借助吞咽動(dòng)力，即可完成服藥過(guò)程，與普通片劑相比，其吸收更快，生物利用度更高，消化道粘膜刺激作用小，且有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。另外，現(xiàn)有的復(fù)方丹參片質(zhì)量控制方法過(guò)于簡(jiǎn)單粗糙，不能全面考察和控制產(chǎn)品的質(zhì)量，從而影響了藥品的臨床療效；因此，現(xiàn)在急需尋找更理想的制備工藝和更穩(wěn)定的質(zhì)量控制方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方丹參口腔崩解片及制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供了一種療效好、服用方便、制備方法科學(xué)合理的工藝方法以及質(zhì)量控制方法，能有效的控制和提高產(chǎn)品質(zhì)量。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是由丹參450g、三七141g、冰片8g和微晶纖維素100g、低取代羥丙基纖維素20g、交聯(lián)聚維酮200g、阿司帕坦10g、硬脂酸鎂5g制備而成的。
本發(fā)明所述的復(fù)方丹參口腔崩解片的制備方法取丹參加8倍量乙醇加熱回流1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至在55～60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.30±0.02的浸膏，備用；藥渣加8倍量50％乙醇回流1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至在55～60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.35±0.02的浸膏，備用；藥渣加8倍量水煎煮2小時(shí)，煎液濾過(guò)，濾液濃縮至在55～60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.35±0.02的浸膏，與第一、二次乙醇回流提取的浸膏混合，于60℃±5℃干燥，粉碎，備用；冰片用β-環(huán)糊精包合，三七粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，與干浸膏粉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、β-環(huán)糊精包合物混合均勻，用95％乙醇制粒，干燥，干顆粒與阿司帕坦、硬脂酸鎂、微晶纖維素混合均勻，壓成1000片，包裝，即得。
其中，冰片包合物的制備方法為8g冰片溶于242.4ml 95％乙醇中，制成冰片的飽和醇溶液，48.48g β-環(huán)糊精溶于1212ml 55℃熱水中，制成β-環(huán)糊精的飽和水溶液，將冰片飽和醇溶液加入在緩慢攪拌狀態(tài)下的β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，并繼續(xù)攪拌30分鐘，冷藏24小時(shí)，抽濾，濾渣用冷水沖洗，抽干后于40℃干燥，即得冰片包合物。
本發(fā)明所述的復(fù)方丹參口腔崩解片的質(zhì)量控制方法主要包括性狀、檢查，以及鑒別、含量測(cè)定項(xiàng)目中的部分或全部；其中鑒別包括以丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品、三七對(duì)照藥材、三七皂苷R1對(duì)照品、人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品為對(duì)照的薄層鑒別；含量測(cè)定包括以丹參酮IIA對(duì)照品、丹酚酸B對(duì)照品為對(duì)照和氣相色譜含量測(cè)定方法。
丹參、冰片的鑒別方法是以丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品為對(duì)照，以苯∶乙酸乙酯＝19∶1為展開劑的薄層鑒別方法；三七的鑒別方法是以三七對(duì)照藥材、三七皂苷R1對(duì)照品、人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品為對(duì)照，以三氯甲烷∶甲醇∶水＝13∶7∶2為展開劑的薄層鑒別方法。
具體的說(shuō)，鑒別方法包括以下項(xiàng)目的部分或全部(1)取復(fù)方丹參口腔崩解片5片，研碎，加乙醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，藥渣備用，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品，分別加乙酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶乙酸乙酯＝19∶1為展開劑，展開，取出，晾干；供試品色譜中，在與丹參酮IIA對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；噴以1％香草醛硫酸溶液，在110℃加熱數(shù)分鐘，在與冰片對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取(1)項(xiàng)下的備用藥渣，加甲醇25ml，加熱回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇25ml振搖提取，取正丁醇提取液，用氨試液25ml洗滌，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次25ml，正丁醇液濃縮至干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取三七對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取三七皂苷R1對(duì)照品及人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品，分別加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述五種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶甲醇∶水＝13∶7∶2、10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1→10硫酸乙醇溶液，在110℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
丹參的含量測(cè)定方法包括以甲醇∶水＝73∶27為流動(dòng)相和以乙腈∶甲醇∶甲酸∶水＝10∶30∶1∶59為流動(dòng)相的高效液相測(cè)定方法；冰片的含量測(cè)定方法是以龍腦、異龍腦對(duì)照品為對(duì)照的氣相色譜法。
具體的說(shuō)，含量測(cè)定方法包括以下項(xiàng)目的部分或全部(1)丹參酮IIA 照附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶水＝73∶27為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm；理論板數(shù)按丹參酮IIA峰計(jì)算應(yīng)不不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹參酮IIA對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取約1.3g，精密稱定，置棕色玻璃瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，稱定重量，超聲處理15分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，置棕色瓶中，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹參酮IIA計(jì)，不得少于0.20mg；(2)丹酚酸B 照照高效液相色譜法(附錄VID)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈∶甲醇∶甲酸∶水＝10∶30∶1∶59為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm；理論板數(shù)按峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹酚酸B對(duì)照品適量，精密稱定，加水制成每1ml含60μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取0.27g，精密稱定，置50ml量瓶中，加水適量，超聲處理30分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹酚酸B計(jì)，不得少于5.0mg；(3)冰片 照中國(guó)藥典2005版一部附錄VI E中氣相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 30m×0.32mm×0.25μm的彈性石英毛細(xì)管柱HP-INNOWAX；程序升溫初始100℃，每分鐘7℃升至160℃；載氣流速每分鐘2.2ml；分流進(jìn)樣，分流比15∶1；理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算，應(yīng)不低于50000；校正因子測(cè)定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無(wú)水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取龍腦、異龍腦對(duì)照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶解并稀釋成每1ml分別含0.15mg、0.10mg的混合溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子；
測(cè)定法 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液20ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測(cè)定，按內(nèi)標(biāo)法計(jì)算，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含冰片以龍腦和異龍腦的總和計(jì)，不得少于5.0mg。
總的來(lái)說(shuō)，本發(fā)明所述質(zhì)量控制方法包括性狀藥物顯淺棕色至棕褐色，片面有散在棕色斑點(diǎn)；氣芳香，味微苦；鑒別(1)取復(fù)方丹參口腔崩解片5片，研碎，加乙醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，藥渣備用，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品，分別加乙酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶乙酸乙酯＝19∶1為展開劑，展開，取出，晾干；供試品色譜中，在與丹參酮IIA對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；噴以1％香草醛硫酸溶液，在110℃加熱數(shù)分鐘，在與冰片對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取(1)項(xiàng)下的備用藥渣，加甲醇25ml，加熱回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇25ml振搖提取，取正丁醇提取液，用氨試液25ml洗滌，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次25ml，正丁醇液濃縮至干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取三七對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取三七皂苷R1對(duì)照品及人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品，分別加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述五種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶甲醇∶水＝13∶7∶2、10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1→10硫酸乙醇溶液，在110℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；檢查崩解時(shí)限取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取復(fù)方丹參口腔崩解片1片，放入試管內(nèi)，立即計(jì)時(shí)，應(yīng)在1分鐘內(nèi)溶散，并不得有大于二號(hào)篩孔徑的顆粒；其他 應(yīng)符合附錄ID片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定；含量測(cè)定(1)丹參酮IIA 照附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶水＝73∶27為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm；理論板數(shù)按丹參酮IIA峰計(jì)算應(yīng)不不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹參酮IIA對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；
供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取約1.3g，精密稱定，置棕色玻璃瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，稱定重量，超聲處理15分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，置棕色瓶中，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹參酮IIA計(jì)，不得少于0.20mg；(2)丹酚酸B 照照高效液相色譜法(附錄VID)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈∶甲醇∶甲酸∶水＝10∶30∶1∶59為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm；理論板數(shù)按峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹酚酸B對(duì)照品適量，精密稱定，加水制成每1ml含60μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取0.27g，精密稱定，置50ml量瓶中，加水適量，超聲處理30分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹酚酸B計(jì)，不得少于5.0mg；(3)冰片 照中國(guó)藥典2005版一部附錄VI E中氣相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 30m×0.32mm×0.25μm的彈性石英毛細(xì)管柱HP-INNOWAX；程序升溫初始100℃，每分鐘7℃升至160℃；載氣流速每分鐘2.2ml；分流進(jìn)樣，分流比15∶1；理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算，應(yīng)不低于50000；校正因子測(cè)定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無(wú)水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取龍腦、異龍腦對(duì)照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶解并稀釋成每1ml分別含0.15mg、0.10mg的混合溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子；測(cè)定法 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液20ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測(cè)定，按內(nèi)標(biāo)法計(jì)算，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含冰片以龍腦和異龍腦的總和計(jì)，不得少于5.0mg。
心血管疾病基本病機(jī)是氣虛血淤，心脈淤滯，因此益氣活血應(yīng)當(dāng)是治療心血管病的基本治法。本發(fā)明復(fù)方丹參制劑主要成分為丹參、三七、冰片。其中丹參苦中微寒，可治血通脈，又可祛淤養(yǎng)血；三七味甘微苦，為活血化淤之要藥，可增加冠脈血流量；冰片性辛寒，為開竅醒神、清熱止痛之上品。以上諸藥配伍，有活血化淤，通經(jīng)活絡(luò)，理氣止痛，醒神開竅之功效。用于心血管疾病可顯著擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加血流量，減少心肌耗氧量，改變血液流變性，對(duì)心血管疾病有很好的預(yù)防和治療作用。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明口腔崩解片能在口腔中迅速崩解，服用方便，吸收更快，生物利用度更高，消化道粘膜刺激作用小，其制備工藝有利于工業(yè)化大生產(chǎn)；改劑成為口腔崩解片，能充分發(fā)揮其劑型優(yōu)勢(shì)，有利于患者用藥。此外，本發(fā)明質(zhì)量控制方法增加了水溶性主要有效成份丹酚酸B的含量測(cè)定和氣相色譜法測(cè)定復(fù)方丹參口腔崩解片中冰片的含量測(cè)定，使丹參的水溶性及脂溶性有效成份得到全面控制，其精密度高，重現(xiàn)性好，可操作性強(qiáng)，提高了復(fù)方丹參制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，從而保證了該制劑的臨床療效。
本申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)來(lái)選擇本發(fā)明藥物制劑的制備工藝和質(zhì)量控制方法，以保證其科學(xué)、合理、可行，并具有良好的治療效果。
一、制備工藝本發(fā)明制劑為口腔崩解片，屬?gòu)?fù)方丹參片的改劑型品種，因此在原復(fù)方丹參片的制備工藝基礎(chǔ)上，結(jié)合口腔崩解片的劑型特點(diǎn)，選用各類輔料對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化篩選，以確定最佳制備工藝。
1.提取工藝的選擇與確定復(fù)方丹參片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于《中國(guó)藥典》2000年版一部(現(xiàn)收載于《中國(guó)藥典》2005年版一部)，標(biāo)準(zhǔn)收載了藥材的提取方法，提取時(shí)間，浸膏密度等相關(guān)工藝參數(shù)，但未明確水提及醇提所用的溶劑用量，現(xiàn)以出膏量為指標(biāo)對(duì)提取用水及提取用乙醇量進(jìn)行了優(yōu)化篩選，試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1提取用溶劑用量的選擇


