本發(fā)明屬于采用納米膜過濾去除生物制品或血液制品中的病毒技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種納米膜過濾的系統(tǒng)，以及上述系統(tǒng)的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

由于生物制品或血液制品中潛在著污染病毒的可能性，國家相關(guān)藥品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導(dǎo)原則要求，在生物制品和血液制品生產(chǎn)過程中，必須加入兩種或更多機制不同的病毒去除/滅活方法，用于預(yù)防潛在的病毒風(fēng)險。換言之，即使制品中沒有病毒存在，也必須進行病毒去除/滅活。

納米膜過濾去除病毒方法作為二十世紀八、九十年代興起的去除病毒的方法，現(xiàn)已經(jīng)為國外生物制品和血液制品制藥企業(yè)所采用，涉及產(chǎn)品如基因工程藥物（單克隆抗體、重組凝血因子等）、血液制品（凝血因子、免疫球蛋白、抗凝血酶等）和細胞因子等，國內(nèi)制藥廠家也已經(jīng)部分采用或在制品研發(fā)過程中設(shè)計加入。

納米膜過濾去除病毒的原理是基于膜孔徑大小截留病毒。該方法可以有效去除脂包膜病毒、非脂包膜病毒和細小病毒，其中去除細小病毒的作用是其他病毒滅活方式，如S/D滅活、干熱滅活和巴氏滅活所不能實現(xiàn)的。同時，在可靠有效的去除病毒時，納米膜過濾又具有良好的蛋白質(zhì)滲透率，避免了相對激烈的化學(xué)、高溫滅活方法，可以較好的保留蛋白質(zhì)的完整性和生物活性。通常情況下，納米膜過濾是在目標(biāo)蛋白純化后、除菌過濾步驟之前進行，進一步限制了下游污染的風(fēng)險。

雖然該方法在國內(nèi)制藥廠家已經(jīng)廣泛接受，但尚無專業(yè)設(shè)備進行納米膜過濾。實際操作時需人工組建相關(guān)設(shè)備，工作繁瑣，操作時間長，制品回收率低，且易存在人為差錯、污染和交叉污染的風(fēng)險。在大型密閉容器中充盈壓縮空氣容易帶來安全隱患。無法實現(xiàn)對納米膜過濾步驟進行計算機化系統(tǒng)記錄及控制的GMP要求。

因此，需要針對上述的缺陷，設(shè)計一套專門的設(shè)備或系統(tǒng)對生物制品或血液制品進行納米膜去除病毒過濾，以克服現(xiàn)有的過濾過程中組建設(shè)備耗時長、工作量大、制品回收率低等缺陷。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種能實現(xiàn)自動化控制的、減少人為差錯、盡可能避免交叉污染的納米膜過濾系統(tǒng)；

本發(fā)明還提供了上述系統(tǒng)的應(yīng)用。

納米膜過濾系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括通過管路依次連接的進液端設(shè)備，膜過濾設(shè)備以及過濾后收集設(shè)備。通過以上的設(shè)備所形成的系統(tǒng)可完成對生物或血液制品的除病毒過濾工作。

但是為了使本發(fā)明的系統(tǒng)實現(xiàn)自動化控制，本發(fā)明作了更進一步的改進，進液端設(shè)備、膜過濾設(shè)備以及過濾后收集設(shè)備分別與控制器相連接，由控制器對以上的各設(shè)備進行控制。

