可堆疊的平面吸附裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明的領(lǐng)域涉及吸附裝置和吸附工藝，其中色譜是一個實例。更具體地，本發(fā)明涉及具有淺吸附床的裝置。
【背景技術(shù)】
[0002]吸附工藝和吸附裝置廣泛地用于對化學(xué)品進(jìn)行分析和純化，所述化學(xué)品包括合成的藥物、純天然的藥物、血液制品以及重組蛋白。
[0003]色譜是一種常規(guī)分離技術(shù)，其依賴所關(guān)注的分子在用于分子分離的固定相和流動相之間的相對親和力或分布。固定相通常包括吸入有溶劑的多孔介質(zhì)。流動相包括流經(jīng)固定相所占據(jù)的空間之間所存在的間隙空間的溶劑，該溶劑可以是水性的或有機(jī)的。
[0004]具有相關(guān)聯(lián)的端蓋、配件和管道的柱是最通常的構(gòu)造，管或柱中填充有介質(zhì)。流動相被栗送穿過柱。試樣在柱的一端一一進(jìn)料端一一處引入，并且各種組分通過多個吸附現(xiàn)象中的任一現(xiàn)象與固定相相互作用。組分與介質(zhì)之間的不同的吸附相互作用導(dǎo)致其以不同速率穿過柱，這引起流動相中的組分的物理分離。在柱的另一端處——洗脫劑端——按被分離的組分在流動相中行進(jìn)的順序來收集或檢測被分離的組分。在被稱為捕獲和釋放過程的一種吸附工藝中，所述工藝包括多個步驟，首先裝載介質(zhì)，隨后清洗介質(zhì)，然后洗脫介質(zhì)。
[0005]除了其他方法之外，色譜方法包括:凝膠色譜、離子交換色譜、疏水相互作用色譜、反相色譜、親和色譜、免疫吸附色譜、凝集素親和色譜、離子親和色譜以及其他這樣的公知的色譜方法。
[0006]吸附介質(zhì)以多種形式出現(xiàn)，最典型的是以珠的形式出現(xiàn)。珠通常被填充到柱中，柱壁和柱端使珠固定到固定的吸附床中，床是多孔三維結(jié)構(gòu)，該多孔三維結(jié)構(gòu)容納固定相(在這種情況下為珠)以及流動相所流過/滲過的孔隙空間(珠之間的空間)。吸附介質(zhì)還可以形成為粘結(jié)床，所述粘結(jié)床借助介質(zhì)中的粘結(jié)力來保持其形狀;正如由珠制成的床，這些床具有兩個不同的區(qū)域，一個區(qū)域由固定相占據(jù)，而另一個區(qū)域由流動相占據(jù);這種類型的介質(zhì)被稱為單體(整體)式介質(zhì)，或者被簡稱為單塊(單體)。介質(zhì)還可以形成為織物或網(wǎng)的形狀，可以堆疊該介質(zhì)以形成吸附床。由單體制成的床3維粘結(jié)，而由網(wǎng)制成的床僅2維粘結(jié);僅由珠構(gòu)成的床沒有粘結(jié)力，需要柱來保持其形狀。
[0007]平面吸附工藝和裝置已經(jīng)在使用。平面吸附工藝的實例是紙色譜和薄層色譜。在這些工藝中，與常規(guī)色譜床的圓柱幾何形狀相比，吸附床具有平面幾何形狀。流動相通常憑借多孔介質(zhì)的毛細(xì)現(xiàn)象流過固定相，該毛細(xì)現(xiàn)象使溶劑被吸入介質(zhì)的孔隙空間。因為流體不是被栗送，所以這些工藝不需要包含流體壓力。最近，已經(jīng)開發(fā)出了一種其中流體被栗送的平面色譜形式;該工藝被稱為過壓平面色譜(0PPC)。盡管會使用到壓力，但是0PPC需要介質(zhì)被容納在保持床的形狀的設(shè)備中。在所有情況中，在這些工藝中使用的平面吸附床非常薄，通常不厚于1毫米，使得平面吸附床適用于分析應(yīng)用。
