微流控設(shè)備、系統(tǒng)和方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用在微流控系統(tǒng)中的微流控設(shè)備。剛性底座結(jié)構(gòu)設(shè)置有柔性膜。外部磁性驅(qū)動(dòng)器在微流控設(shè)備之下從第一位置移動(dòng)到第二位置，同時(shí)施加磁場(chǎng)。包含磁性微粒的液滴將被吸引到外部磁性驅(qū)動(dòng)器。柔性膜是薄的，且因此微流控設(shè)備被使得更接近外部磁性驅(qū)動(dòng)器，因而增加入射在流體滴上的磁力。力將施加在柔性膜上，所以使柔性膜偏轉(zhuǎn)，因而使包含磁性微粒的液滴更接近外部磁性驅(qū)動(dòng)器。增加的磁場(chǎng)的效果是增加磁性液滴的堆集密度。因此，具有更高整體性和對(duì)易受分裂的影響的液滴可穿過(guò)微流控設(shè)備移動(dòng)。
【專利說(shuō)明】微流控設(shè)備、系統(tǒng)和方法
[0001 ]根據(jù)由美國(guó)國(guó)防部高級(jí)研究計(jì)劃局裁定的HR0011-12-C-0007使用美國(guó)政府支持來(lái)做出本發(fā)明。美國(guó)政府在本發(fā)明中有某些權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及用于流體樣本分析的微流控設(shè)備。特別是，本發(fā)明涉及用于轉(zhuǎn)移包含多個(gè)磁性微粒的流體的微流控設(shè)備、測(cè)試設(shè)備、用于控制流體流的方法和微流控系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0003]在臨床診斷中的趨勢(shì)是朝著護(hù)理點(diǎn)(point-of-care)解決方案或集成臺(tái)式(bench-top)系統(tǒng)。這意味著護(hù)理點(diǎn)測(cè)試需要較接近患者和/或在分散式系統(tǒng)中，在短得多的時(shí)標(biāo)中被執(zhí)行。使用容易也是護(hù)理點(diǎn)診斷或工業(yè)或?qū)嶒?yàn)室或臨床使用的重要特性，因?yàn)闇y(cè)試可由患者執(zhí)行(針對(duì)護(hù)理點(diǎn))，且測(cè)試可以是較不擴(kuò)張的(工業(yè)、實(shí)驗(yàn)室或臨床使用)。重要的一個(gè)特定特征是用戶簡(jiǎn)單地將樣本插入分析器內(nèi)并快速得到結(jié)果的能力。樣本制備常常涉及在毫升、微升或納升范圍內(nèi)的樣本體積。因此，必須謹(jǐn)慎地制備樣本，以便不浪費(fèi)試劑或分析物。
[0004]在一些類型的這樣的系統(tǒng)中，分析涉及懸浮在液體中的磁性微粒的使用，磁性微?？捎纱判栽赐苿?dòng)(例如用于混合樣品或用于捕獲樣品中的目標(biāo)用于進(jìn)一步分析)。在那些系統(tǒng)或微流控設(shè)備中，將磁性微粒從第一微流控元件(例如容器、隔間、室、通道)移動(dòng)到第二微流控元件而不必將所有流體從第一微流控元件移動(dòng)到第二微流控元件可能是進(jìn)一步有用的，這可能例如對(duì)在微流控過(guò)程的不同階段中例如在DNA純化中推動(dòng)磁性微粒來(lái)說(shuō)可能是有用的。
[0005]WO 2009/083862公開(kāi)了在所述兩個(gè)微流控元件之間的閥式結(jié)構(gòu)，其使用磁性驅(qū)動(dòng)器將微粒越過(guò)閥式結(jié)構(gòu)從第一微流控元件拉到第二微流控元件。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]因此可以有提供用于在微流控過(guò)渡路徑內(nèi)部可控地轉(zhuǎn)移包含多個(gè)磁性微粒的流體的增強(qiáng)手段的需要。
[0007]本發(fā)明的目的由獨(dú)立權(quán)利要求的主題解決，其中另外的實(shí)施例并入從屬權(quán)利要求中。
[0008]應(yīng)注意，本發(fā)明的下面描述的方面也適用于微流控系統(tǒng)和控制流體流的方法。
[0009]根據(jù)本發(fā)明，用于流體樣品分析的微流控設(shè)備被提供并布置成位于包括外部磁性驅(qū)動(dòng)器的微流控控制器中。微流控設(shè)備包括:
-(例如剛性)底座結(jié)構(gòu)；
-柔性膜(例如箔)；以及
-微流控過(guò)渡路徑，其在底側(cè)處由底座結(jié)構(gòu)的至少一部分限制且在頂側(cè)處由柔性膜的至少一部分限制并在與第一區(qū)連通的至少一個(gè)入口和與第二區(qū)連通的至少一個(gè)出口之間延伸。
[0010]微流控過(guò)渡路徑可設(shè)置在底座結(jié)構(gòu)中或被界定在底座結(jié)構(gòu)和柔性膜之間。微流控過(guò)渡路徑一般是在所述第一微流控元件和所述第二微流控元件之間的過(guò)渡路徑。這個(gè)過(guò)渡路徑可允許在某些條件下流體的一部分和/或被包括在這個(gè)流體中的元素從第一元件移動(dòng)到第二元件，并因此充當(dāng)在第一和第二微流控元件之間的閥。
[0011]微流控設(shè)備進(jìn)一步被適配，使得一旦在微流控控制器中就位，柔性膜就被放置在所述外部磁性驅(qū)動(dòng)器附近。微流控設(shè)備還配置成使得當(dāng)包含多個(gè)磁性微粒的流體接近微流控過(guò)渡路徑且由在柔性膜附近的外部磁性驅(qū)動(dòng)器施加磁力時(shí)，磁性微粒的至少一部分遠(yuǎn)離底座結(jié)構(gòu)朝著柔性膜移動(dòng)。柔性膜可遠(yuǎn)離底座結(jié)構(gòu)偏轉(zhuǎn)，當(dāng)柔性膜被偏轉(zhuǎn)時(shí)且在外部磁性驅(qū)動(dòng)器的作用下，磁性微粒的至少一部分可朝著在柔性膜的靜止位置之外的區(qū)移動(dòng)并位于該區(qū)中。柔性膜的靜止位置是柔性膜在被施加到它的機(jī)械力之下不偏轉(zhuǎn)時(shí)的位置。磁性微?？梢苿?dòng)，而與流體或不與流體的一部分一起，取決于系統(tǒng)的配置。
[0012]有利地，因?yàn)楦采w微流控過(guò)渡路徑的微流控設(shè)備的表面是柔性的，它與底座結(jié)構(gòu)的其余部分比較是薄的，使柔性膜和因而流體液滴能夠放置成較接近外部磁性驅(qū)動(dòng)器。
[0013]因此，當(dāng)包含磁性微粒的流體在柔性膜上且外部磁性源將磁場(chǎng)施加到流體時(shí)，在流體中的磁性微粒和外部磁性驅(qū)動(dòng)器的接近可使轉(zhuǎn)換成機(jī)械力的磁力施加在柔性膜上。
[0014]此外，與在流體中的磁性微粒和外部磁性驅(qū)動(dòng)器之間的接近度有關(guān)的改進(jìn)轉(zhuǎn)而增加磁場(chǎng)梯度和磁性微粒經(jīng)歷的絕對(duì)磁場(chǎng)。作為結(jié)果，在微粒和磁性驅(qū)動(dòng)器之間的吸引力增加，導(dǎo)致在流體液滴內(nèi)部的磁性微粒的較高堆集密度和較高的吸引強(qiáng)度，即使當(dāng)和如果外部磁性驅(qū)動(dòng)器被移動(dòng)時(shí)也是如此。磁性微粒因此沿著過(guò)渡路徑被更好地驅(qū)動(dòng)，這提高了過(guò)渡路徑的閥式功能的效率和可靠性。
[0015]這個(gè)偏轉(zhuǎn)允許在柔性膜和外部磁性驅(qū)動(dòng)器之間的接近度小于100微米。
[0016]此外，因?yàn)檫^(guò)渡路徑的閥式功能提高了，在微流控設(shè)備和微流控控制器之間所需的對(duì)準(zhǔn)容限可以更大，產(chǎn)生更可靠和/或更魯棒、較不脆弱的系統(tǒng)。
[0017]根據(jù)本發(fā)明，提供了微流控系統(tǒng)。系統(tǒng)包括:
微流控控制器，其包括:
-與微流控設(shè)備保持架兼容的微流控設(shè)備放置區(qū)域；
-配置成將磁場(chǎng)施加到微流控設(shè)備放置區(qū)域的磁性驅(qū)動(dòng)器;以及 -所述微流控設(shè)備。