控制器連接有觸摸屏，操作人員通過觸摸屏對各個部件實現(xiàn)自動化控制。

進液端設(shè)備包括：通過管道依次串聯(lián)連接的減壓閥、多通道閥Ⅰ以及至少一個儲液容器。

進液端管道內(nèi)通入的壓縮空氣的壓力范圍為0-0.35Mpa，以上的壓力范圍是本發(fā)明中適宜的工作壓力范圍。

儲液容器為金屬容器、塑料容器或PVC容器、或軟材質(zhì)容器中的任一種，比如儲液容器可以是不銹鋼材質(zhì)的容器，或者是一次性輸液袋等。

納米膜過濾系統(tǒng)的詳細結(jié)構(gòu)如下：

膜過濾設(shè)備包括上層平臺和下層平臺；上層平臺和下層平臺相互平行，且通過支撐桿相連接；

還包括與儲液容器的出口端相連接并且位于下層平臺上方的多通道閥Ⅱ；

多通道閥Ⅱ分成兩個相并聯(lián)的支路，一條支路為直通管道，另一條支路為帶有動力泵的管道，兩條支路相匯合連接多通道閥Ⅲ后穿過上層平臺；

穿過上層平臺的管道上從下至上依次有第一壓力傳感器、預(yù)過濾膜固定裝置、流量計、氣泡傳感器、第二壓力傳感器、帶有第二放氣閥的納米膜固定裝置；該段管道與上層平臺上的固定裝置活動連接；

過濾后收集設(shè)備包括收集容器，收集容器與納米膜固定裝置之間通過管道相連接；該管道上依次有截止閥和留樣閥；收集容器下方有重量計量裝置；

動力泵下方有由電機驅(qū)動的角度調(diào)節(jié)平臺；該電機可以是步進電機，不僅能對角度平臺提供驅(qū)動，也可以對角度調(diào)節(jié)平臺實現(xiàn)角度控制；

氣泡傳感器與第二壓力傳感器之間有第一放氣閥；

減壓閥、多通道閥Ⅰ、多通道閥Ⅱ、多通道閥Ⅲ、第一放氣閥、第二放氣閥、截止閥和留樣閥均為電磁閥；

減壓閥通過減壓閥控制模塊與控制器連接；

多通道閥Ⅰ通過多通道閥Ⅰ控制模塊與控制器連接；

多通道閥Ⅱ通過多通道閥Ⅱ控制模塊與控制器連接；

多通道閥Ⅲ通過多通道閥Ⅲ控制模塊與控制器連接；

第一放氣閥通過第一放氣閥控制模塊與控制器連接；

第二放氣閥通過第二放氣閥控制模塊與控制器連接；

截止閥通過截止閥控制模塊與控制器連接；

留樣閥通過留樣閥控制模塊與控制器連接；

動力泵通過動力泵控制模塊與控制器連接；

電機通過電機控制模塊與控制器連接；

第一壓力傳感器、第二壓力傳感器、氣泡傳感器、流量計和重量計量裝置分別與控制器連接。

上述的動力泵的角度調(diào)節(jié)的范圍是0-90°，角度調(diào)節(jié)平臺與動力泵之間通過卡槽活動連接，采用此設(shè)計，方便根據(jù)米膜面積大小、過濾壓力及對應(yīng)流量的精度要求，更換不同流量量程的動力泵。

第二壓力傳感器與納米膜固定裝置之間通過軟管道連接；

納米膜固定裝置上有固定夾，可以對納米膜與水平面角度調(diào)節(jié)，角度調(diào)節(jié)的范圍為0-90°；

收集容器為金屬容器、塑料容器或PVC容器、或軟材質(zhì)容器中的任一種。

納米膜過濾系統(tǒng)在去除制品病毒中的應(yīng)用，包括下述的步驟：

（1）采用壓縮空氣檢測納米膜完整性；

（2）以注射用水排除納米膜過濾系統(tǒng)中空氣及水通量檢測；

（3）采用緩沖液置換系統(tǒng)中的注射用水；

（4）進行制品的納米膜過濾；

（5）緩沖液頂洗系統(tǒng)中制品；

（6）納米膜完整性測試。

本發(fā)明的有益效果在于，（1）實現(xiàn)了電腦自動化控制：本發(fā)明通過控制器對整個系統(tǒng)實現(xiàn)了自動化控制，使該步驟更嚴格的按照GMP的要求進行控制。