結(jié)果表明，丹參用95％乙醇、50％乙醇及水提取時(shí)其溶劑最佳用量均為8倍量，采用此劑量的溶劑，能充分提取丹參中的脂溶性及水溶性有效成份。
2、制劑工藝的篩選根據(jù)國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品規(guī)格及臨床用量，各類輔料的國(guó)內(nèi)相關(guān)制劑應(yīng)用情況，以顆粒流動(dòng)性、可壓性(硬度)，制得成品的崩解時(shí)限、穩(wěn)定性等為篩選指標(biāo)。
表2制劑處方篩選

處方1稱取處方量的浸膏，加入三七粉、1/3量的微晶纖維素，1/3量的低取代羥丙基纖維素，1/3量的交聯(lián)聚維酮，混合，干燥，粉碎，與剩余的微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素及微粉硅膠、甘露醇、阿司帕坦、硬脂酸鎂、冰片包合物混合均勻，壓片，所得片子外觀、崩解等良好，但片重較大。
處方2稱取處方量的浸膏，烘干，粉碎，干浸膏粉與三七粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮及阿司帕坦混合均勻，用95％乙醇制粒，干燥，干顆粒中加入冰片包合物、硬脂酸鎂，混勻，壓片，所壓片子崩解時(shí)限不合格。
處方3稱取處方量的浸膏與三七粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、阿司帕坦混合，干燥，粉碎，與低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂及冰片包合物混合，壓片，所得片子片面不光潔，崩解時(shí)限超標(biāo)。
處方4稱取處方量的浸膏，烘干，粉碎，干浸膏粉與三七粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、冰片包合物及阿司帕坦混合均勻，壓片，所壓片子崩解時(shí)限不合格，且有粘沖現(xiàn)象。
處方5稱取處方量的浸膏與三七粉、微晶纖維素、代取代羥丙基纖維素、阿司帕坦混合，干燥，粉碎，與交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、冰片包合物混合，壓片，所得片子崩解時(shí)限超標(biāo)。
處方6稱取處方量的浸膏，烘干，粉碎，干浸膏粉與三七粉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、冰片包合物混合均勻，用95％乙醇制粒，干燥，干顆粒與阿司帕坦、硬脂酸鎂、微晶纖維素混合均勻，壓片，所得片子各項(xiàng)指標(biāo)均比較理想。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明，采用處方6所得的成品各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求，因此復(fù)方丹參口腔崩解片采用處方6進(jìn)行中試生產(chǎn)，三批中試產(chǎn)品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)見下表表3三批中試產(chǎn)品的試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論本發(fā)明制劑三批中試產(chǎn)品試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制劑工藝基本合理，工藝穩(wěn)定，成品收得率較高，所得成品經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)，結(jié)果表明均符合規(guī)定。
二、質(zhì)量控制方法研究1、樣品及對(duì)照藥來(lái)源樣品本申請(qǐng)人自制，批號(hào)為050101、050102、050103。
丹參酮II A對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所提供)，批號(hào)110766-200416；丹酚酸B對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所提供)，批號(hào)111562-200302；2、含量限度本發(fā)明制劑規(guī)格為0.73g，復(fù)方丹參口腔崩解片需要定量的三個(gè)含量指標(biāo)，有兩個(gè)都是采用高效液相色譜法測(cè)定，每片含丹參以丹參酮IIA(C19H18O3)計(jì)，不得少于0.2mg；每片含丹參以丹酚酸B(C36H30O16)計(jì)，不得少于5.0mg；冰片含量測(cè)定采用氣相色譜法測(cè)定，每片含冰片以龍腦(C10H18O)和異龍腦(C10H18O)的總和計(jì)，不得少于5.0mg。
3、性狀本發(fā)明制劑為口腔崩解片，由丹參浸膏粉、三七細(xì)粉與冰片加適量輔料經(jīng)制粒后壓片而成，丹參浸膏粉為淡黃色粉末，三七細(xì)粉為淺棕色粉末，所用輔料為白色或類白色，因此本發(fā)明制劑性狀應(yīng)為淺棕色片；氣微，味甜，微苦。
4、鑒別參考《中國(guó)藥典》2005年版一部復(fù)方丹參片鑒別項(xiàng)下內(nèi)容，用薄層的方法對(duì)本發(fā)明制劑主藥丹參、冰片和三七進(jìn)行鑒別。
(1)丹參、冰片的薄層鑒別①提取溶劑的選擇a、取本發(fā)明制劑5片，研碎，加乙醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，藥渣備用，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液。另取丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品，分別加乙酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯-乙酸乙酯(19∶1)為展開劑，展開，取出，晾干。供試品色譜中，在與丹參酮IIA對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；噴以1％香草醛硫酸溶液，在110℃加熱數(shù)分鐘，在與冰片對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
b、取本發(fā)明制劑5片，研碎，加甲醇20ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，藥渣備用，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液。另取丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品，分別加乙酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯-乙酸乙酯(19∶1)為展開劑，展開，取出，晾干。供試品色譜中，在與丹參酮IIA對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；噴以1％香草醛硫酸溶液，在110℃加熱數(shù)分鐘，在與冰片對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
c、取本發(fā)明制劑5片，研碎，加乙酸乙酯20ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，藥渣備用，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液。另取丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品，分別加乙酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯-乙酸乙酯(19∶1)為展開劑，展開，取出，晾干。供試品色譜中，在與丹參酮IIA對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；噴以1％香草醛硫酸溶液，在110℃加熱數(shù)分鐘，在與冰片對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
綜合考慮上述三種提取溶劑，效果都行，考慮經(jīng)濟(jì)與習(xí)慣，選擇乙醚作為提取溶劑。
②點(diǎn)樣量的選擇經(jīng)實(shí)驗(yàn)選擇供試品溶液與對(duì)照品溶液各點(diǎn)樣2μl、5μl、10μl，結(jié)果發(fā)現(xiàn)供試品溶液與對(duì)照品溶液點(diǎn)樣5μl、10μl時(shí)斑點(diǎn)較好，較為清晰。故本標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品溶液與供試品溶液選用5μl作為點(diǎn)樣量。
③專屬性實(shí)驗(yàn)取缺丹參、冰片的陰性樣品2.0g，同提取a項(xiàng)法操作制成陰性供試品溶液，展開后在對(duì)照品處無(wú)相應(yīng)斑點(diǎn)，說(shuō)明陰性樣品對(duì)本實(shí)驗(yàn)無(wú)干擾。