[0018]根據(jù)本發(fā)明，流體介質(zhì)可被引入到微流控設(shè)備內(nèi)，且微流控設(shè)備被固定在微流控控制器的微流控設(shè)備放置區(qū)域中。當(dāng)多個(gè)磁性微粒接近微流控設(shè)備的微流控過(guò)渡路徑且磁力由在微流控控制器的柔性膜附近的磁性驅(qū)動(dòng)器施加時(shí)，磁性微粒被吸引到磁性驅(qū)動(dòng)器。這可以在利用或不利用流體的至少一部分的情況下將力施加到柔性膜上。柔性膜在磁性驅(qū)動(dòng)器的方向上可偏轉(zhuǎn)。這使磁性微粒朝著磁性驅(qū)動(dòng)器移動(dòng)，可選地與流體的一部分一起。
[0019]還根據(jù)本發(fā)明，提供了測(cè)試設(shè)備。測(cè)試設(shè)備包括:
-至少兩個(gè)流控元件；
-所述微流控設(shè)備；以及 -位于微流控設(shè)備之下的磁性微粒轉(zhuǎn)移器；
其中至少兩個(gè)流控元件通過(guò)微流控設(shè)備經(jīng)由微流控過(guò)渡路徑被連接，且在使用中，磁性微粒轉(zhuǎn)移器將一些磁性微粒，可選地不與流體一起或僅與一部分流體一起，從至少兩個(gè)流控元件中的第一個(gè)移動(dòng)到第二個(gè)。
[0020]還根據(jù)本發(fā)明，提供了用于控制流體流的方法。該方法包括下列步驟:
a)將包含多個(gè)磁性微粒的流體插入微流控設(shè)備內(nèi)或?qū)⒘黧w插入包含布置成將與流體接觸的磁性微粒的微流控設(shè)備內(nèi)，微流控設(shè)備包括覆蓋微流控過(guò)渡路徑的柔性膜;以及
b)將磁場(chǎng)施加到微流控設(shè)備，以便使磁性微粒被吸引到柔性膜；
c)使柔性膜在磁性微粒的運(yùn)動(dòng)方向上偏轉(zhuǎn)，使磁性微粒的至少一部分與流體一起位于柔性膜的靜止位置之外。
[0021]步驟b)和c)可被同時(shí)實(shí)施。
[0022 ]步驟c)可至少部分地由磁性微粒的運(yùn)動(dòng)引起，該磁性微粒根據(jù)步驟b )與流體的一部分一起或不與流體的一部分一起被吸引到柔性膜，將流控力施加到柔性膜。
[0023]柔性膜可由薄材料制成，并可以是例如箔，其相對(duì)于當(dāng)這個(gè)柔性膜由更厚或更剛性的結(jié)構(gòu)(例如具有大于100微米的厚度的結(jié)構(gòu))代替時(shí)的情形，明顯減小在流體的液滴中的最近的磁性微粒與磁性驅(qū)動(dòng)器之間的絕對(duì)距離。
[0024]有利地，這實(shí)現(xiàn)在流體中的多個(gè)磁性微粒和磁性驅(qū)動(dòng)器之間的接近度的明顯提高。這轉(zhuǎn)而增加磁性微粒經(jīng)歷的磁場(chǎng)梯度以及絕對(duì)磁場(chǎng)強(qiáng)度。更高的梯度和場(chǎng)強(qiáng)增加磁性驅(qū)動(dòng)器對(duì)微粒的吸引力，并導(dǎo)致磁性微粒的更高堆集密度和當(dāng)和如果磁性驅(qū)動(dòng)器被移動(dòng)時(shí)的更高的吸引強(qiáng)度。因此，例如包含磁性微粒的流體的液滴將更不可能在穿過(guò)微流控閥(即微流控過(guò)渡路徑)移動(dòng)的同時(shí)分裂成幾個(gè)液滴。
[0025]在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“堆集密度”指與分開(kāi)流體中的磁性微粒的平均距離的倒數(shù)有關(guān)的磁性微粒的密度。當(dāng)磁力施加到包含磁性微粒的流體時(shí)，在每個(gè)磁性微粒之間的磁力引起微粒的平均間隔的下降，因而增加堆集密度。
[0026]在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“微流控過(guò)渡路徑”意指在至少第一區(qū)或微流控元件和至少第二區(qū)或微流控元件之間并與至少第一區(qū)或微流控元件和至少第二區(qū)或微流控元件連通的并相對(duì)于所述第一和第二區(qū)具有特定微流控特性的微流控路徑。優(yōu)選地，這樣的微流控特性(其可包括相對(duì)于第一和/或第二區(qū)的親水性的疏水性)使得微流控過(guò)渡路徑具有閥式功能，防止包含在第一區(qū)中的流體的至少一部分進(jìn)入第二區(qū)，并且一旦根據(jù)本發(fā)明的過(guò)程被實(shí)施(即通過(guò)使用至少磁性驅(qū)動(dòng)器)，允許磁性微粒的至少一部分越過(guò)微流控過(guò)渡路徑，而不與流體的至少一部分或與流體的至少一部分一起。微流控過(guò)渡路徑也可被考慮為在隔間之間延伸的微流控設(shè)備的通道，其中一些流體被限制到某個(gè)區(qū)域。這樣的通道或隔間的幾何結(jié)構(gòu)可采用很多適當(dāng)?shù)男问健＠鐖A形或矩形區(qū)域(其中樣品被收集用于進(jìn)一步處理)和連接前面提到的區(qū)域的線性通道可被考慮為微流控過(guò)渡路徑。微流控過(guò)渡路徑可通過(guò)技術(shù)人員已知的各種方法例如鑲邊、研磨、壓花、模塑、印刷等設(shè)置在襯底材料中。
[0027]可選地，通道可存在于具有與襯底的周?chē)砻娌煌谋砻嫣匦缘膮^(qū)域的形式中，使得流體保持被限制在通道內(nèi)或外部。例如，這樣的通道可從玻璃表面產(chǎn)生，玻璃表面被功能化有硅烷的疏水層。這些層可接著用掩模被腐蝕，以便得到微流控通道。
[0028]在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“柔性膜”應(yīng)被理解為意指可在垂直地施加到它們的相應(yīng)主表面的類似機(jī)械力下相對(duì)于底座結(jié)構(gòu)更容易偏轉(zhuǎn)的膜，并且該膜(i)可通過(guò)使用由氣體或由通過(guò)例如流體栗或通過(guò)任何其它類型的致動(dòng)器(都一般在這樣的微流控設(shè)備中使用)流動(dòng)的另一流體所產(chǎn)生的欠壓或過(guò)壓施加的外部機(jī)械力來(lái)偏轉(zhuǎn)，和/或(ii)可至少部分地由在微流控過(guò)渡路徑中的包含磁性微粒的流體或液滴的運(yùn)動(dòng)所引起的內(nèi)部機(jī)械力偏轉(zhuǎn)。這個(gè)內(nèi)部運(yùn)動(dòng)可由所述外部磁性驅(qū)動(dòng)器對(duì)這些磁性微粒的至少一部分產(chǎn)生的磁場(chǎng)發(fā)起。
[0029]這樣的柔性膜可由薄箔制成。
[0030]這樣的薄箔可例如由具有大約或小于100μπι的厚度的聚合物(例如聚丙烯)制成。例如，對(duì)于這樣的箔，每mm 4-40 um偏轉(zhuǎn)，在0.1mBar和200mBar之間、且優(yōu)選地在0.1mBar和20mBar之間或在0.1mBar和1mBar之間或在0.1mBar和5mBar(后者特別關(guān)于在上面提到的情況(ii)適用)之間的壓力可在外部施加到膜(上面提到的情況(i))和/或由在過(guò)渡路徑內(nèi)部的流體壓力由于磁性微粒致動(dòng)/運(yùn)動(dòng)(上面提到的情況(ii))施加到膜。
[0031 ]在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“面對(duì)”用于規(guī)定在物品和磁性驅(qū)動(dòng)器之間的空間關(guān)系。磁性驅(qū)動(dòng)器產(chǎn)生當(dāng)磁鐵在相對(duì)于物品的某個(gè)定向處時(shí)，將在物品的限定的表面處達(dá)到最大值的磁場(chǎng)。當(dāng)作用于物品的所述表面上的磁通量高于其全強(qiáng)度的三分之二時(shí)，磁鐵被稱為“面向”物品。