（2）減少差錯及污染：本系統(tǒng)單元均已固化在設(shè)備中，減少了人工組裝搭建設(shè)備的操作。操作過程中，所有溶液均通過密閉容器或管道，減少了污染和交叉污染的風(fēng)險。同時，利用0.1μm預(yù)過濾膜起泡點壓力（＞70psi）遠大于工作操作壓力（＜43.5psi），在第一次納米膜排氣完成后，后續(xù)不同料液容器切換過程中引入的氣泡僅使用預(yù)過濾膜進液端排氣，預(yù)過濾膜過濾端至納米膜管路無需再次排氣， 精簡了繁瑣操作，減少人為誤差。

（3）提高了制品的穩(wěn)定性和回收率：納米膜過濾流程中，制品過濾前使用與制品配方一致的緩沖液潤洗管道，制品過濾后使用緩沖液沖洗管道殘留，確保制品穩(wěn)定和最大回收率。

（4）減少了安全隱患：在保留壓縮空氣作為動力源進行納米膜測試的同時，大規(guī)模生產(chǎn)時使用動力泵代替壓縮空氣作為動力，避免在大型密閉容器中充盈壓縮空氣容易帶來安全隱患。

（5）便于設(shè)備方移動和轉(zhuǎn)移：所有設(shè)備均可移動，方便在不同操作區(qū)轉(zhuǎn)移。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的實施例1的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖2為本發(fā)明的實施例2的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖3為控制器的工作原理圖；

圖4為控制器與其所控制的各部件的連接關(guān)系圖；

圖5為動力泵與角度調(diào)節(jié)平臺的位置關(guān)系示意圖；

圖中：1-第一儲液容器，2-第二儲液容器，3-第三儲液容器，4-收集容器，5-壓縮空氣，6-多通道閥Ⅱ，7-動力泵，8-多通道閥Ⅲ，901-第一壓力傳感器，902-第二壓力傳感器，10-預(yù)過濾膜固定裝置，11-流量計，12-第一放氣閥，13-納米膜固定裝置，14-第二放氣閥，15-留樣閥，16-控制器，17-固定裝置，18-秤，19-車輪，20-把手，21-多通道閥Ⅰ，22-截止閥，23-氣泡傳感器，24-減壓閥，25-固定夾，26-下層平臺，27-角度調(diào)節(jié)平臺，28-上層平臺，29-卡槽。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖和具體實施方式來對本發(fā)明作更進一步的說明，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解本發(fā)明，但并不以此限制本發(fā)明。

實施例1

納米膜過濾系統(tǒng)，包括通過管路依次連接的進液端設(shè)備，膜過濾設(shè)備以及過濾后收集設(shè)備；

進液端設(shè)備、膜過濾設(shè)備以及過濾后收集設(shè)備分別與控制器16相連接，并且，根據(jù)控制器16的指令執(zhí)行相應(yīng)的操作。

具體的，進液端設(shè)備包括：通過管道依次串聯(lián)連接的減壓閥24、多通道閥Ⅰ21以及一個不銹鋼材質(zhì)（304鋼）的儲液容器1；該段管道中可通入壓縮空氣5；壓縮空氣源所提供的壓縮空氣5的壓力范圍為0-0.35Mpa；

膜過濾設(shè)備包括相平行的上層平臺28和下層平臺26；

下層平臺26的底部有車輪19，該車輪為萬向輪；此設(shè)計便于實現(xiàn)整個系統(tǒng)的轉(zhuǎn)動或轉(zhuǎn)移；

上層平臺28的一側(cè)有把手20，用于協(xié)助移動過濾系統(tǒng)或便于操作人員對系統(tǒng)中的某些部件進行調(diào)節(jié)；上層平臺28和下層平臺26之間由支撐桿相連接；

儲液容器1的出口端與位于下層平臺26上方的多通道閥Ⅱ6相連接；

多通道閥Ⅱ6分成兩個相并聯(lián)的支路，一條支路為直通管道，另一條支路為帶有動力泵7的管道，兩條支路相匯合連接多通道閥Ⅲ8后穿過上層平臺28；

在動力泵7下方設(shè)置有角度調(diào)節(jié)平臺27，動力泵7與角度調(diào)節(jié)平臺27之間通過卡槽29活動連接，通過角度調(diào)節(jié)平臺27可以實現(xiàn)對動力泵7的角度調(diào)節(jié)；設(shè)置該卡槽29，方便根據(jù)納米膜面積大小、過濾壓力及對應(yīng)流量的精度要求，更換不同流量量程的動力泵。