2、三七的薄層鑒別①提取溶劑的選擇a、取[鑒別]①項(xiàng)下的備用藥渣，加甲醇25ml，加熱回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇25ml振搖提取，取正丁醇提取液，用氨試液25ml洗滌，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次25ml，正丁醇液濃縮至干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取三七對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液。再取三七皂苷R1對(duì)照品及人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品，分別加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述五種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水(13∶7∶2)10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出晾干，噴以硫酸乙醇溶液(1→10)，在110℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色的斑點(diǎn)。
b、取[鑒別]①項(xiàng)下的備用藥渣，加乙酸乙酯25ml，加熱回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇25ml振搖提取，取正丁醇提取液，用氨試液25ml洗滌，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次25ml，正丁醇液濃縮至干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取三七對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液。再取三七皂苷R1對(duì)照品及人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品，分別加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述五種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水(13∶7∶2)10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出晾干，噴以硫酸乙醇溶液(1→10)，在110℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，無(wú)明顯相同顏色的斑點(diǎn)。
c、取[鑒別]①項(xiàng)下的備用藥渣，加丙酮25ml，加熱回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇25ml振搖提取，取正丁醇提取液，用氨試液25ml洗滌，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次25ml，正丁醇液濃縮至干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取三七對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液。再取三七皂苷R1對(duì)照品及人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品，分別加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述五種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水(13∶7∶2)10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出晾干，噴以硫酸乙醇溶液(1→10)，在110℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，沒有顯現(xiàn)相應(yīng)的斑點(diǎn)。故此方法不予考慮。
綜合考慮上述三種提取溶劑，甲醇與乙酸乙酯作為提取溶劑方法可行，考慮經(jīng)濟(jì)與習(xí)慣，選擇甲醇作為提取溶劑較好。
②點(diǎn)樣量的選擇在三七鑒別實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)實(shí)驗(yàn)選擇供試品溶液和對(duì)照品溶液各2μl、5μl進(jìn)行點(diǎn)樣，2μl時(shí)斑點(diǎn)分離較好，適合實(shí)驗(yàn)要求。5μl時(shí)的出現(xiàn)許多斑點(diǎn)，分離效果不好。所以本標(biāo)準(zhǔn)選擇2μl作為供試品及對(duì)照品的點(diǎn)樣量。
③專屬性實(shí)驗(yàn)取三七的陰性樣品，照a法配制成陰性供試品溶液，展開后在缺三七的陰性樣品中無(wú)三七皂苷R1對(duì)照品及人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品、三七對(duì)照藥材對(duì)應(yīng)處相應(yīng)斑點(diǎn)，說(shuō)明陰性樣品對(duì)本實(shí)驗(yàn)無(wú)干擾。
5、檢查
(1)崩解時(shí)限 取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取本發(fā)明制劑1片，放入試管內(nèi)，立即計(jì)時(shí)，應(yīng)在1分鐘內(nèi)溶散，并不得有大于二號(hào)篩孔徑的顆粒。
表4 崩解時(shí)限考察結(jié)果

(2)砷鹽 按中國(guó)藥典2000年版一部附錄IX F砷鹽檢查法第一法進(jìn)行檢查，結(jié)果符合規(guī)定。
(3)重金屬 按中國(guó)藥典2000年版一部附錄IX E重金屬檢查法第二法進(jìn)行檢查，結(jié)果符合規(guī)定。
(4)重量差異本發(fā)明制劑重量大于0.3g，按2000年版中國(guó)藥典一部規(guī)定片重差異應(yīng)在±5％以內(nèi)，取本發(fā)明制劑三批樣品20片檢查。
三批樣品測(cè)定結(jié)果表明，片重差異均在規(guī)定范圍之內(nèi)。
(5)微生物限度照微生物限度檢查法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄XIII)檢查，三批樣品的檢查結(jié)果見下表。
表5 微生物限度檢查結(jié)果

6、含量測(cè)定(一)丹參酮IIA的含量測(cè)定方法學(xué)研究1、方法(1)儀器與試藥HP1100高效液相色譜儀，HP色譜工作站。
丹參酮IIA對(duì)照品(由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供，批號(hào)110766-200416)。
甲醇為色譜純，水為重蒸餾水，其余為分析純。
供試品(復(fù)方丹參口崩片)批號(hào)050101、050102、050103。
(2)色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水(73∶27)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm，流速1ml/min，理論板數(shù)按丹參酮IIA計(jì)(C19H18O3)應(yīng)不低于2000。
色譜柱型號(hào)Hypersil ODS25μmφ4.6×200mm。
(3)對(duì)照品溶液的配制取丹參酮IIA對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得。
(4)供試品溶液的配制取本發(fā)明制劑20片，研細(xì)，取粉末約1.3g，精密稱定，置具塞棕色量瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率33KHz)15分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，置棕色瓶中，即得。
(5)檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇量取丹參酮IIA對(duì)照品溶液在紫外分光光度計(jì)上測(cè)定紫外光譜圖，在400～200nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，結(jié)果在274nm波長(zhǎng)處有最大吸收峰，故選擇274nm作為本發(fā)明制劑的檢測(cè)波長(zhǎng)。
2、提取條件的選擇(1)提取方法的比較取本發(fā)明制劑20片，研細(xì)，取粉末約1.3g兩份，精密稱定，分別置具塞棕色量瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，稱定重量，一份超聲處理(功率250W，頻率33KHz)30分鐘，另一份回流提取30分鐘。放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，各取續(xù)濾液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
表6 提取方法的比較結(jié)果