[0032]在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“接近”在它與在柔性膜和外部磁性驅(qū)動(dòng)器之間的距離有關(guān)的范圍內(nèi)將被理解為意指一個(gè)位置，來(lái)自外部磁性驅(qū)動(dòng)器的磁場(chǎng)從該位置仍然可作用于包括被包括在過(guò)渡路徑中或接近過(guò)渡路徑的磁性微粒的液滴上以產(chǎn)生這個(gè)液滴的至少一部分到柔性膜的運(yùn)動(dòng)。優(yōu)選地，“接近”意指在柔性膜和外部磁性驅(qū)動(dòng)器之間的相對(duì)于它們各自的尺寸的非常小的距離。
[0033]在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“外部磁性驅(qū)動(dòng)器”將被理解為意指磁場(chǎng)的源。因此，這樣的外部磁性驅(qū)動(dòng)器可以是例如由一片釹或本領(lǐng)域中的技術(shù)人員已知的任何其它永久磁性材料制成的永久磁鐵。替代地或組合地，磁性外部驅(qū)動(dòng)器可以是電磁鐵。這樣的電磁鐵可使用例如線圈來(lái)制成。當(dāng)電流流經(jīng)線圈時(shí)，存在因而產(chǎn)生的磁場(chǎng)。
[0034]外部磁性驅(qū)動(dòng)器可布置成相對(duì)于微流控設(shè)備移動(dòng)，優(yōu)選地在遵循微流控過(guò)渡路徑的路徑中，使得當(dāng)被供能時(shí)包含磁性微粒的液體的液滴可由磁力拉而穿過(guò)微流控過(guò)渡路徑。外部磁性驅(qū)動(dòng)器可例如布置在用于移動(dòng)外部磁性驅(qū)動(dòng)器的裝置例如電機(jī)或齒條和小齒輪布置上。
[0035]替代地，外部磁性驅(qū)動(dòng)器可以例如是由多極磁鐵形成的線性相位步進(jìn)電機(jī)?？煽刂拼┻^(guò)多極磁鐵的電流，以便可在長(zhǎng)距離上拉動(dòng)包含多個(gè)磁性微粒的流體的液滴。磁性驅(qū)動(dòng)器可由在微流控設(shè)備的一側(cè)上或多側(cè)上的多個(gè)元件組成。
[0036]仍然可替代地，外部磁性驅(qū)動(dòng)器可保持靜止，且微流控設(shè)備可相對(duì)于外部磁性驅(qū)動(dòng)器移動(dòng)。
[0037]在下面的描述期間，術(shù)語(yǔ)“包含多個(gè)磁性微粒的流體”被考慮為意指包含多個(gè)磁性微粒或磁珠(例如超順磁性微粒)的流體。這樣的微粒的例子是Dynal (TM) M270微粒、Dynal (TM)娃燒微?；騈uclisens (TM)微粒。其它微粒是本領(lǐng)域中的技術(shù)人員已知的。這樣的微粒可懸浮在包含在微流控實(shí)驗(yàn)中使用的分析物的流體中。當(dāng)然，可使用每單位體積的變化量的磁性微粒，且因此術(shù)語(yǔ)“微粒負(fù)載”可用于指每單位體積的微粒的相對(duì)數(shù)量。在使用磁性微粒的微流控分析系統(tǒng)的上下文中，微?？砂Y(jié)合到感興趣的生物化學(xué)部分的配體、生物標(biāo)記、特定的蛋白質(zhì)、核酸、細(xì)胞碎片、細(xì)胞、病毒或這些的任何組合。
[0038]本發(fā)明的這些和其它方面將根據(jù)并且參考在下文中所述的實(shí)施例變得清楚并被闡明。
【附圖說(shuō)明】
[0039]將在下文中參考下面的附圖描述本發(fā)明的示例性實(shí)施例:
圖1示出微流控設(shè)備的例子。
[0040]圖2示出在操作中的微流控設(shè)備。
[0041]圖3示出微流控設(shè)備的操作。
[0042 ]圖4示出在操作中的微流控設(shè)備的例子。
[0043]圖5示出微流控設(shè)備的替代實(shí)施例。
[0044]圖6示出微流控設(shè)備的另一實(shí)施例。
[0045]圖7示出微流控設(shè)備的例子。
[0046]圖8不出微流控系統(tǒng)的例子。
[0047]圖9示出微流控系統(tǒng)的操作。
[0048]圖1O示出測(cè)試設(shè)備的例子。
[0049]圖11示出方法。
[0050]圖12示出根據(jù)特定例子的微流控設(shè)備的實(shí)驗(yàn)布置。
[0051]圖13示出根據(jù)特定例子的作為磁性微粒的量的函數(shù)的箔彎曲度。
[0052]圖14示出根據(jù)特定例子的另外的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0053]根據(jù)本發(fā)明，提供了用于流體樣品分析的微流控設(shè)備10。微流控設(shè)備10包括:
-剛性底座結(jié)構(gòu)14，
-微流控過(guò)渡路徑16，以及
-至少部分地覆蓋微流控過(guò)渡路徑的柔性膜18，其中微流控過(guò)渡路徑由剛性底座結(jié)構(gòu)提供。
[0054]此外，柔性膜適配為被放置在外部磁性驅(qū)動(dòng)器附近。外部磁性驅(qū)動(dòng)器可以是布置成通過(guò)安裝磁鐵和/或設(shè)備相對(duì)于閥可移動(dòng)的永久磁鐵，而微流控設(shè)備在可移動(dòng)支架上。替代地，外部磁性驅(qū)動(dòng)器可包含電磁鐵或多極磁鐵。多極磁鐵線圈可被控制以實(shí)施線性相位步進(jìn)電機(jī)，其在長(zhǎng)距離上拉動(dòng)珠通過(guò)微流控設(shè)備10。
[0055]微流控設(shè)備1配置成使得當(dāng)包含多個(gè)磁性微粒的流體接近微流控過(guò)渡路徑且磁力由在柔性膜附近的外部磁性驅(qū)動(dòng)器施加時(shí)，磁性微粒被吸引到外部磁性驅(qū)動(dòng)器。柔性膜在外部磁性驅(qū)動(dòng)器的方向上可偏轉(zhuǎn)，且磁性微粒與流體一起朝著外部磁性驅(qū)動(dòng)器移動(dòng)。
[0056]設(shè)想微流控設(shè)備10將被放置成接近或面向外部磁性驅(qū)動(dòng)器，其可以例如在微流控控制器(在下文中所謂的微流控設(shè)備閱讀器)或測(cè)試設(shè)備中。
[0057]圖1A示出微流控設(shè)備10。在圖1A中，示出剛性底座結(jié)構(gòu)14。剛性底座結(jié)構(gòu)14可由塑料材料、玻璃、硅或任何其它實(shí)質(zhì)上剛性的材料形成。將認(rèn)識(shí)到，剛性底座結(jié)構(gòu)可由單塊的材料形成，如圖1B所示，或它可由剛性底座材料4形成，而額外的剛性構(gòu)件20固定在剛性底座材料的頂部上。
[0058]如果剛性底座材料由單塊的材料制成，則微流控過(guò)渡路徑16可通過(guò)研磨、腐蝕或材料移除、材料形成或材料添加的其它已知的方法來(lái)形成。
[0059]剛性底座結(jié)構(gòu)14提供用于微流控設(shè)備10的操縱和準(zhǔn)確的機(jī)械對(duì)準(zhǔn)的手段。
[0060]柔性膜18附著到剛性底座結(jié)構(gòu)14。柔性膜18可粘貼到剛性底座結(jié)構(gòu)14或使用任何其它適當(dāng)?shù)母街椒▉?lái)附著。
[0061]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，將認(rèn)識(shí)到，柔性膜18被適配為面向外部磁鐵。
[0062]在本發(fā)明的實(shí)施例中，將認(rèn)識(shí)到，柔性膜可只在微流控過(guò)渡路徑16的一部分之上延伸，且微流控過(guò)渡路徑的其余部分可由剛性底座結(jié)構(gòu)14形成，剛性底座結(jié)構(gòu)14與柔性膜18相比不是柔性的。
[0063]可用于剛性底座結(jié)構(gòu)14的典型材料是玻璃，可能具有由親水部分、硅、塑料或其它相對(duì)剛性的材料界定的微流控通道。
[0064]用于柔性膜18的典型材料可以是例如薄有機(jī)或無(wú)機(jī)材料、薄金屬箔、薄塑料薄板、薄膜特氟隆(TM)或其組合。