角度調(diào)節(jié)平臺27由電機提供動力，通過電機控制可以改變動力泵7進出液口連線與水平面的角度，角度調(diào)節(jié)的范圍為0-90°。所使用的動力泵可以是但不限于四元柱塞隔膜泵，如Quattroflow。

穿過上層平臺28的管道上從下至上依次有第一壓力傳感器901、預(yù)過濾膜固定裝置10、流量計11、氣泡傳感器23、第二壓力傳感器902、納米膜固定裝置13；該段管道與上層平臺28上的固定裝置17活動連接；

固定裝置17的具體結(jié)構(gòu)如下：固定裝置17主要包括固定板和轉(zhuǎn)軸，固定板可以轉(zhuǎn)軸為中心，呈360°旋轉(zhuǎn)；固定板上有多個卡扣，用于將管道固定在固定板上；固定板還可以沿著轉(zhuǎn)軸上下調(diào)節(jié)；

第二壓力傳感器902與納米膜固定裝置13之間通過軟管道連接；

納米膜固定裝置13上有固定夾25，可以進行納米膜與水平面角度調(diào)節(jié)，角度調(diào)節(jié)的范圍為0-90°。

氣泡傳感器23與第二壓力傳感器902之間有第一放氣閥；

納米膜固定裝置13的上方有自帶的第二放氣閥14；

過濾后收集設(shè)備包括收集容器4，收集容器4與納米膜固定裝置13之間通過管道相連接；該管道上依次有截止閥22和留樣閥15，截止閥22和留樣閥15均為電磁閥；

在不銹鋼材質(zhì)的收集容器4下方有秤18；

減壓閥24、多通道閥Ⅰ21、多通道閥Ⅱ6、多通道閥Ⅲ8、第一放氣閥12、第二放氣閥14、截止閥22和留樣閥15均為電磁閥；

控制器16的工作原理圖如附圖3所示；控制器16與各部件的連接關(guān)系如下：

減壓閥24通過減壓閥控制模塊與控制器16連接；

多通道閥Ⅰ21通過多通道閥Ⅰ控制模塊與控制器16連接；

多通道閥Ⅱ6通過多通道閥Ⅱ控制模塊與控制器16連接；

多通道閥Ⅲ8通過多通道閥Ⅲ控制模塊與控制器16連接；

第一放氣閥12通過第一放氣閥控制模塊與控制器16連接；

第二放氣閥14通過第二放氣閥控制模塊與控制器16連接；

截止閥22通過截止閥控制模塊與控制器16連接；

留樣閥15通過留樣閥控制模塊與控制器16連接；

動力泵7通過動力泵控制模塊與控制器16連接；

電機通過電機控制模塊與控制器16連接；

第一壓力傳感器901、第二壓力傳感器902、氣泡傳感器23和流量計11、秤18分別與控制器16連接。

以上的系統(tǒng)的運行過程如下：

調(diào)節(jié)多通道閥Ⅰ21和多通道閥Ⅲ8，將動力泵7及角度調(diào)節(jié)平臺27短路，通過直通管道用減壓閥24調(diào)節(jié)壓縮空氣壓力按操作要求進行納米膜完整性檢測。

調(diào)整固定裝置17，將納米膜固定裝置13的位置調(diào)節(jié)至方便工作人員操作的高度，安裝預(yù)過濾膜和納米膜，連接過濾后收集容器4。

在儲液容器1加入注射用水，開啟預(yù)過濾膜的放氣閥和第一放氣閥12。向儲液容器1輸送壓縮空氣并保持恒壓。調(diào)節(jié)多通道閥Ⅰ21和多通道閥Ⅲ8，將動力泵7及角度調(diào)節(jié)平臺短路，使注射用水通過直通管道至第一放氣閥12，至無管路無氣泡后，關(guān)閉預(yù)過濾膜10的放氣閥、第一放氣閥12和截止閥22，開啟納米膜所自帶的第二放氣閥14，排出納米膜內(nèi)的氣體。待無氣泡出現(xiàn)后，關(guān)閉第二放氣閥14和留樣閥15，開啟截止閥22，調(diào)節(jié)儲液容器1內(nèi)的氣壓，由收集容器4及秤18進行水通量測試；