[0008]已經(jīng)開發(fā)了膜基吸附裝置。在這些裝置中，吸附介質(zhì)通過平坦微孔膜來支承或者被嵌入到平坦微孔膜中，然后將平坦微孔膜制造成過濾裝置。這些膜中的兩個或更多個膜可以被堆疊以形成流動路徑較長的吸附床;然而，可以堆疊的層的數(shù)量受限于微過濾膜的低透水性。這樣的過濾裝置的特征在于下述事實:被處理的流體沿基本上垂直于介質(zhì)的平面維度的方向流過吸附介質(zhì)。膜吸附器的優(yōu)點在于其快速的動力學(xué)，使得膜吸附器具有短的床深度和高的進(jìn)料速率。然而，賦予膜吸附器快速動力學(xué)的該優(yōu)點嚴(yán)重地限制了膜吸附器的容量。此外，現(xiàn)有的膜吸附器的固有幾何形狀限制了其可擴(kuò)展性，最大的膜吸附器通常不大于5升。
[0009]此外，由于微孔膜的低透水性，對需要分解的純化步驟而言重要的床深度或吸附路徑長度在以膜為基礎(chǔ)的裝置中受到限制。膜吸附介質(zhì)昂貴，原因是膜基體的高成本以及將膜表面功能化成具有吸附化學(xué)性質(zhì)的挑戰(zhàn)。最后，膜基吸附裝置固有地具有低的容量，因此膜吸附裝置主要應(yīng)用于吸附的負(fù)荷可忽略的“精制”步驟一一例如，病毒和DNA去除，而非應(yīng)用于核心捕獲/純化步驟。
[0010]常規(guī)的色譜裝置要求珠必須填充到柱中。該填充的質(zhì)量決定了吸附床的性能。這給色譜工藝添加另一變數(shù)的來源，并且必須在使用之前確保填充的質(zhì)量。此外，填充有珠的床容易出空，一種現(xiàn)象，其中珠沉陷成較密的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致產(chǎn)生間隙并導(dǎo)致床的填充密度不均勻，所有這些導(dǎo)致性能劣化。這在填充有軟珠的柱中尤是如此。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]醫(yī)藥制造工藝的特殊要求非常期望這樣的工藝容易擴(kuò)增(scaled-up)。特別地，能夠在無需重置或重新開發(fā)工藝條件的情況下進(jìn)行擴(kuò)增的工藝具有許多優(yōu)點。這樣的工藝在工業(yè)中被稱為可線性擴(kuò)展工藝;實質(zhì)上，隨著工藝從柱可以小到幾毫升的實驗臺(即，研發(fā))到工藝開發(fā)實驗室(即，幾公升的柱)、臨床制造、柱可以大到幾百公升的大規(guī)模制造時，限定分離工藝和操作條件的參數(shù)保持不變?，F(xiàn)有的色譜裝置不是可線性擴(kuò)展的，隨著裝置尺寸的增加，現(xiàn)有的色譜裝置的設(shè)計和幾何形狀需要重大的改變，由此隨著工藝從藥物研發(fā)到臨床試驗、小規(guī)模的制造以及然后到大規(guī)模制造發(fā)展，引入了不確定性和多余的風(fēng)險。
[0012]根據(jù)一個實施方案，接收液體流動的吸附床包括:具有第一表面的殼體;設(shè)置在殼體內(nèi)與第一表面接觸的支架。支架包括吸收應(yīng)力的基本平面粘結(jié)剛性結(jié)構(gòu)以及設(shè)置在該剛性結(jié)構(gòu)內(nèi)的多個開口單元。吸附床還包括多個吸附珠，所述吸附珠充填多個開口單元，形成多個吸附珠的填充床，并且支架限制多個吸附珠的移動，吸收由沿液體流動的方向的液壓梯度引起的壓應(yīng)力并且將所引起的壓應(yīng)力的一部分傳遞至殼體的第一表面。這樣的裝置能夠在平面粘結(jié)吸附床中使用吸附珠基介質(zhì)。能夠?qū)@樣的裝置進(jìn)行線性擴(kuò)展，以從工藝開發(fā)實驗室的規(guī)模發(fā)展到臨床制造、發(fā)展到大規(guī)模制造。
[0013]本發(fā)明的方面涉及具有珠的高容量以及網(wǎng)的操作優(yōu)點的吸附裝置，以及具體地，具有剛性形式的天然瓊脂糖(native agarose)的性質(zhì)的網(wǎng)。本發(fā)明的另一些方面涉及給開發(fā)優(yōu)于常規(guī)批量色譜工藝的新型純化工藝提供靈活性的可線性擴(kuò)展的裝置以及吸附裝置。