[0065]微流控設(shè)備1可布置在兩個(gè)微流控反應(yīng)室之間。在操作中，磁性流體放置在第一室中。位于柔性膜附近的外部磁性驅(qū)動(dòng)器然后被激活以將包含多個(gè)磁性微粒的流體吸引到微流控設(shè)備10的入口。然后，外部磁性驅(qū)動(dòng)器可使沿著微流控過(guò)渡路徑的長(zhǎng)度施加的磁場(chǎng)移動(dòng)穿過(guò)微流控設(shè)備10。當(dāng)磁場(chǎng)隨著外部磁性驅(qū)動(dòng)器(或多極磁鐵的極，如果例如同步線性電機(jī)被使用)的運(yùn)動(dòng)移動(dòng)時(shí)，磁力將吸引包含多個(gè)磁性微粒的流體到微流控過(guò)渡路徑內(nèi)并穿過(guò)微流控過(guò)渡路徑。最后，包含多個(gè)磁性微粒的流體將沉積在微流控過(guò)渡路徑的另一側(cè)處的第二反應(yīng)室中。
[0066]優(yōu)選地，柔性膜的厚度等于或低于100微米。這將在微流控設(shè)備的底部和外部磁性驅(qū)動(dòng)器之間的接近度提高到小于100微米，與剛性底座在微流控過(guò)渡通道中被使用的情況不同。
[0067]由于柔性膜的薄度，在流體中的最近的磁性微粒與外部磁性驅(qū)動(dòng)器之間的絕對(duì)距離可減小。因此，有在流體中的磁性微粒與外部磁性驅(qū)動(dòng)器之間的接近度中的明顯提高，這又增加了磁場(chǎng)梯度以及磁性微粒經(jīng)歷的絕對(duì)磁場(chǎng)強(qiáng)度。更高的梯度和更高的場(chǎng)強(qiáng)增加了在磁性微粒之間的吸引力。這導(dǎo)致在流體中的磁性微粒之間的更高的堆集密度和當(dāng)外部磁性驅(qū)動(dòng)器移動(dòng)時(shí)的更高的吸引強(qiáng)度。
[0068]至少使用閥的尺寸的知識(shí)和用于提供柔性膜的材料的楊氏模量的知識(shí)來(lái)設(shè)計(jì)柔性膜18。這些參數(shù)被選擇成使得當(dāng)柔性膜支承包含多個(gè)磁性微粒的流體的液滴時(shí)，當(dāng)外部磁場(chǎng)被施加時(shí)，存在朝著外部磁性驅(qū)動(dòng)器的柔性膜的偏轉(zhuǎn)(偏斜)。
[0069]與沒(méi)有柔性膜的微流控閥比較，柔性膜的這個(gè)柔性降低了對(duì)剛性底座構(gòu)件的機(jī)械對(duì)準(zhǔn)的要求。這是因?yàn)槿嵝阅さ钠D(zhuǎn)將確保在磁性驅(qū)動(dòng)器和磁性流體中的微粒之間的可適配的接近度，對(duì)剛性底座結(jié)構(gòu)14的初始接近度有較低的依賴性。微流控儀器的設(shè)計(jì)需要嚴(yán)格的機(jī)械容差被觀察到。有利地，在微流控設(shè)備10中的柔性膜的使用放寬了待使用的微流控設(shè)備或閱讀器的設(shè)計(jì)容差，因而允許較不繁重的生產(chǎn)過(guò)程被使用。
[0070]在例子中，柔性底表面由壁元件、由粘附化合物或由柔性膜和剛性底座結(jié)構(gòu)的熱熔合連接到剛性底座結(jié)構(gòu)，雖然技術(shù)人員將理解，可使用任何適當(dāng)?shù)母街夹g(shù)。
[0071]在如應(yīng)用于根據(jù)本發(fā)明的磁鐵系統(tǒng)或微流控設(shè)備10的流體中使用的磁性微粒的直徑位于下列范圍內(nèi):在3納米和15000納米之間、優(yōu)選地在10納米和5000納米之間、且仍然更優(yōu)選地在15納米和3000納米之間。
[0072]如應(yīng)用于本發(fā)明的磁性微?？捎米魃锇械妮d體。磁性微粒可被涂覆有生物活性層，以便結(jié)合其它物質(zhì)。替代地，磁性微粒本身可用于檢測(cè)目的。檢測(cè)可基于微粒的任何特性，例如磁阻效應(yīng)、霍爾效應(yīng)或通過(guò)光學(xué)方法。磁性微粒可配備有熒光染料，允許光學(xué)方法例如熒光、化學(xué)發(fā)光、吸收或散射。
[0073 ]圖2A示出在操作中的微流控設(shè)備1。包含多個(gè)磁性微粒20的流體被顯示在第一反應(yīng)室22和第二反應(yīng)室24之間過(guò)渡。當(dāng)然將認(rèn)識(shí)到，多于兩個(gè)室可設(shè)置有連接它們的多個(gè)微流控設(shè)備10。
[0074]在示例性實(shí)施例中，第一和第二反應(yīng)室的底表面26和29和微流控過(guò)渡路徑的頂表面14包括剛性表面。
[0075]將看到，圖2所示的外部磁性驅(qū)動(dòng)器28在第一反應(yīng)室22和第二反應(yīng)室29之間的過(guò)渡的中間。柔性膜18朝著外部磁性驅(qū)動(dòng)器28偏轉(zhuǎn)。這是因?yàn)橥獠看判则?qū)動(dòng)器28將磁力施加在流體20內(nèi)部的磁性微粒上。磁性微粒被外部磁性驅(qū)動(dòng)器28吸引的力附帶在柔性膜18上。因此，柔性膜朝著外部磁性驅(qū)動(dòng)器28偏轉(zhuǎn)了距離d。
[0076]如在圖2A中由在包含多個(gè)磁性微粒20的流體周?chē)男〉闹赶騼?nèi)的箭頭所表示的，到外部磁性驅(qū)動(dòng)器28的增加的接近度提高了在流體內(nèi)部的磁性微粒的堆集密度，給予流體滴抵抗由柔性膜施加的摩擦力的更大的完整性。
[0077]在圖2A的情況中，微流控設(shè)備10的尺寸使得包含多個(gè)磁性微粒20的液滴不與微流控過(guò)渡路徑的剛性頂部接觸。事實(shí)上，在替代的實(shí)施例中，不需要過(guò)渡路徑的上表面。在圖2A的情況下，由于流體與微流控過(guò)渡路徑的剛性頂部更少接觸的事實(shí)，存在來(lái)自頂表面的減小的摩擦和減小的毛細(xì)力。
[0078]圖2B還示出將第一室22連接到第二室24的微流控設(shè)備10。在這種情況下，微流控過(guò)渡路徑16的尺寸配置成使得包含多個(gè)磁性微粒20的流體的液滴不失去與剛性底座結(jié)構(gòu)14的接觸。在這種情況下，液滴20將經(jīng)歷更多的摩擦，且毛細(xì)力將存在。外部磁性驅(qū)動(dòng)器28仍然吸引在磁性流體內(nèi)部的磁性微粒。因此，柔性膜28在外部磁性驅(qū)動(dòng)器28的方向上偏轉(zhuǎn)(偏斜)。
[0079]圖3展示現(xiàn)有技術(shù)微流控設(shè)備10具有的問(wèn)題。在圖3A中，提供具有剛性底部的微流控設(shè)備，其在第一室30和第二室32之間過(guò)渡。微流控過(guò)渡路徑34連接這兩個(gè)室。外部磁性驅(qū)動(dòng)器36將包含多個(gè)磁性微粒的流體吸引到第一室30的出口。然后如圖3B所示，外部磁性驅(qū)動(dòng)器或多極磁鐵的活動(dòng)點(diǎn)沿著微流控通道34的外部移動(dòng)。因?yàn)橥獠看判则?qū)動(dòng)器由于在通道和外部磁性驅(qū)動(dòng)器之間的剛性表面而在遠(yuǎn)離微流控通道34的底部的相對(duì)大的距離處，將看至IJ，包含多個(gè)磁性微粒的流體在室之間的過(guò)渡期間分成兩個(gè)液滴。第一液滴38繼續(xù)穿過(guò)微流控通道被輸送。第二液滴40停留在微流控通道34的入口處。由于在液滴和在磁毛細(xì)閥中的表面之間的復(fù)雜力平衡關(guān)系，這樣的“云分裂”(液滴分裂)出現(xiàn)。
[0080]粘性摩擦在流體液滴內(nèi)部的微粒之間產(chǎn)生或表面摩擦在微粒和微流控設(shè)備表面之間產(chǎn)生或接觸線摩擦在流體和微流控通道的表面之間產(chǎn)生。內(nèi)部摩擦從在液滴內(nèi)部的微粒之間的摩擦產(chǎn)生。
[0081]毛細(xì)力可在整個(gè)室間輸送中的幾個(gè)階段中被表征。
[0082]最后，微粒負(fù)載(在流體內(nèi)部的液滴中的微粒的數(shù)量)是用于確定磁力、毛細(xì)力和摩擦力的有用參數(shù)。
[0083]在流體中的磁珠的數(shù)量的減少也可減小摩擦力，并幫助防止云分裂。由于較大的磁場(chǎng)，在微流控閥中的柔性(可偏轉(zhuǎn))構(gòu)件的使用允許較少量的磁性微粒越過(guò)微流控閥。實(shí)際上，所測(cè)量的結(jié)果表明，與當(dāng)0.5mm的剛性構(gòu)件被使用時(shí)比較，在珠的數(shù)量上減小到四分之一是可能的(具有0.03mm厚度的柔性構(gòu)件)。