結(jié)果顯示兩者的提取結(jié)果差不多，因操作習(xí)慣，選用超聲提取作為本實(shí)驗(yàn)的提取方法。
(2)提取溶劑選擇取本發(fā)明制劑20片，研細(xì)，取粉末約1.3g三份，精密稱定，分別置具塞棕色量瓶中，一份精密加入甲醇25ml，一份精密加入乙醇25ml，一份精密加入50％甲醇25ml，分別密塞，稱定重量，分別超聲處理(功率250W，頻率33KHz)15分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇、乙醇、50％甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，各取續(xù)濾液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
表7 提取溶劑的比較結(jié)果

結(jié)果顯示甲醇提取的結(jié)果較大，因此選用甲醇溶液作為提取溶劑。
(3)提取時(shí)間選擇取本發(fā)明制劑20片，研細(xì)，取粉末約1.3g三份，精密稱定，分別置具塞棕色量瓶中，分別精密加入甲醇25ml，分別密塞，稱定重量，分別超聲處理(功率250W，頻率33KHz)5、15、30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，各取續(xù)濾液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
表8 提取時(shí)間的比較結(jié)果

結(jié)果顯示超聲提取15min時(shí)已提取完全，因此選用甲醇超聲提取15min作為提取時(shí)間。
4、空白試驗(yàn)取缺丹參陰性樣品約0.9188g，照供試品溶液項(xiàng)下方法配制，按上述色譜條件分析。與對(duì)照品相應(yīng)的位置上，無(wú)明顯其它峰出現(xiàn)。結(jié)果證明陰性樣品對(duì)該試驗(yàn)無(wú)干擾。
5、標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制取丹參酮IIA對(duì)照品3.96mg，精密稱定，置50ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻；再精密量取3ml、4ml、5ml、6ml、7ml，分別置于10ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，各進(jìn)樣10μl，測(cè)定峰面積，以濃度C為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，繪圖得標(biāo)準(zhǔn)曲線，回歸方程為Y＝205.43+48.59X，r＝0.9995測(cè)定結(jié)果見下表。
表9 線性考察

結(jié)果表明丹參酮IIA在23.76μg/ml～55.44μg/ml范圍內(nèi)峰面積與濃度具有良好的線性關(guān)系。
6、精密度試驗(yàn)取本發(fā)明制劑(批號(hào)050101)按上法配制供試品溶液，重復(fù)進(jìn)樣5次，結(jié)果RSD為2.0％(n＝5)結(jié)果見下表。
表10 精密度試驗(yàn)結(jié)果

7、重現(xiàn)性試驗(yàn)按供試品配制方法配制5份供試品，分別測(cè)定每份樣品含量，結(jié)果平均含量為0.58mg/g，RSD為2.70％(n＝5)結(jié)果見下表。
表11 重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果

8、回收率試驗(yàn)精密稱取一已知含量的供試品(批號(hào)050101)，分別添加丹參酮IIA對(duì)照品(濃度為0.45mg/ml)1ml，按上述的方法制成供試品溶液，依法進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算回收率，測(cè)定結(jié)果見下表。
表12 回收率試驗(yàn)結(jié)果

9、穩(wěn)定性試驗(yàn)取供試品溶液一份，每隔一定時(shí)間測(cè)定，測(cè)得丹參酮IIA的峰面積如下表，結(jié)果表明，供試品溶液在室溫下放置24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。測(cè)定結(jié)果見下表。
表13 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

10、三批樣品的測(cè)定及含量限度的確定按供試品溶液的配制方法，對(duì)十批樣品進(jìn)行含量測(cè)定，以確定其含量限度，十批樣品的含量測(cè)定結(jié)果見下表。
表14 含量測(cè)定結(jié)果

最后確定其含量限度為0.2mg/片，應(yīng)符合規(guī)定。
(二)丹酚酸B的含量測(cè)定方法學(xué)研究1、方法(1)儀器與試藥HP1100高效液相色譜儀，HP色譜工作站。
丹酚酸B對(duì)照品(由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供，批號(hào)111562-200302)。
乙腈、甲醇為色譜純，水為重蒸餾水，其余為分析純。
(2)色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-甲醇-甲酸-水(10∶30∶1∶59)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm，流速1ml/min，理論板數(shù)按丹酚酸B峰計(jì)算應(yīng)不低于4000。
色譜柱型號(hào)Hypersil ODS25μmφ4.6×200mm。
(3)對(duì)照品溶液的配制精密稱取丹酚酸B對(duì)照品適量，加水制成每1ml含60μg的溶液，即得。
(4)供試品溶液的配制
取本發(fā)明制劑20片，研細(xì)，取粉末約0.27g，精密稱定，置50ml量瓶中，加水適量，超聲處理(功率300W，頻率50KHz)30分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。
(5)檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇量取丹酚酸B對(duì)照品溶液在紫外分光光度計(jì)上測(cè)定紫外光譜圖，在400～200nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，結(jié)果在286nm波長(zhǎng)處有最大吸收峰，故選擇286nm作為本發(fā)明制劑的檢測(cè)波長(zhǎng)。相關(guān)圖譜見附件

圖14-6。
2、提取條件的選擇(1)提取方法的比較取本發(fā)明制劑20片，研細(xì)，取粉末約0.27g兩份，精密稱定，分別置50ml量瓶中，加水適量，一份超聲處理(功率300W，頻率50KHz)30分鐘，另一份回流提取，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，各取續(xù)濾液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
表15 提取方法的比較結(jié)果

結(jié)果顯示兩者的提取結(jié)果，超聲提取比加熱回流提取效率更高。因此選用超聲提取作為實(shí)驗(yàn)的提取方法。
(2)提取溶劑選擇取本發(fā)明制劑20片，研細(xì)，取粉末約0.27g兩份，精密稱定，分別置50ml量瓶中，一份加水適量，另一份加95％乙醇適量，都超聲處理(功率300W，頻率50KHz)30分鐘，放冷，一份加水至刻度，另一份95％乙醇至刻度，搖勻，濾過(guò)，各取續(xù)濾液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
表16 提取溶劑的比較結(jié)果

結(jié)果顯示水溶液提取的結(jié)果較大，因此選用水溶液作為提取溶劑。
(3)提取時(shí)間選擇取本發(fā)明制劑20片，研細(xì)，取粉末約0.27g三份，精密稱定，分別置50ml量瓶中，加水適量，分別超聲處理(功率300W，頻率50KHz)30、60、120分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，各取續(xù)濾液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
表17 提取時(shí)間的比較結(jié)果