[0014]用于處理液體的色譜方法包括:提供包括如上所述的吸附床;使用快速循環(huán)控制器處理流體；以及在大于lOOpsi的壓力下進(jìn)行操作。色譜系統(tǒng)包括使用上述吸附床的裝置，并且另外包括控制液體進(jìn)料流的至少一個栗和至少一個閥以及耦接至所述至少一個栗和所述至少一個閥的快速循環(huán)控制器。這樣的技術(shù)和相應(yīng)的系統(tǒng)允許將吸附床填充在色譜柱中的操作或者以單體塊的形式對吸附床進(jìn)行密封以在比使用常規(guī)裝置能夠達(dá)到的流動速率和壓力高的流動速率和壓力下進(jìn)行操作。
【附圖說明】
[0015]結(jié)合附圖根據(jù)下面的描述可以更加充分地理解本教導(dǎo)的前述以及其他的方面、實施方案、目的、特征和優(yōu)點。在附圖中，貫穿各附圖，相同的附圖標(biāo)記一般指代相同的特征及結(jié)構(gòu)元件。附圖不一定成比例，重點在于說明本教導(dǎo)的原理。下面的附圖示出本發(fā)明的實施方案，非意在限制權(quán)利要求書所包括的本發(fā)明的范圍。
[0016]圖1A是根據(jù)本發(fā)明的一個方面的吸附裝置的頂透視圖的示意圖；
[0017]圖1B是圖1的吸附裝置的不意底視圖；
[0018]圖2A和圖2B是圖1A的裝置的示意截面視圖(沿截面2A-2A);
[0019]圖3A是根據(jù)本發(fā)明的一個方面的用于處理流體的吸附裝置的示意側(cè)視圖；
[0020]圖3B和圖3C是圖2A的裝置的示意截面視圖(沿截面3B-3B以及沿截面3C-3C)，示出了端板和多支管的細(xì)節(jié)；
[0021]圖4是以液壓的方式將堆疊的盒并聯(lián)地形成為復(fù)合盒的立體視圖；
[0022]圖5是以液壓的方式將堆疊的盒串聯(lián)地形成為復(fù)合盒的立體視圖；
[0023]圖6A至圖6C是示出了根據(jù)本發(fā)明的一個方面的盒中的流動剖面的示意圖；
[0024]圖7A、圖7B、圖8、圖9、圖10A、圖10B、圖10C、圖11A和圖11B是示出了根據(jù)本發(fā)明的其他方面的盒的可替代的幾何形狀、介質(zhì)類型和流動剖面的示意圖；
[0025]圖12A、圖12B、圖12C、圖12D、圖12E、圖13A和圖13B是示出了根據(jù)本發(fā)明的裝置的可替代的制造方法的示意圖；
[0026 ]圖14A、圖14B和圖14C是示出了根據(jù)本發(fā)明的一個方面的盒組合件的示意圖；
[0027]圖15A、圖15B、圖16A和圖16B是示出了根據(jù)本發(fā)明的方面的復(fù)用的盒的示意圖；以及
[0028]圖17A是示出了根據(jù)本發(fā)明的方面的基于適用于支承吸附珠的雙平面塑料網(wǎng)的平面粘結(jié)分隔片的示意圖；
[0029]圖17B是沿圖17A的截面17B-17B所截取的平面粘結(jié)分隔片的截面視圖；
[0030]圖18A是示出了根據(jù)本發(fā)明的方面的基于具有方形織型的織篩的平面粘結(jié)分隔片的不意圖；
[0031]圖18B是沿圖18A的截面18B-18B所截取的平面粘結(jié)分隔片的截面視圖；
[0032]圖19A是示出了根據(jù)本發(fā)明的方面的基于模制板的平面粘結(jié)分隔片的示意圖；
[0033]圖19B是沿圖19A的截面19B-19B所截取的平面粘結(jié)分隔片的截面視圖；
[0034]圖19C是沿圖19A的截面19C-19C所截取的平面粘結(jié)分隔片的截面視圖；
[0035]圖20A是示出了根據(jù)本發(fā)明的各個方面的基于擠壓片的平面粘結(jié)分隔片的示意圖；
[0036]圖20B是沿圖20A的截面20B-20B所截取的平面粘結(jié)分隔片的截面視圖；