[0084]已知在液滴和外部磁性驅(qū)動(dòng)器之間的磁力隨著液滴的微粒負(fù)載而增加。針對(duì)第一階近似，該增加隨著磁性微粒的數(shù)量是線性的。雖然已知隨著增加的液滴直徑，微粒分布在較寬的橫向距離上。這非線性地降低了該增加。因此，“潤(rùn)濕”流控閥布置的表面所需的力隨著增加的液滴直徑而增加。增加的液滴直徑也增加液滴經(jīng)歷的粘性摩擦。表面摩擦由于磁法向力的增加而增加。這些效應(yīng)都使在圖3中看到的所示液滴分裂的問(wèn)題更可能出現(xiàn)。
[0085]如在圖4A-C中所示的，在第一室22和第二室24之間的過(guò)渡期間，包含多個(gè)磁性微粒20的流體的液滴位于微流控過(guò)渡路徑16的入口處。外部磁性驅(qū)動(dòng)器28被示為沿著在圖4B中的微流控過(guò)渡路徑移動(dòng)。包含磁性微粒的流體的液滴被吸引到外部磁性驅(qū)動(dòng)器，因而使柔性膜18朝著磁鐵偏轉(zhuǎn)。在接近度中的初始增加由柔性膜的固有薄度引起。額外的接近度由柔性膜朝著外部磁性源28的偏轉(zhuǎn)引起。這增加在液滴上的磁力，因而有利地允許在液滴中的磁性微粒的更大的堆集密度。因此，如圖4C所示，包含多個(gè)磁性微粒的流體的液滴在室22和室24之間輸送而不分成幾個(gè)液滴。換句話說(shuō)，云分裂不出現(xiàn)。
[0086]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，提供微流控設(shè)備10，其包括包含多個(gè)磁性微粒的流體20ο當(dāng)外部磁性驅(qū)動(dòng)器28接近磁性通道施加磁力時(shí)，流體穿過(guò)微流控通道16移動(dòng)。有利地，如果提供已經(jīng)包括包含磁性微粒的流體的微流控設(shè)備10，微流控設(shè)備10的用戶不需要在外部提供包含磁性微粒的流體。
[0087]根據(jù)實(shí)施例，提供微流控設(shè)備10，其中柔性膜18具有100微米、優(yōu)選地小于80微米、更優(yōu)選地小于60微米且最優(yōu)選地小于40微米的厚度。薄柔性膜減小在最近的磁性微粒和磁鐵之間的絕對(duì)距離，因而進(jìn)一步增加磁力。
[0088]根據(jù)實(shí)施例，提供微流控設(shè)備10，其中柔性膜包括至少在面向剛性底座結(jié)構(gòu)的微流控過(guò)渡路徑的一側(cè)上的粗糙化表面。
[0089]將認(rèn)識(shí)到，較粗糙的柔性膜將更多的摩擦施加到包含多個(gè)磁性微粒的流體的液滴。如將從關(guān)于涉及磁力、摩擦力和在微流控過(guò)渡路徑內(nèi)部的毛細(xì)力的力平衡的前面討論中推斷的，這樣的粗糙度可不利地增加在微流控過(guò)渡路徑中的摩擦。這可允許在微流控過(guò)渡路徑內(nèi)部的液滴當(dāng)它們穿過(guò)路徑過(guò)渡時(shí)分裂。
[0090]因此有利地，因?yàn)槿嵝阅?8可更靠近外部磁性驅(qū)動(dòng)器偏轉(zhuǎn)，在粗糙化表面的使用中隱含的額外摩擦由入射在液滴上的更高磁力抵消。因此，可在微流控設(shè)備10的構(gòu)造中使用具有更粗糙的表面的箔，這可能較不昂貴。
[0091]替代地，粗糙化表面可呈現(xiàn)更高的彎曲靈活性，例如因?yàn)楸砻嫫鸢?。起皺的表面在機(jī)械上更容易偏轉(zhuǎn)。
[0092]一般用于表征表面粗糙度的量是算術(shù)平均值1^、二次平均值Rq和最大粗糙度高度Rt，如技術(shù)人員將已知的。
[0093]在本文討論的微流控設(shè)備中，可容忍高達(dá)0.3微米的Ra，當(dāng)0.03毫米厚的柔性膜被使用時(shí)有高達(dá)20微米的Rt。這不同于微流控過(guò)渡路徑的底部由剛性和厚底表面制成的情況。如常規(guī)使用的玻璃板可具有1.1 _的厚度。對(duì)于可接受的云分裂性能，這樣的玻璃板的表面粗糙度的要求被發(fā)現(xiàn)低至僅僅10納米的R4P0.3微米的Rt。這是由于由磁性流體和外部磁性驅(qū)動(dòng)器的增加的間隔引起、由玻璃板的厚度引起的減小的磁力。在具有尺寸0.5乘0.5毫米的區(qū)域上確定RjPRt值。因此，可看到，在微流控過(guò)渡通道中提供柔性膜有利地允許微流控通道的表面的粗糙度要求的放寬。
[0094]從另一方面看，當(dāng)使用薄箔表面時(shí)，可在外部磁性驅(qū)動(dòng)器28處使用較低的能量來(lái)實(shí)現(xiàn)入射在微流控通道上的相同磁場(chǎng)，因?yàn)槲⒘骺赝ǖ垒^接近于外部磁性驅(qū)動(dòng)器。這是重要的考慮因素，如果電磁鐵或多極磁鐵被使用，且設(shè)備閱讀器是手持的并且可能電池供電的設(shè)備的話。如果需要較低的磁場(chǎng)強(qiáng)度，則電池將持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。
[0095]根據(jù)實(shí)施例，提供微流控設(shè)備10，其還包括柔性膜偏轉(zhuǎn)器42或46。柔性膜可由柔性膜偏轉(zhuǎn)器機(jī)械地偏轉(zhuǎn)，以便接觸剛性構(gòu)件的表面，從而形成用于蠕動(dòng)流體轉(zhuǎn)移的流量限制位置。機(jī)械表面偏轉(zhuǎn)器的例子可以是接觸柔性膜并由微型或MEMS伺服元件驅(qū)動(dòng)的機(jī)械元件，雖然其它實(shí)施方式是可能的。
[0096]圖5A示出這樣的布置。柔性膜偏轉(zhuǎn)器42布置在微流控過(guò)渡通道16之下。柔性膜偏轉(zhuǎn)器可向上移動(dòng)，以便限制或關(guān)閉微流控過(guò)渡通道。此外，柔性膜偏轉(zhuǎn)裝置42可沿著微流控過(guò)渡通道移動(dòng)，以便移動(dòng)堵塞的位置。以這種方式，提供蠕動(dòng)輸送機(jī)制。
[0097]在圖5B和5C中示出柔性膜偏轉(zhuǎn)器的額外例子。在圖5B中，密封的不透流體的室44圍繞柔性膜18，其可被認(rèn)為形成隔膜。流體(例如空氣或另一液體)可由栗46強(qiáng)制進(jìn)入室44內(nèi)。在柔性膜18中的因而產(chǎn)生的偏轉(zhuǎn)朝著剛性構(gòu)件14出現(xiàn)，形成微流控過(guò)渡路徑。以這種方式，微流控過(guò)渡路徑的兩側(cè)彼此密封。替代地，中間流體壓力的施加可簡(jiǎn)單地限制經(jīng)過(guò)微流控過(guò)渡路徑16的流，使微流控過(guò)渡路徑充當(dāng)流動(dòng)阻力。
[0098]在圖5C的實(shí)施例中，室44再次被布置在起隔膜的作用的柔性膜18周?chē)⑴c柔性膜18可密封地接觸。然而在這個(gè)實(shí)施例中，可使用栗46從室44抽出流體(例如空氣或液體)ο因此，遠(yuǎn)離剛性構(gòu)件14的相對(duì)表面向下抽吸柔性膜18。這樣的布置可能對(duì)將液滴抽吸到微流控過(guò)渡路徑內(nèi)是有用的。將認(rèn)識(shí)到，圖5A、5B和5C所示的實(shí)施例可單獨(dú)地或組合地與外部磁性驅(qū)動(dòng)器一起使用，如前面所述的那樣。
[0099]在實(shí)施例中，外部磁性驅(qū)動(dòng)器也可以是機(jī)械偏轉(zhuǎn)元件。
[0100]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，提供配置成形成局部欠壓以使在微流控過(guò)渡路徑16中的流體進(jìn)入運(yùn)動(dòng)的微流控設(shè)備10。因此，通過(guò)調(diào)諧偏轉(zhuǎn)長(zhǎng)度和表面而提供的欠壓的規(guī)定容量防止流體流比所設(shè)計(jì)的更遠(yuǎn)地出現(xiàn)。這也被稱為流控停止。
[0101 ]根據(jù)例子，提供還包括加熱器48的微流控設(shè)備10。當(dāng)加熱器被啟動(dòng)時(shí)，橫向溫度梯度由加熱器施加到微流控通道16 ο這使熱處理操作能夠在微流控通道內(nèi)部執(zhí)行。
[0102]圖6示出這樣的加熱器的例子。此外，使用與對(duì)流組合的橫向溫度梯度，可實(shí)現(xiàn)在液滴內(nèi)的溶質(zhì)的濃度。