結(jié)果顯示超聲提取30分鐘可提取完全，因此選用水溶液超聲提取30分鐘作為提取時(shí)間。
4、空白試驗(yàn)取缺丹參的陰性樣品約0.1945g，照供試品溶液項(xiàng)下方法配制，按上述色譜條件分析。與對(duì)照品相應(yīng)的位置上，無(wú)明顯其它峰出現(xiàn)。結(jié)果證明陰性樣品對(duì)該試驗(yàn)無(wú)干擾。
5、標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取丹酚酸B對(duì)照品6.15mg，置50ml容量瓶中，加水溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻；再精密量取3ml、4ml、5ml、6ml、7ml，分別置于10ml量瓶中，用水溶液稀釋至刻度，各進(jìn)樣10μl，測(cè)定峰面積，以濃度C為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，繪圖得標(biāo)準(zhǔn)曲線，回歸方程為Y＝8.351 X+104.36，r＝0.9998測(cè)定結(jié)果見下表。
表18 線性考察

結(jié)果表明丹參素鈉在36.90μg/ml～86.10μg/ml范圍內(nèi)峰面積與濃度具有良好的線性關(guān)系。
6、精密度試驗(yàn)取本發(fā)明制劑(批號(hào)050101)按上法配制供試品溶液，重復(fù)進(jìn)樣5次，結(jié)果RSD為4.31％(n＝5)結(jié)果見下表。
表19 精密度試驗(yàn)結(jié)果

7、重現(xiàn)性試驗(yàn)按供試品配制方法配制5份供試品，分別測(cè)定每份樣品含量，結(jié)果平均含量為7.89mg/g，RSD為4.20％(n＝5)結(jié)果見下表。
表20 重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果

8、回收率試驗(yàn)精密稱取一已知含量的供試品(批號(hào)050101)，分別添加丹參素鈉對(duì)照品(濃度為5.03mg/ml)1ml，按上述的方法制成供試品溶液，依法進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算回收率，測(cè)定結(jié)果見下表。
表21回收率試驗(yàn)結(jié)果

9、穩(wěn)定性試驗(yàn)取供試品溶液一份，每隔一定時(shí)間測(cè)定，測(cè)得丹參素鈉峰面積如下表，結(jié)果表明，供試品溶液在室溫下放置24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。測(cè)定結(jié)果見下表。
表22 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

10、三批樣品的測(cè)定及含量限度的確定按供試品溶液的配制方法，對(duì)十批樣品進(jìn)行含量測(cè)定，以確定其含量限度，十批樣品的含量測(cè)定結(jié)果見下表。
表23 含量測(cè)定結(jié)果


最后確定其含量限度為5.0mg/片，應(yīng)符合規(guī)定。
(三)冰片含量測(cè)定方法學(xué)研究1、儀器與試藥儀器HP6890氣相色譜儀對(duì)照品龍腦，由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供(10881-200202，含量測(cè)定用)。
異龍腦，由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供(1512-200201，含量測(cè)定用)試劑均為分析純。
2、提取條件的選擇因本制劑中冰片采用適當(dāng)工藝進(jìn)行包和，故比較了不同的溶劑、提取方法以考察最佳的提取條件，結(jié)果見表24。
表24 提取方法比較結(jié)果

結(jié)果顯示采用回流方法進(jìn)行提取時(shí)，當(dāng)超過(guò)30分鐘，隨著回流時(shí)間的增加，含量越來(lái)越低，而采用超聲處理時(shí)，超聲時(shí)間對(duì)測(cè)定結(jié)果影響較大，且非一般的正相關(guān)關(guān)系，為保證方法的耐用性，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，采用回流15分鐘作為提取方法。
3、色譜條件彈性石英毛細(xì)管柱(30m×0.32mm×0.25μm)HP-INNOWAX；程序升溫初始100℃，每分鐘7℃升至160℃；載氣流速每分鐘2.2ml；分流進(jìn)樣，分流比15∶1。理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算，應(yīng)不低于50000。
在此色譜條件下龍腦、異龍腦、水楊酸甲酯與相鄰色譜峰均能基線分離。
4、對(duì)照品溶液及供試品溶液制備同正文。
5、線性關(guān)系考察精密量取龍腦對(duì)照品溶液(0.9148mg/ml)和異龍腦對(duì)照品溶液(0.7264mg/ml)各0.2、0.4、0.6、1、2ml至5ml量瓶中，加內(nèi)標(biāo)溶液稀釋至刻度，搖勻。分別取2μl注入氣相色譜儀，以對(duì)照品與內(nèi)標(biāo)量的比值為橫坐標(biāo)，對(duì)照品與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值為縱坐標(biāo)，得回歸方程Y＝0.6122X+0.0009，r＝1.0000(異龍腦)；Y＝0.621X-0.0008，r＝1.0000(龍腦)；顯示異龍腦進(jìn)樣量在58.2ng～582ng，龍腦進(jìn)樣量在73.2ng～732ng范圍內(nèi)均有良好的線性關(guān)系。
表25 異龍腦線性關(guān)系考察結(jié)果

表26 龍腦線性關(guān)系考察結(jié)果

6、空白實(shí)驗(yàn)取缺冰片陰性試驗(yàn)樣品，按正文所述方法進(jìn)樣，結(jié)果在與龍腦與異龍腦相同位置無(wú)色譜峰出現(xiàn)，表明陰性對(duì)照無(wú)干擾。
7、精密度取供試品溶液，按正文所述色譜條件，重復(fù)進(jìn)樣6次，測(cè)定內(nèi)標(biāo)與異龍腦、龍腦峰面積，計(jì)算兩者峰面積的比值，結(jié)果RSD分別為0.3％、1.1％(n＝6)，見表27。
表27 精密度試驗(yàn)結(jié)果

8、穩(wěn)定性取供試品溶液，按正文所述色譜條件，間隔一定時(shí)間進(jìn)樣一針，測(cè)定內(nèi)標(biāo)與龍腦、異龍腦峰面積，計(jì)算兩者峰面積的比值，顯示供試品溶液在23小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定，見表28。
表28 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

9、重復(fù)性取同一批號(hào)樣品6份(批號(hào)050101)，按正文方法測(cè)定并計(jì)算龍腦和異龍腦含量(mg/g)，結(jié)果龍腦和異龍腦的平均含量分別為5.72、3.20mg/g，RSD分別為0.2％、0.1％(n＝6)，見表29。
表29 重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果

10、回收率精密量取已知含量樣品(批號(hào)050101)6份，精密加入龍腦、異龍腦對(duì)照品適量，按正文方法測(cè)定并計(jì)算含量，結(jié)果顯示平均回收率分別為100.4％、98.55％，RSD分別為1.5％、3.0％(見表30)。
表30 回收率試驗(yàn)結(jié)果