[0037]圖21A是示出了根據(jù)本發(fā)明的各個方面的基于穿孔板或穿孔片的平面粘結(jié)分隔片的不意圖；
[0038]圖21B是沿圖21A的截面21B-21B所截取的平面粘結(jié)分隔片的截面視圖；
[0039]圖21C是沿圖21A的截面21C-21C所截取的平面粘結(jié)分隔片的截面視圖；
[0040]圖22A是示出了根據(jù)本發(fā)明的方面的基于隨機(jī)填充有棒或纖維的燒結(jié)片的平面粘結(jié)分隔片的示意圖；
[0041]圖22B是沿圖22A的截面22B-22B所截取的平面粘結(jié)分隔片的截面視圖；
[0042]圖23A是根據(jù)本發(fā)明的方面的通過堆疊與相鄰片對準(zhǔn)且緊密接觸的平面粘結(jié)分隔片而形成的支架的示意圖；
[0043]圖23B是根據(jù)本發(fā)明的方面的通過堆疊與相鄰片交錯且緊密接觸的平面粘結(jié)分隔片而形成的支架的示意圖；
[0044]圖24A是示出了根據(jù)本發(fā)明的方面的具有剛性結(jié)構(gòu)的吸附床的示意圖，該吸附床包括填充到色譜柱中的多個隨機(jī)填充的拉西環(huán)；
[0045]圖24B是示出了根據(jù)本發(fā)明的方面的具有剛性結(jié)構(gòu)的吸附床的示意圖，該吸附床包括填充到色譜柱中的多個隨機(jī)填充的細(xì)絲；
[0046]圖25A至圖25B是示出了常規(guī)色譜柱的示意圖；
[0047]圖26A是示出了根據(jù)本發(fā)明的方面的具有剛性結(jié)構(gòu)支架的填充到色譜柱中的吸附床的示意圖，該剛性結(jié)構(gòu)支架堆疊的平面粘結(jié)分隔片，所述色譜柱耦接至快速循環(huán)控制器；以及
[0048]圖26B是示出了沿圖26A的截面26B-26B所截取的色譜柱的截面的示意圖；
[0049]圖26B是示出了沿圖26A的截面26B-26B所截取的色譜柱的截面的示意圖；
[0050]圖27是根據(jù)本發(fā)明的一個方面的Chromassette-S吸附裝置的透視圖；
[0051 ] 圖28A至圖28B是圖27的Chromassette-S吸附裝置的示意性側(cè)視圖；
[0052]圖29A至圖29B示出了圖27的Chromassette-S吸附裝置的第一端和第二端的放大視圖；
[0053]圖30A至圖30B是圖27的Chromassette-S吸附裝置的第一平面分配器和第二平面分配器的頂平面視圖和底平面視圖；
[0054]圖31是將圖27的多個Chromassette-S吸附裝置堆疊成單個吸附裝置組合件的Chromassette-S吸附裝置組合件的截面?zhèn)纫晥D；
[0055]圖32是與圖31的Chromassette-S吸附裝置組合件相同的Chromassette-S吸附裝置組合件的截面?zhèn)纫晥D，其中箭頭表示使用中的流體流動的方向；
[0056]圖33A至圖33B是平面分配器的示意平面視圖；
[0057]圖33A是類型II平面分配器的示意圖；
[0058]圖33B是與圖33A的類型II平面分配器類似的類型II平面分配器的示意圖，但是具有較少的第一分配通道和第二分配通道；
[0059]圖34是示例性平面等流(isoflo)分配器的平面視圖；
[0060]圖35A至圖35C是示出了根據(jù)本文中所公開的實施方案的具有外圍密封件的提高的粘附力以及密封性能的裝置的示意圖；
[0061]圖36A是根據(jù)本文中所公開的實施方案的利用3D打印制造的單體式支架(整體式支架)的等距視圖；
[0062]圖36B是圖36A的沒有頂板和底板的單體支架的進(jìn)料端的放大視圖；
[0063]圖37A是圖36A的單體支架的截面頂視圖；
[0064]圖37B是圖36A的單體支架的截面?zhèn)纫晥D；