將儲液容器1中的注射用水排凈，更換為緩沖液。通過減壓閥24將壓力調(diào)整至設(shè)定壓力，用緩沖液置換管道，預(yù)過濾膜及納米膜內(nèi)的注射用水；

將儲液容器1中的緩沖液排凈，更換為制品。壓力調(diào)整至設(shè)定壓力，排空收集容器4，進行制品的納米膜過濾；

將儲液容器1中補加緩沖液。壓力調(diào)整至設(shè)定壓力，將管路內(nèi)制品用緩沖液置換通過納米膜。

完成后制品過濾后，進行納米膜完整性測試。

在以上的系統(tǒng)運行過程中，由控制器控制各個閥門的開啟或關(guān)閉，同時控制著動力泵及流量、流速；通過控制器可以看到系統(tǒng)中的流量流速氣泡等情況的參數(shù)，打印相關(guān)工作日志及記錄。

實施例2

實施例2中的系統(tǒng)與實施例1中的系統(tǒng)差別在于，進液端設(shè)備中，儲液容器采用一次性儲液袋，分別記作儲液容器1、儲液容器2、儲液容器3，分別對應(yīng)著儲存注射用水、緩沖液和制品。該系統(tǒng)的其余結(jié)構(gòu)與實施例1完全相同，在此不再贅述。

實施例2的系統(tǒng)在運行過程中，具體的步驟如下：

調(diào)節(jié)多通道閥Ⅰ21和多通道閥Ⅲ8，將動力泵7及角度調(diào)節(jié)平臺短路，通過直通管道用減壓閥24調(diào)節(jié)壓縮空氣壓力按操作要求進行納米膜完整性檢測。

關(guān)閉多通道閥Ⅰ21，并泄壓，將動力泵7及角度調(diào)節(jié)平臺調(diào)節(jié)至90°，調(diào)整固定裝置17，同時將預(yù)過濾膜和納米膜位置調(diào)節(jié)至方便操作高度，安裝預(yù)過濾膜和納米膜；連接過濾后收集容器4。

調(diào)節(jié)多通道閥Ⅱ6和多通道閥Ⅲ8，將短路直通管道，通過動力泵7及角度調(diào)節(jié)平臺通路，開啟預(yù)過濾膜放氣閥和第一放氣閥12。將多通道閥Ⅱ6切換至第一儲液容器1，調(diào)節(jié)動力泵7的流速，快速管道排氣。至無管路無氣泡后，關(guān)閉預(yù)過濾膜的放氣閥、第一放氣閥12和截止閥22，打開納米膜所自帶的第二放氣閥14，排出納米膜內(nèi)的氣體。待無氣泡出現(xiàn)后，關(guān)閉第二放氣閥14和留樣閥15，打開截止閥22，調(diào)節(jié)動力泵7流速，由收集容器4和秤18進行水通量測試結(jié)果統(tǒng)計。

將多通道閥Ⅱ6切換至第二儲液容器2，將動力泵7調(diào)至納米膜過濾時要求，用緩沖液置換管道，預(yù)過濾膜及納米膜內(nèi)的注射用水。

將多通道閥Ⅱ6切換至第三儲液容器3，同時排空收集容器4。進行制品的納米膜過濾。

將多通道閥Ⅱ6切換至第二儲液容器2，將管路內(nèi)制品用緩沖液置換通過納米膜。

完成后制品過濾后，進行納米膜完整性測試。

打印相關(guān)工作日志及記錄。

本發(fā)明的固定裝置也可以是其它的結(jié)構(gòu)，如支架式的固定裝置，一切只要能使管道及管道上的部件位置達到固定的結(jié)構(gòu)，均應(yīng)在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。