[0103]將認(rèn)識(shí)到，橫向溫度梯度可用于調(diào)諧溶質(zhì)(例如RNA、DNA和蛋白質(zhì))的溶解度，雖然有很多其它用途。
[0104]根據(jù)例子，在微流控過(guò)渡路徑中的溫度梯度可具有大于或等于每毫米70°C的幅值。
[0105]根據(jù)例子，加熱器可布置在閥布置的特定部分之下。
[0106]根據(jù)示例性實(shí)施例，提供微流控設(shè)備10，其中柔性膜18在由外部驅(qū)動(dòng)器的致動(dòng)下可由從下列項(xiàng)的組中選擇的力偏轉(zhuǎn):機(jī)械接觸力、壓力、真空力、聲波或音波力、毛細(xì)力或電磁場(chǎng)力。
[0107]根據(jù)例子，提供微流控設(shè)備10，其中施加在柔性膜18上的最大力低于柔性膜的破裂力。因此，沒(méi)有由增加的磁力引起的柔性膜的破損的風(fēng)險(xiǎn)。
[0108]根據(jù)例子，提供藥筒50，其包括具有藥筒保持裝置54、56的藥筒殼體52。藥筒還包括至少兩個(gè)流控室58和60。此外，藥筒包括如前面討論的微流控設(shè)備10。藥筒保持裝置54和56可安裝在藥筒閱讀器設(shè)備中，且至少兩個(gè)流控室由微流控設(shè)備10連接。
[0109]因此，討論具有前面所述的有利行為的具有微流控設(shè)備10的藥筒。微流控設(shè)備10的柔性膜可形成藥筒的底表面。因此，當(dāng)藥筒插入藥筒閱讀器內(nèi)時(shí)，藥筒的底表面極接近藥筒閱讀器。
[0110]藥筒包括允許試劑的樣品在測(cè)量之前被應(yīng)用于藥筒的流體進(jìn)入孔62。
[0111]根據(jù)示例性實(shí)施例，微流控設(shè)備10設(shè)置有包含磁性微粒的干燥試劑。因此在使用中，流體被添加到磁性試劑，以便形成包含磁性微粒的流體。這允許包含磁性微粒的微流控設(shè)備在干燥狀態(tài)中存儲(chǔ)很長(zhǎng)的時(shí)間。
[0112]根據(jù)本發(fā)明，提供了微流控系統(tǒng)64。系統(tǒng)包括微流控設(shè)備閱讀器66。微流控設(shè)備閱讀器包括與微流控設(shè)備(例如藥筒)可兼容的微流控設(shè)備放置區(qū)域68，如前面所述的那樣。外部磁性驅(qū)動(dòng)器放置成接近微流控設(shè)備放置區(qū)域。外部磁性驅(qū)動(dòng)器配置成將磁場(chǎng)施加到微流控設(shè)備放置區(qū)域，并且也能夠在微流控設(shè)備之下四處移動(dòng)，以操縱被包含在內(nèi)部的包含磁性微粒的液滴。此外，微流控系統(tǒng)包括根據(jù)前面的描述的微流控設(shè)備52。
[0113]替代地，外部磁性驅(qū)動(dòng)器可以是靜止的，且微流控系統(tǒng)可配置成在微流控設(shè)備放置區(qū)域中移動(dòng)微流控設(shè)備(藥筒)，以實(shí)現(xiàn)必要的相對(duì)運(yùn)動(dòng)來(lái)移動(dòng)包含磁性微粒的液滴。
[0114]在使用中，流體介質(zhì)被引入到微流控設(shè)備內(nèi)，且微流控設(shè)備接著被固定在微流控設(shè)備閱讀器的微流控設(shè)備放置區(qū)域68中。當(dāng)多個(gè)磁性微粒接近微流控設(shè)備10的微流控過(guò)渡路徑16且磁力在微流控設(shè)備的柔性膜18處由外部磁性驅(qū)動(dòng)器施加時(shí)，磁性微粒被吸引到外部磁性驅(qū)動(dòng)器。柔性膜至少在外部磁性驅(qū)動(dòng)器的方向上是可偏轉(zhuǎn)的，且磁性微粒隨著流體一起朝著外部磁性驅(qū)動(dòng)器移動(dòng)。
[0115]圖8示出這樣的微流控系統(tǒng)64。閱讀器有利地允許醫(yī)療狀況的測(cè)量例如靠近護(hù)理點(diǎn)做出。閱讀器66包括顯示器70和控制面板72。當(dāng)微流控設(shè)備52放置到微流控設(shè)備(藥筒)放置區(qū)域68內(nèi)時(shí)，閱讀器66在微流控設(shè)備52上執(zhí)行多個(gè)測(cè)量和操作，可能涉及移動(dòng)的外部磁性驅(qū)動(dòng)器的使用以操縱在微流控設(shè)備中的包含磁性微粒的流體。然后，將結(jié)果從藥筒讀取到閱讀器內(nèi)，且結(jié)果可直接顯示在閱讀器的屏幕70上，結(jié)果可被存儲(chǔ)用于未來(lái)使用，或結(jié)果可被傳輸。注意，這樣的使用聲明不是限制性的，且從微流控設(shè)備讀取的信息的其它使用是可能的。
[0116]有利地，被包括在微流控設(shè)備(藥筒)52內(nèi)的微流控通道16的柔性膜意味著微流控設(shè)備可放置得離被包含在手持機(jī)66中的外部磁性驅(qū)動(dòng)器更接近得多。微流控設(shè)備52允許對(duì)在微流控通道中的包含磁性微粒的流體的運(yùn)動(dòng)的更有效得多的控制。這導(dǎo)致分析物和試劑的更有效的使用和微流控設(shè)備的更可靠的運(yùn)行，這導(dǎo)致更好的質(zhì)量結(jié)果。
[0117]圖9示出在使用中的磁流控系統(tǒng)。微流控設(shè)備52具有例如使用吸液管74施加的流體。流體可例如是來(lái)自血液測(cè)試的血液。使用吸液管來(lái)將流體添加到微流控設(shè)備流體進(jìn)入?yún)^(qū)域62。
[0118]在替代的實(shí)施例中，在添加試劑之前可添加額外的流體，例如水。這例如允許包含多個(gè)磁性顆粒的干燥試劑的潤(rùn)濕。當(dāng)流體應(yīng)用于微流控設(shè)備52時(shí)，微流控設(shè)備52然后被插入微流控設(shè)備(藥筒)放置區(qū)域68中的手持閱讀器66內(nèi)。然后，分析操作可開(kāi)始。
[0119]根據(jù)示例性實(shí)施例，提供磁流控系統(tǒng)64，其還包括容納流體62的微流控設(shè)備10，流體62包含多個(gè)磁性顆粒，其中流體配置成當(dāng)外部磁性驅(qū)動(dòng)器28放置在微流控通道附近時(shí)穿過(guò)微流控設(shè)備O的微流控通道16移動(dòng)。
[0120]根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，提供磁流控系統(tǒng)64，其中微流控設(shè)備閱讀器66還包括配置成使微流控設(shè)備放置區(qū)域68成像的相機(jī)；以及其中微流控設(shè)備的柔性膜18是透明的；以及其中在使用中，微流控設(shè)備放置在微流控設(shè)備閱讀器中，且相機(jī)允許磁性顆粒被成像。
[0121 ]柔性膜使微流控設(shè)備能夠放置成離外部磁性驅(qū)動(dòng)器更接近得多。因此，用于對(duì)在微流控設(shè)備內(nèi)部發(fā)生的反應(yīng)進(jìn)行成像的額外的聚焦光學(xué)器件是不需要的。這有利地減少手持閱讀器的成本。
[0122]當(dāng)然，可插入上面討論的磁流控系統(tǒng)或測(cè)試設(shè)備內(nèi)的微流控設(shè)備可采取藥筒的形式，如前面在上面的例子中討論的。
[0123]根據(jù)示例性實(shí)施例，微流控設(shè)備放置區(qū)域68還包括布置成可密封地覆蓋外部磁性驅(qū)動(dòng)器28的保護(hù)層，從而保護(hù)微流控系統(tǒng)的內(nèi)部免受流體進(jìn)入。
[0124]作為保護(hù)層的添加的結(jié)果，在包括外部磁鐵的閱讀器的頂表面和微流控設(shè)備的柔性層的底部之間的最小分離距離等于保護(hù)層的厚度。
[0125]根據(jù)示例性實(shí)施例，提供了測(cè)試設(shè)備，其包括:
-至少兩個(gè)流控室；
-如前所述的微流控設(shè)備10;以及 -位于微流控設(shè)備10之下的磁性微粒轉(zhuǎn)移器。
[0126]至少兩個(gè)流控室由微流控設(shè)備10連接，且在使用中，磁性微粒轉(zhuǎn)移器將一些流體從至少兩個(gè)流控室中的第一個(gè)移動(dòng)到第二個(gè)。