[0065]圖37C是包括在圖36A的單體支架中的相互連接的格子的放大截面?zhèn)纫晥D；
[0066]圖38是根據(jù)本文中所公開的實施方案的具有交錯圖案的可替代的相互連接的格子的放大截面?zhèn)纫晥D；
[0067]圖39是通過擠壓工藝制造的單體支架的等距視圖；
[0068]圖40A是使用圖39的單體支架的本發(fā)明的裝置的截面?zhèn)纫晥D；
[0069]圖40B是使用圖39的單體支架的本發(fā)明的裝置的截面頂視圖；
[0070]圖41A是使用圖39的單體支架的本發(fā)明的裝置的另一實施方案的截面?zhèn)纫晥D；以及
[0071]圖41B是使用圖39的單體支架的本發(fā)明的裝置的另一實施方案的截面頂視圖。
【具體實施方式】
[0072]本發(fā)明一般性涉及裝置、適于制備及制造工藝，并且更具體地涉及在制造醫(yī)藥或治療產(chǎn)品的制藥工業(yè)中的制造中使用的工藝。
[0073]與常規(guī)裝置相比，申請人發(fā)現(xiàn)了一種在線性可擴(kuò)展的且自支承的構(gòu)造中支承吸附介質(zhì)的方法。本發(fā)明的實施方案利用平面粘結(jié)介質(zhì)。吸附介質(zhì)的網(wǎng)一一例如，微IPN介質(zhì)一一是平面粘結(jié)的。即使在由張力而拉開的情況下，該介質(zhì)也會保持其形狀。單體除了遠(yuǎn)比床厚之外，單體也是平面粘結(jié)的。平面粘結(jié)介質(zhì)的粘結(jié)力平面被定向成平行于吸附裝置的平表面。介質(zhì)沿粘結(jié)力平面的粘結(jié)性使得能夠制造如下面所描述的吸附介質(zhì)塊。
[0074]在本文中可互換地使用術(shù)語吸附介質(zhì)、色譜介質(zhì)和介質(zhì)，以指代吸附裝置的固定相;介質(zhì)還可以指代單一類型的介質(zhì)。如在本文中使用的，緊密接觸通常指代相鄰層之間的余留的空隙空間的程度，并且意指這些空隙空間的大小與床內(nèi)的流動相占據(jù)的間隙空間的程度相同。在本文中可互換地使用術(shù)語溶劑和流動相，以指代流動相。術(shù)語橫向流動意指流體沿粘結(jié)力平面在介質(zhì)內(nèi)流動;例如，與垂直于網(wǎng)的平面的流動相比，在網(wǎng)基吸附介質(zhì)中橫向流動意指沿網(wǎng)的平面流動?？苫Q地使用術(shù)語吸附塊、吸附裝置和盒，以指代在本文中所公開的裝置中使用的吸附介質(zhì)的平面粘結(jié)床。術(shù)語各向同性意指流過有流體的多孔介質(zhì)具有垂直于流動方向的均勾的多孔結(jié)構(gòu)，使得流動的比阻(specific resistance)與介質(zhì)在垂直于流動方向的平面中的位置無關(guān);將在下文中進(jìn)一步闡述各向同性介質(zhì)的重要性。實質(zhì)上，意味著所描述的特性的值的偏差足夠小，以使得吸附裝置能夠如預(yù)期地執(zhí)行。
[0075]參考圖1A和圖1B，吸附裝置10包括包含平面粘結(jié)的、基本各向同性的吸附介質(zhì)21的至少一個塊20，塊具有第一端12、第二端16、第一基本平表面22、第二基本平表面23、基本垂直于第一平表面22和第二平表面23的至少一個側(cè)壁26。塊還包括:第一多個分配通道14a至14η(統(tǒng)稱為分配通道14)，分配通道14設(shè)置在所述至少一個塊20內(nèi)、與第一端12相鄰、并且基本上垂直于第一平表面22和第二平表面23;第二多個分配通道18a至18η(統(tǒng)稱為分配通道18)，分配通道18設(shè)置在所述至少一個塊20內(nèi)、與第二端相鄰、并且基本垂直于第一平表面22和第二平表面23;以及外圍邊緣密封件28，外圍邊緣密封件28對具有平表面部分