11、樣品測(cè)定按正文方法測(cè)定十批樣品，結(jié)果見表31。
表31 樣品測(cè)定結(jié)果


根據(jù)測(cè)定結(jié)果，將限度定為本發(fā)明制劑每片含冰片以龍腦(C10H18O)和異龍腦(C10H18O)的總和計(jì)，不得少于5.0mg。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例1丹參450g、三七141g、冰片8g、微晶纖維素100g、低取代羥丙基纖維素20g、交聯(lián)聚維酮200g、阿司帕坦10g、硬脂酸鎂5g取丹參加8倍量乙醇加熱回流1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.30±0.02(55～60℃)的浸膏，備用；藥渣加8倍量50％乙醇回流1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.35±0.02(55～60℃)的浸膏，備用；藥渣加8倍量水煎煮2小時(shí)，煎液濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.35±0.02(55～60℃)的浸膏，與第一、二次乙醇回流提取的浸膏混合，于60℃±5℃干燥，粉碎，備用；冰片用β-環(huán)糊精包合，三七粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，與干浸膏粉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、β-環(huán)糊精包合物混合均勻，用95％乙醇制粒，干燥，干顆粒與阿司帕坦、硬脂酸鎂、微晶纖維素混合均勻，壓成1000片，包裝，即得。
本發(fā)明的實(shí)施例2質(zhì)量控制方法包括以下部分或全部?jī)?nèi)容性狀藥物顯淺棕色至棕褐色，片面有散在棕色斑點(diǎn)；氣芳香，味微苦；鑒別(1)取復(fù)方丹參口腔崩解片5片，研碎，加乙醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，藥渣備用，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品，分別加乙酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶乙酸乙酯＝19∶1為展開劑，展開，取出，晾干；供試品色譜中，在與丹參酮IIA對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；噴以1％香草醛硫酸溶液，在110℃加熱數(shù)分鐘，在與冰片對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取(1)項(xiàng)下的備用藥渣，加甲醇25ml，加熱回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇25ml振搖提取，取正丁醇提取液，用氨試液25ml洗滌，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次25ml，正丁醇液濃縮至干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取三七對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取三七皂苷R1對(duì)照品及人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品，分別加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述五種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶甲醇∶水＝13∶7∶2、10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1→10硫酸乙醇溶液，在110℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；檢查崩解時(shí)限取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取復(fù)方丹參口腔崩解片1片，放入試管內(nèi)，立即計(jì)時(shí)，應(yīng)在1分鐘內(nèi)溶散，并不得有大于二號(hào)篩孔徑的顆粒；其他應(yīng)符合附錄ID片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定；含量測(cè)定(1)丹參酮IIA 照附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶水＝73∶27為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm；理論板數(shù)按丹參酮IIA峰計(jì)算應(yīng)不不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹參酮IIA對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取約1.3g，精密稱定，置棕色玻璃瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，稱定重量，超聲處理15分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，置棕色瓶中，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹參酮IIA計(jì)，不得少于0.20mg；(2)丹酚酸B 照照高效液相色譜法(附錄VID)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈∶甲醇∶甲酸∶水＝10∶30∶1∶59為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm；理論板數(shù)按峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹酚酸B對(duì)照品適量，精密稱定，加水制成每1ml含60μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取0.27g，精密稱定，置50ml量瓶中，加水適量，超聲處理30分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹酚酸B計(jì)，不得少于5.0mg；(3)冰片 照中國(guó)藥典2005版一部附錄VI E中氣相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 30m×0.32mm×0.25μm的彈性石英毛細(xì)管柱HP-INNOWAX；程序升溫初始100℃，每分鐘7℃升至160℃；載氣流速每分鐘2.2ml；分流進(jìn)樣，分流比15∶1；理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算，應(yīng)不低于50000；校正因子測(cè)定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無(wú)水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取龍腦、異龍腦對(duì)照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶解并稀釋成每1ml分別含0.15mg、0.10mg的混合溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子；測(cè)定法 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液20ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測(cè)定，按內(nèi)標(biāo)法計(jì)算，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含冰片以龍腦和異龍腦的總和計(jì)，不得少于5.0mg。
本發(fā)明的實(shí)施例3質(zhì)量控制方法可包括以下內(nèi)容性狀藥物顯淺棕色至棕褐色，片面有散在棕色斑點(diǎn)；氣芳香，味微苦；鑒別(1)取復(fù)方丹參口腔崩解片5片，研碎，加乙醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，藥渣備用，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品，分別加乙酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶乙酸乙酯＝19∶1為展開劑，展開，取出，晾干；供試品色譜中，在與丹參酮IIA對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；噴以1％香草醛硫酸溶液，在110℃加熱數(shù)分鐘，在與冰片對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取(1)項(xiàng)下的備用藥渣，加甲醇25ml，加熱回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇25ml振搖提取，取正丁醇提取液，用氨試液25ml洗滌，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次25ml，正丁醇液濃縮至干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取三七對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取三七皂苷R1對(duì)照品及人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品，分別加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述五種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶甲醇∶水＝13∶7∶2、10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1→10硫酸乙醇溶液，在110℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；檢查崩解時(shí)限取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取復(fù)方丹參口腔崩解片1片，放入試管內(nèi)，立即計(jì)時(shí)，應(yīng)在1分鐘內(nèi)溶散，并不得有大于二號(hào)篩孔徑的顆粒；其他 應(yīng)符合附錄ID片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定；含量測(cè)定(1)丹參酮IIA 照附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶水＝73∶27為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm；理論板數(shù)按丹參酮IIA峰計(jì)算應(yīng)不不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹參酮IIA對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取約1.3g，精密稱定，置棕色玻璃瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，稱定重量，超聲處理15分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，置棕色瓶中，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹參酮IIA計(jì)，不得少于0.20mg；(2)冰片 照中國(guó)藥典2005版一部附錄VI E中氣相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 30m×0.32m m×0.25μm的彈性石英毛細(xì)管柱HP-INNOWAX；程序升溫初始100℃，每分鐘7℃升至160℃；載氣流速每分鐘2.2ml；分流進(jìn)樣，分流比15∶1；理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算，應(yīng)不低于50000；校正因子測(cè)定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無(wú)水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取龍腦、異龍腦對(duì)照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶解并稀釋成每1ml分別含0.15mg、0.10mg的混合溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子；測(cè)定法 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液20ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測(cè)定，按內(nèi)標(biāo)法計(jì)算，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含冰片以龍腦和異龍腦的總和計(jì)，不得少于5.0mg。
本發(fā)明的實(shí)施例4質(zhì)量控制方法可包括以下內(nèi)容性狀藥物顯淺棕色至棕褐色，片面有散在棕色斑點(diǎn)；氣芳香，味微苦；鑒別取復(fù)方丹參口腔崩解片5片，研碎，加乙醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，藥渣備用，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品，分別加乙酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶乙酸乙酯＝19∶1為展開劑，展開，取出，晾干；供試品色譜中，在與丹參酮IIA對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；噴以1％香草醛硫酸溶液，在110℃加熱數(shù)分鐘，在與冰片對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；