[0127]以這種方式，例如提供如可能在實(shí)驗(yàn)室中有用的測(cè)試設(shè)備，其可接受以例如藥筒形式的微流控設(shè)備10并更有效地處理微流控液滴。
[0128]根據(jù)本發(fā)明，控制流體流的方法包括下列步驟:
a)將包含多個(gè)磁性微粒的流體插入具有柔性壁的微流控設(shè)備10內(nèi)；以及
b)將外部磁場(chǎng)施加到微流控設(shè)備10，因而使力逆著柔性膜，所以使柔性膜在外部磁性驅(qū)動(dòng)器的方向上偏轉(zhuǎn)，并使磁性微粒隨著流體一起朝著外部磁性驅(qū)動(dòng)器移動(dòng)。
[0129]因此相應(yīng)地，提供了在第一和第二室之間轉(zhuǎn)移包含磁性微粒的流體的方法，允許在流體的液滴和外部磁性驅(qū)動(dòng)器之間的提高的接近度。這轉(zhuǎn)而允許在磁場(chǎng)梯度和磁性微粒經(jīng)歷的絕對(duì)磁場(chǎng)中的提高。這增加在微粒和磁鐵之間的吸引力，導(dǎo)致更高的堆集密度和更高的吸引強(qiáng)度，即使磁鐵被移動(dòng)。這維持流體的液滴的整體性，防止液滴分裂。
[0130]根據(jù)本發(fā)明的方面，提供了用于流體樣本分析的零件套件，其包括:
-如前所述的微流控設(shè)備；
-包括流體的藥筒； 其中藥筒配置成將流體試劑應(yīng)用于微流控設(shè)備的微流控過(guò)渡路徑。
[0131]因此，可更容易提供用與微流控設(shè)備一起使用的流體，以與微流控設(shè)備一起使用。在例子中，藥筒是塑料的用后即可丟棄的安瓿，具有在注射裝置(例如噴嘴)的頂部上的“一次性”使用的可撕裂阻塞物，該注射裝置依尺寸被制造成將流體試劑注射到微流控設(shè)備的微流控過(guò)渡路徑內(nèi)。藥筒可由聚乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、PET等制成。
[0132]流體可包括水或適合于用在磁流控化驗(yàn)中的試劑或溶解在水中的緩沖鹽。在例子中，流體試劑也可包括磁性微粒。
[0133]在使用中，從安瓿移除可撕裂阻塞物。在內(nèi)部的試劑應(yīng)用于包含樣品材料的微流控設(shè)備的區(qū)域。微流控設(shè)備可接著應(yīng)用于閱讀器用于樣品的分析。
[0134]具體的例子
接下來(lái)是微流控閥的具體例子的討論，具有根據(jù)實(shí)驗(yàn)確定的測(cè)量結(jié)果以展示上面討論的有利效果。在圖12a)和b)中示出閥。使用在圖12a)中由層T2示出的由Nitto Denko公司(TM)供應(yīng)的壓敏粘合帶“1505P”( 0.18mm iso 0.22mm)作為剛性構(gòu)件14來(lái)構(gòu)造閥。通過(guò)激光機(jī)器加工方法在剛性構(gòu)件中形成微流控過(guò)渡通道。然后，在一側(cè)使用在圖12a)中由層T3示出的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)板來(lái)加強(qiáng)剛性構(gòu)件，其具有對(duì)應(yīng)于從板激光機(jī)器加工出的粘合帶層中的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)。
[0135]使用具有30微米+/_3微米的厚度的雙軸伸展的聚丙烯(PP)箔來(lái)制造柔性膜。這個(gè)箔具有1.5 GPa的楊氏模量和使用0.3微米的1^值及15微米的Rt定義的表面粗糙度。在圖12a)中，這被表示為層Tu
[0136]柔性膜使用壓敏粘合帶的粘合特性附著到剛性組件。
[0137]參考在圖12a)和b)中的尺寸標(biāo)記，示例性閥布置的尺寸是Wi = Li = 4毫米、Ti =
0.03暈米、T2 = 0.22暈米、T3 = 3暈米。
[0138]在靜止?fàn)顟B(tài)中，柔性構(gòu)件實(shí)質(zhì)上是平坦的，并平行于剛性構(gòu)件的上表面。
[0139]在這個(gè)例子中使用的磁性微粒是超順磁性NucI i sens (TM)微粒。
[0140]具有大約3微升的體積的液滴被引入到柔性構(gòu)件上。微粒包含按照體積大約18%的磁性微粒。
[0141]外部磁性源位于液滴所位于的柔性構(gòu)件之下和在該柔性構(gòu)件的相對(duì)側(cè)上。磁鐵是4毫米直徑、5毫米長(zhǎng)度并具有1.2特斯拉的remanescent磁化的永久磁鐵。這個(gè)磁鐵在離柔性膜的0.25毫米的距離處施加0.62特拉斯的通量強(qiáng)度。
[0142]使用具有好于0.1微米的準(zhǔn)確度的Wyko (TM) NTllO白光干涉儀來(lái)執(zhí)行柔性膜的偏轉(zhuǎn)的測(cè)量。
[0143]在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用的變化是所應(yīng)用的微粒的體積，在這種情況下從微粒的2微升到20微升。在I毫米長(zhǎng)度上測(cè)量柔性膜的偏轉(zhuǎn)。
[0144]在圖14中示出示例偏轉(zhuǎn)剖面。從這些中可推斷出，可對(duì)20微升的一般磁性微粒體積實(shí)現(xiàn)每毫米長(zhǎng)度0.03毫米的偏轉(zhuǎn)(18體積百分比)。在4毫米的MCV閥之間的一般距離中，這意味著到磁鐵的接近度可增加0.12毫米。
[0145]圖13示出作為所使用的磁性微粒的量的函數(shù)的箔彎曲度。
[0?46]圖14A示出越過(guò)圖14B所示的箔元件的兩條線的偏轉(zhuǎn)測(cè)量。
[0147]圖14B示出以2D格式的越過(guò)箔元件的偏轉(zhuǎn)剖面。在X和y方向上的軸表示箔的正方形上的位置，且圖像的強(qiáng)度表示在Z軸上的箔的偏轉(zhuǎn)(進(jìn)出頁(yè)面)。
[0148]這個(gè)特定的例子因此示出當(dāng)適合于用在包含磁性微粒的流體上的微流控閥設(shè)置有至少部分地覆蓋微流控過(guò)渡路徑的柔性膜時(shí)產(chǎn)生的顯著益處。
[0149]應(yīng)注意，參考不同的主題描述了本發(fā)明的實(shí)施例。特別是，參考方法類型的權(quán)利要求描述一些實(shí)施例，而參考設(shè)備類型的權(quán)利要求描述其它實(shí)施例。然而，本領(lǐng)域中的技術(shù)人員從上面和下面的描述將推斷出，除非另有通知，除了屬于一種類型的主題的特征的任何組合以外，在與不同的主題有關(guān)的特征之間的任何組合也被認(rèn)為利用這個(gè)申請(qǐng)公開(kāi)。然而，可組合所有特征，提供多于特征的簡(jiǎn)單相加的協(xié)作效果。
[0150]雖然在附圖和前述描述中詳細(xì)示出和描述了本發(fā)明，這樣的圖示和描述應(yīng)被理解為例證性的或示例性的且不是限制性的;本發(fā)明不限于所公開(kāi)的實(shí)施例。從附圖、本公開(kāi)和所附權(quán)利要求的研究中，對(duì)所公開(kāi)的實(shí)施例的其它變化可由本領(lǐng)域中的技術(shù)人員在實(shí)踐所主張的發(fā)明時(shí)理解和實(shí)現(xiàn)。