含量測(cè)定(1)丹酚酸B 照照高效液相色譜法(附錄VID)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈∶甲醇∶甲酸∶水＝10∶30∶1∶59為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm；理論板數(shù)按峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹酚酸B對(duì)照品適量，精密稱定，加水制成每1ml含60μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取0.27g，精密稱定，置50ml量瓶中，加水適量，超聲處理30分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹酚酸B計(jì)，不得少于5.0mg；(2)冰片 照中國(guó)藥典2005版一部附錄VI E中氣相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 30m×0.32mm×0.25μm的彈性石英毛細(xì)管柱HP-INNOWAX；程序升溫初始100℃，每分鐘7℃升至160℃；載氣流速每分鐘2.2ml；分流進(jìn)樣，分流比15∶1；理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算，應(yīng)不低于50000；校正因子測(cè)定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無(wú)水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取龍腦、異龍腦對(duì)照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶解并稀釋成每1ml分別含0.15mg、0.10mg的混合溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子；測(cè)定法 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液20ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測(cè)定，按內(nèi)標(biāo)法計(jì)算，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含冰片以龍腦和異龍腦的總和計(jì)，不得少于5.0mg。
本發(fā)明的實(shí)施例5質(zhì)量控制方法可包括以下內(nèi)容性狀藥物顯淺棕色至棕褐色，片面有散在棕色斑點(diǎn)；氣芳香，味微苦；鑒別取復(fù)方丹參口腔崩解片5片，研碎，加乙醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，藥渣加甲醇25ml，加熱回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇25ml振搖提取，取正丁醇提取液，用氨試液25ml洗滌，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次25ml，正丁醇液濃縮至干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取三七對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取三七皂苷R1對(duì)照品及人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品，分別加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述五種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶甲醇∶水＝13∶7∶2、10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1→10硫酸乙醇溶液，在110℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；含量測(cè)定(1)丹參酮IIA 照附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶水＝73∶27為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm；理論板數(shù)按丹參酮IIA峰計(jì)算應(yīng)不不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹參酮IIA對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取約1.3g，精密稱定，置棕色玻璃瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，稱定重量，超聲處理15分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，置棕色瓶中，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹參酮IIA計(jì)，不得少于0.20mg；(2)丹酚酸B 照照高效液相色譜法(附錄VID)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈∶甲醇∶甲酸∶水＝10∶30∶1∶59為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm；理論板數(shù)按峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹酚酸B對(duì)照品適量，精密稱定，加水制成每1ml含60μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取0.27g，精密稱定，置50ml量瓶中，加水適量，超聲處理30分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹酚酸B計(jì)，不得少于5.0mg。
本發(fā)明的實(shí)施例6質(zhì)量控制方法可包括以下內(nèi)容性狀藥物顯淺棕色至棕褐色，片面有散在棕色斑點(diǎn)；氣芳香，味微苦；鑒別(1)取復(fù)方丹參口腔崩解片5片，研碎，加乙醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，藥渣備用，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品，分別加乙酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶乙酸乙酯＝19∶1為展開劑，展開，取出，晾干；供試品色譜中，在與丹參酮IIA對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；噴以1％香草醛硫酸溶液，在110℃加熱數(shù)分鐘，在與冰片對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取(1)項(xiàng)下的備用藥渣，加甲醇25ml，加熱回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇25ml振搖提取，取正丁醇提取液，用氨試液25ml洗滌，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次25ml，正丁醇液濃縮至干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取三七對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取三七皂苷R1對(duì)照品及人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品，分別加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述五種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶甲醇∶水＝13∶7∶2、10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1→10硫酸乙醇溶液，在110℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；檢查崩解時(shí)限取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取復(fù)方丹參口腔崩解片1片，放入試管內(nèi)，立即計(jì)時(shí)，應(yīng)在1分鐘內(nèi)溶散，并不得有大于二號(hào)篩孔徑的顆粒；其他 應(yīng)符合附錄ID片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定；含量測(cè)定冰片 照中國(guó)藥典2005版一部附錄VI E中氣相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 30m×0.32mm×0.25μm的彈性石英毛細(xì)管柱HP-INNOWAX；程序升溫初始100℃，每分鐘7℃升至160℃；載氣流速每分鐘2.2ml；分流進(jìn)樣，分流比15∶1；理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算，應(yīng)不低于50000；校正因子測(cè)定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無(wú)水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取龍腦、異龍腦對(duì)照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶解并稀釋成每1ml分別含0.15mg、0.10mg的混合溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子；測(cè)定法 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液20ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測(cè)定，按內(nèi)標(biāo)法計(jì)算，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含冰片以龍腦和異龍腦的總和計(jì)，不得少于5.0mg。
本發(fā)明的實(shí)施例7質(zhì)量控制方法可包括以下內(nèi)容性狀藥物顯淺棕色至棕褐色，片面有散在棕色斑點(diǎn)；氣芳香，味微苦；
檢查崩解時(shí)限取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取復(fù)方丹參口腔崩解片1片，放入試管內(nèi)，立即計(jì)時(shí)，應(yīng)在1分鐘內(nèi)溶散，并不得有大于二號(hào)篩孔徑的顆粒；其他 應(yīng)符合附錄ID片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定；含量測(cè)定(1)丹參酮IIA 照附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶水＝73∶27為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm；理論板數(shù)按丹參酮IIA峰計(jì)算應(yīng)不不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹參酮IIA對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取約1.3g，精密稱定，置棕色玻璃瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，稱定重量，超聲處理15分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，置棕色瓶中，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹參酮IIA計(jì)，不得少于0.20mg；(2)丹酚酸B 照照高效液相色譜法(附錄VID)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈∶甲醇∶甲酸∶水＝10∶30∶1∶59為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm；理論板數(shù)按峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹酚酸B對(duì)照品適量，精密稱定，加水制成每1ml含60μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取0.27g，精密稱定，置50ml量瓶中，加水適量，超聲處理30分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹酚酸B計(jì)，不得少于5.0mg。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方丹參口腔崩解片，其特征在于它是由丹參450g、三七141g、冰片8g和微晶纖維素100g、低取代羥丙基纖維素20g、交聯(lián)聚維酮200g、阿司帕坦10g、硬脂酸鎂5g制備而成的。
2.如權(quán)利要求1所述的復(fù)方丹參口腔崩解片的制備方法，其特征在于取丹參加8倍量乙醇加熱回流1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至在55～60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.30±0.02的浸膏，備用；藥渣加8倍量50％乙醇回流1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮至在55～60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.35±0.02的浸膏，備用；藥渣加8倍量水煎煮2小時(shí)，煎液濾過(guò)，濾液濃縮至在55～60℃時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1.35±0.02的浸膏，與第一、二次乙醇回流提取的浸膏混合，于60℃±5℃干燥，粉碎，備用；冰片用β-環(huán)糊精包合，三七粉碎成細(xì)粉，過(guò)100目篩，與干浸膏粉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、β-環(huán)糊精包合物混合均勻，用95％乙醇制粒，干燥，干顆粒與阿司帕坦、硬脂酸鎂、微晶纖維素混合均勻，壓成1000片，包裝，即得。
3.按照權(quán)利要求2所述的復(fù)方丹參口腔崩解片的制備方法，其特征在于冰片包合物的制備方法為8g冰片溶于242.4ml95％乙醇中，制成冰片的飽和醇溶液，48.48gβ-環(huán)糊精溶于1212ml55℃熱水中，制成β-環(huán)糊精的飽和水溶液，將冰片飽和醇溶液加入在緩慢攪拌狀態(tài)下的β-環(huán)糊精的飽和水溶液中，并繼續(xù)攪拌30分鐘，冷藏24小時(shí)，抽濾，濾渣用冷水沖洗，抽干后于40℃干燥，即得冰片包合物。