[0151]在權(quán)利要求中，詞“包括”并不排除其它元件或步驟，且不定冠詞“一”或“一種”并不排除多個(gè)。單個(gè)處理器或其它單元可實(shí)現(xiàn)在權(quán)利要求中列舉的幾個(gè)項(xiàng)目的功能。某些措施在相互不同的從屬權(quán)利要求中被列舉的起碼事實(shí)并不指示這些措施的組合不能被有利地使用。權(quán)利要求中的任何附圖標(biāo)記不應(yīng)被解釋為限制范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種布置成位于包括外部磁性驅(qū)動(dòng)器(28)的微流控控制器(66)中的用于流體樣品分析的微流控設(shè)備(10)，包括: -底座結(jié)構(gòu)(14); -柔性膜(18); -微流控過(guò)渡路徑(16)，其在底側(cè)處由所述底座結(jié)構(gòu)的至少一部分限制且在頂側(cè)處由所述柔性膜的至少一部分限制并在與第一區(qū)連通的至少一個(gè)入口和與第二區(qū)連通的至少一個(gè)出口之間延伸；以及 其中所述微流控設(shè)備(10)被適配為使得一旦在所述微流控控制器(66)中就位，所述柔性膜就放置在所述外部磁性驅(qū)動(dòng)器(28)附近； 其中所述微流控設(shè)備配置成使得當(dāng)包含多個(gè)磁性微粒并被包括在所述微流控設(shè)備(10)中的流體(20)接近所述微流控過(guò)渡路徑或在所述微流控過(guò)渡路徑內(nèi)且磁力由在所述柔性膜附近的所述外部磁性驅(qū)動(dòng)器施加時(shí)，所述磁性微粒的至少一部分遠(yuǎn)離所述底座結(jié)構(gòu)朝著所述柔性膜移動(dòng)，并且其中所述柔性膜可遠(yuǎn)離所述底座結(jié)構(gòu)偏轉(zhuǎn)，使得當(dāng)所述柔性膜被偏轉(zhuǎn)時(shí)，所述磁性微粒的至少一部分能位于所述柔性膜的靜止位置之外，而不與流體一起或與流體的一部分一起;以及 其中所述微流控設(shè)備還包括: -多個(gè)磁性微粒，其(i)布置成被使得與所述流體接觸并之后被包括在所述流體中，或(i i )已經(jīng)被包括在所述流體中且所述微流控設(shè)備還包括這個(gè)流體；以及 其中所述微流控設(shè)備布置成使得當(dāng)外部磁性驅(qū)動(dòng)器(28)將磁力施加到所述微流控過(guò)渡路徑附近時(shí)，所述磁性微粒能夠穿過(guò)所述微流控轉(zhuǎn)換路徑(16)移動(dòng)，而不與流體一起或與流體的僅一部分一起。2.如權(quán)利要求1所述的微流控設(shè)備(12)， 其中所述柔性膜(18)具有100微米或更小的厚度。3.如前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的微流控設(shè)備(10)， 其中所述柔性膜包括至少在所述微流控過(guò)渡路徑的面向所述底座結(jié)構(gòu)的一側(cè)上的粗糙化表面。4.如前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的微流控設(shè)備，還包括布置成使所述柔性膜朝著和/或遠(yuǎn)離所述底座結(jié)構(gòu)偏轉(zhuǎn)的膜偏轉(zhuǎn)器(42)。5.如前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的微流控設(shè)備(10)， 配置成形成局部欠壓以使所述微流控過(guò)渡路徑(16 )中的流體進(jìn)入運(yùn)動(dòng)。6.如前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的微流控設(shè)備(10)， 其中所述柔性膜(18)在由外部驅(qū)動(dòng)器的致動(dòng)下可由從下列項(xiàng)的組中選擇的力偏轉(zhuǎn):機(jī)械接觸力、壓力、真空力、聲波或音波力、毛細(xì)力或電磁場(chǎng)力。7.如前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的微流控設(shè)備(10)，其中所述微流控過(guò)渡路徑具有在第一區(qū)和第二區(qū)之間的閥式功能，所述閥式功能布置成當(dāng)所述柔性膜偏轉(zhuǎn)時(shí)和當(dāng)所述外部磁性驅(qū)動(dòng)器被致動(dòng)時(shí)使所述磁性微粒從所述第一區(qū)進(jìn)入所述第二區(qū)，而不與流體一起或與所述流體的一部分一起。8.如前述權(quán)利要求中的一項(xiàng)所述的微流控設(shè)備(10)，其中所述柔性膜(18)被適配為面向外部磁鐵。9.如權(quán)利要求1或7所述的微流控設(shè)備(10)， 其中所述磁性微粒和所述柔性膜布置成使得所述磁性微粒能夠朝著所述柔性膜和遠(yuǎn)離所述底座結(jié)構(gòu)移動(dòng)，從而將力施加到所述柔性膜上，所以與所述流體的一部分一起或不與所述流體的一部分一起，至少部分地使所述柔性膜在遠(yuǎn)離所述底座結(jié)構(gòu)的方向上偏轉(zhuǎn)，并至少部分地使所述磁性微粒遠(yuǎn)離所述底座結(jié)構(gòu)移動(dòng)。10.—種測(cè)試設(shè)備，包括: -至少兩個(gè)流控元件； -權(quán)利要求1到9中的一項(xiàng)所述的微流控設(shè)備(10);以及 -位于所述微流控設(shè)備(10)之下的磁性微粒轉(zhuǎn)移器;其中所述至少兩個(gè)流控元件通過(guò)所述微流控設(shè)備(10)經(jīng)由所述微流控過(guò)渡路徑被連接，且在使用中，所述磁性微粒轉(zhuǎn)移器將一些磁性微粒從所述至少兩個(gè)流控元件中的第一個(gè)移動(dòng)到第二個(gè)，可選地不與流體一起或僅與一部分流體一起。11.一種微流控系統(tǒng)(64)，包括: -微流控控制器(66)，包括: 與微流控設(shè)備保持架兼容的微流控設(shè)備放置區(qū)域(68);以及 配置成將磁場(chǎng)施加到所述微流控設(shè)備放置區(qū)域的磁性驅(qū)動(dòng)器；以及 -根據(jù)權(quán)利要求1到9中的一項(xiàng)所述的微流控設(shè)備(10); 其中在使用中，流體介質(zhì)能被弓I入到所述微流控設(shè)備內(nèi)；并且 其中在使用中，所述微流控設(shè)備被固定在所述微流控控制器的所述微流控設(shè)備放置區(qū)域(68)中；使得當(dāng)所述多個(gè)磁性微粒接近所述微流控設(shè)備的微流控過(guò)渡路徑(16)且磁力由在所述微流控控制器的所述柔性膜(18)附近的所述磁性驅(qū)動(dòng)器施加時(shí)，所述磁性微粒被吸引到所述磁性驅(qū)動(dòng)器，以及所述柔性膜在所述磁性驅(qū)動(dòng)器的方向上可偏轉(zhuǎn)，使所述磁性微粒的至少一部分朝著所述磁性驅(qū)動(dòng)器移動(dòng)，可選地與所述流體的一部分一起。12.如權(quán)利要求11所述的微流控系統(tǒng)，其中所述微流控設(shè)備放置區(qū)域(68)還包括布置成可密封地覆蓋所述外部磁性驅(qū)動(dòng)器28的保護(hù)層，從而保護(hù)所述磁流控系統(tǒng)的內(nèi)部免受流體進(jìn)入。13.如權(quán)利要求11或12所述的微流控系統(tǒng)(64)， 其中所述微流控控制器(66)還包括:配置成使所述微流控設(shè)備放置區(qū)域(68)成像的相機(jī)；以及其中所述微流控設(shè)備的所述柔性膜(18)是透明的；以及其中在使用中，所述微流控設(shè)備放置在所述微流控控制器中，且所述相機(jī)允許磁性顆粒被成像。14.一種用于控制流體流的方法，包括下列步驟: a)將包含多個(gè)磁性微粒的流體插入微流控設(shè)備內(nèi)或?qū)⒘黧w插入包含布置成將與所述流體接觸的磁性微粒的微流控設(shè)備內(nèi)，所述微流控設(shè)備包括多個(gè)磁性微粒，所述磁性微粒(i)布置成被使得與所述流體接觸并之后被包括在所述流體中，或(ii)已經(jīng)被包括在所述流體中且所述微流控設(shè)備還包括這個(gè)流體，以及覆蓋微流控過(guò)渡路徑的柔性膜;以及 b)將磁場(chǎng)施加到所述微流控設(shè)備，以便使所述磁性微粒被吸引到所述柔性膜； c)使所述柔性膜在所述磁性微粒的運(yùn)動(dòng)方向上偏轉(zhuǎn)，使所述磁性微粒的至少一部分與所述流體一起位于所述柔性膜的靜止位置之外。15.—種用于流體樣品分析的零件套件，包括:-如在權(quán)利要求1到9中所述的微流控設(shè)備；以及-藥筒，其包括流體；其中所述藥筒配置成將試劑應(yīng)用于所述微流控設(shè)備的所述微流控過(guò)渡路徑。
【文檔編號(hào)】B01L3/00GK105873680SQ201480070620
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2014年12月16日
【發(fā)明人】W-J.A.德維斯, M.W.J.普林斯
【申請(qǐng)人】皇家飛利浦有限公司