4.如權(quán)利要求1或2所述的復(fù)方丹參口腔崩解片的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述質(zhì)量控制方法主要包括性狀、檢查，以及鑒別、含量測(cè)定項(xiàng)目中的部分或全部；其中鑒別包括以丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品、三七對(duì)照藥材、三七皂苷R1對(duì)照品、人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品為對(duì)照的薄層鑒別；含量測(cè)定包括以丹參酮IIA對(duì)照品、丹酚酸B對(duì)照品為對(duì)照和氣相色譜含量測(cè)定方法。
5.按照權(quán)利4所述復(fù)方丹參口腔崩解片的質(zhì)量控制方法，其特征在于丹參、冰片的鑒別方法是以丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品為對(duì)照，以苯∶乙酸乙酯＝19∶1為展開劑的薄層鑒別方法；三七的鑒別方法是以三七對(duì)照藥材、三七皂苷R1對(duì)照品、人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品為對(duì)照，以三氯甲烷∶甲醇∶水＝13∶7∶2為展開劑的薄層鑒別方法。
6.按照權(quán)利要求4或5所述復(fù)方丹參口腔崩解片的質(zhì)量控制方法，其特征在于鑒別方法包括以下項(xiàng)目的部分或全部(1)取復(fù)方丹參口腔崩解片5片，研碎，加乙醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，藥渣備用，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品，分別加乙酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶乙酸乙酯＝19∶1為展開劑，展開，取出，晾干；供試品色譜中，在與丹參酮IIA對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；噴以1％香草醛硫酸溶液，在110℃加熱數(shù)分鐘，在與冰片對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取(1)項(xiàng)下的備用藥渣，加甲醇25ml，加熱回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇25ml振搖提取，取正丁醇提取液，用氨試液25ml洗滌，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次25ml，正丁醇液濃縮至干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取三七對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取三七皂苷R1對(duì)照品及人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品，分別加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述五種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶甲醇∶水＝13∶7∶2、10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1→10硫酸乙醇溶液，在110℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
7.按照權(quán)利4所述復(fù)方丹參口腔崩解片的質(zhì)量控制方法，其特征在于丹參的含量測(cè)定方法包括以甲醇∶水＝73∶27為流動(dòng)相和以乙腈∶甲醇∶甲酸∶水＝10∶30∶1∶59為流動(dòng)相的高效液相測(cè)定方法；冰片的含量測(cè)定方法是以龍腦、異龍腦對(duì)照品為對(duì)照的氣相色譜法。
8.按照權(quán)利要求4或7所述復(fù)方丹參口腔崩解片的質(zhì)量控制方法，其特征在于含量測(cè)定方法包括以下項(xiàng)目的部分或全部(1)丹參酮IIA照附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶水＝73∶27為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm；理論板數(shù)按丹參酮IIA峰計(jì)算應(yīng)不不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹參酮IIA對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取約1.3g，精密稱定，置棕色玻璃瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，稱定重量，超聲處理15分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，置棕色瓶中，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹參酮IIA計(jì)，不得少于0.20mg；(2)丹酚酸B照照高效液相色譜法(附錄VID)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈∶甲醇∶甲酸∶水＝10∶30∶1∶59為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm；理論板數(shù)按峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹酚酸B對(duì)照品適量，精密稱定，加水制成每1ml含60μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取0.27g，精密稱定，置50ml量瓶中，加水適量，超聲處理30分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹酚酸B計(jì)，不得少于5.0mg；(3)冰片照中國(guó)藥典2005版一部附錄VIE中氣相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 30m×0.32mm×0.25μm的彈性石英毛細(xì)管柱HP-INNOWAX；程序升溫初始100℃，每分鐘7℃升至160℃；載氣流速每分鐘2.2ml；分流進(jìn)樣，分流比15∶1；理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算，應(yīng)不低于50000；校正因子測(cè)定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無(wú)水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取龍腦、異龍腦對(duì)照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶解并稀釋成每1ml分別含0.15mg、0.10mg的混合溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子；測(cè)定法 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液20ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測(cè)定，按內(nèi)標(biāo)法計(jì)算，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含冰片以龍腦和異龍腦的總和計(jì)，不得少于5.0mg。
9.按照權(quán)利4所述復(fù)方丹參口腔崩解片的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述質(zhì)量控制方法中的性狀為藥物顯淺棕色至棕褐色，片面有散在棕色斑點(diǎn)；氣芳香，味微苦；鑒別為(1)取復(fù)方丹參口腔崩解片5片，研碎，加乙醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過(guò)，藥渣備用，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取丹參酮IIA對(duì)照品、冰片對(duì)照品，分別加乙酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以苯∶乙酸乙酯＝19∶1為展開劑，展開，取出，晾干；供試品色譜中，在與丹參酮IIA對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；噴以1％香草醛硫酸溶液，在110℃加熱數(shù)分鐘，在與冰片對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取(1)項(xiàng)下的備用藥渣，加甲醇25ml，加熱回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇25ml振搖提取，取正丁醇提取液，用氨試液25ml洗滌，再用正丁醇飽和的水洗滌2次，每次25ml，正丁醇液濃縮至干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取三七對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液；再取三七皂苷R1對(duì)照品及人參皂苷Rb1對(duì)照品、人參皂苷Rg1對(duì)照品，分別加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述五種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷∶甲醇∶水＝13∶7∶2、10℃以下放置分層的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以1→10硫酸乙醇溶液，在110℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；檢查為崩解時(shí)限取10ml刻度試管，裝入2ml蒸餾水，置37℃水浴中，取復(fù)方丹參口腔崩解片1片，放入試管內(nèi)，立即計(jì)時(shí)，應(yīng)在1分鐘內(nèi)溶散，并不得有大于二號(hào)篩孔徑的顆粒；其他應(yīng)符合附錄ID片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定；含量測(cè)定為(1)丹參酮IIA照附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶水＝73∶27為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm；理論板數(shù)按丹參酮IIA峰計(jì)算應(yīng)不不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹參酮IIA對(duì)照品適量，精密稱定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取約1.3g，精密稱定，置棕色玻璃瓶中，精密加入甲醇25ml，密塞，稱定重量，超聲處理15分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，置棕色瓶中，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹參酮IIA計(jì)，不得少于0.20mg；(2)丹酚酸B 照照高效液相色譜法(附錄VID)測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈∶甲醇∶甲酸∶水＝10∶30∶1∶59為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm；理論板數(shù)按峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；對(duì)照品溶液的制備 取丹酚酸B對(duì)照品適量，精密稱定，加水制成每1ml含60μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，研細(xì)，取0.27g，精密稱定，置50ml量瓶中，加水適量，超聲處理30分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含丹參以丹酚酸B計(jì)，不得少于5.0mg；(3)冰片 照中國(guó)藥典2005版一部附錄VIE中氣相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 30m×0.32mm×0.25μm的彈性石英毛細(xì)管柱HP-INNOWAX；程序升溫初始100℃，每分鐘7℃升至160℃；載氣流速每分鐘2.2ml；分流進(jìn)樣，分流比15∶1；理論板數(shù)按龍腦峰計(jì)算，應(yīng)不低于50000；校正因子測(cè)定 取水楊酸甲酯適量，精密稱定，加無(wú)水乙醇制成每1ml含0.20mg的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液；另取龍腦、異龍腦對(duì)照品適量，精密稱定，加內(nèi)標(biāo)溶解并稀釋成每1ml分別含0.15mg、0.10mg的混合溶液，吸取2μl注入氣相色譜儀，計(jì)算校正因子；測(cè)定法 取本發(fā)明制劑20片，精密稱定，置平底燒瓶中，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液20ml，水浴回流15分鐘，放冷，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，取2μl注入氣相色譜儀，測(cè)定，按內(nèi)標(biāo)法計(jì)算，即得；該復(fù)方丹參口腔崩解片每片含冰片以龍腦和異龍腦的總和計(jì)，不得少于5.0mg。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種復(fù)方丹參口腔崩解片及制備方法和質(zhì)量控制方法，它是由丹參450g、三七141g、冰片8g和適當(dāng)輔料制備而成的；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明口腔崩解片服用方便，吸收更快，生物利用度更高，消化道粘膜刺激作用小，其制備工藝有利于工業(yè)化大生產(chǎn)；本發(fā)明質(zhì)量控制方法增加了丹酚酸B的含量測(cè)定和氣相色譜法測(cè)定冰片的含量測(cè)定，使丹參的水溶性及脂溶性有效成分得到全面控制，其精密度高，重現(xiàn)性好，可操作性強(qiáng)，提高了復(fù)方丹參制劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，從而保證了該制劑的臨床療效。
文檔編號(hào)G01N33/15GK1813894SQ20051020076
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月5日
發(fā)明者陳法貴, 王天興, 徐麗君 申請(qǐng)人:浙江大德藥業(yè)集團(tuán)有限公司