本發(fā)明涉及no釋放組合物，特別是nonoate和n-亞硝基組合物的形成，其能夠?qū)崿F(xiàn)no和任選的其它抗微生物劑的可控釋放。

發(fā)明背景

控制抗微生物劑或其它活性劑從組合物和材料中釋放的特性的設(shè)備對(duì)于其抗感染或污染的有效性是關(guān)鍵的。

活性劑釋放的初始速率和半衰期可能在材料或組合物的效力上是重要的因素。此外，通過(guò)改變環(huán)境因素引發(fā)或刺激一種活性劑或其組合或多種藥劑的釋放的設(shè)備也可以通過(guò)例如使得實(shí)現(xiàn)活性劑的有目標(biāo)的釋放而起著很重要的作用。

一氧化氮(no)是具有抗微生物性質(zhì)的小分子，其已經(jīng)吸引了相當(dāng)大的興趣，因?yàn)槠湓谏锕に囘^(guò)程中也是重要的。它是增加通過(guò)動(dòng)脈和靜脈的血流量的血管擴(kuò)張劑，并且也是控制血小板粘附和聚集的重要因素。其在免疫系統(tǒng)中也起著關(guān)鍵的作用。關(guān)于一氧化氮的作用方式目前很多都是已知的，并且顯然其在醫(yī)藥生物技術(shù)中在體內(nèi)和體外應(yīng)用方面都具有巨大的潛力。

一氧化氮的可控釋放可能在治療中是重要的。例如，一氧化氮可以預(yù)防閉塞動(dòng)脈中的氣囊血管成形術(shù)和支架插入后的血栓形成和再狹窄(國(guó)際專利申請(qǐng)wo95/24908)。將一氧化氮遞送至皮膚對(duì)于具有病癥如關(guān)節(jié)炎和雷諾綜合癥中可能發(fā)生的周圍循環(huán)問(wèn)題的患者也可以具有治療益處。一氧化氮對(duì)傷口愈合和血管再生也有影響，并當(dāng)例如年老患者可能出現(xiàn)治愈緩慢時(shí)，將一氧化氮遞送至傷口可以是有益的(m.shabani等，實(shí)用局部涂抹的一氧化氮釋放聚合物改善傷口修復(fù)(enhancementofwoundrepairwithatopicallyappliednitricoxide-releasingpolymer)woundrepairandregeneration，4，353，1996和s.frankh.kampfer，c.wetzler，j.pfeilschifer，一氧化氮驅(qū)使皮膚修復(fù)：已知的媒介物的新功能(nitricoxidedrivesskinrepair：novelfunctionsofanestablishedmediator)kidneyinternational，61，882，2002)。

然而，一氧化氮遞送至需要的區(qū)域以及以所需的最佳劑量遞送常常是困難的，因?yàn)橐谎趸菤怏w。一氧化氮的遞送在體外例如生物技術(shù)應(yīng)用中和在體內(nèi)例如醫(yī)藥應(yīng)用中都是困難的。

遞送一氧化氮的各種方法已知有例如：

(a)自發(fā)釋放no的分子；

(b)被代謝而提供no的分子；

(c)通過(guò)光活化no釋放的分子；

(d)從聚合物和聚合物包衣釋放no；

(e)從沸石和金屬有機(jī)結(jié)構(gòu)(mof)釋放no。

(a)類分子包括一氧化氮親核體配合物(nonoate)(c.m.maragos等，作為用于血管舒張劑效果的一氧化氮的可控生物釋放的藥劑的no與親核體的配合物(complexesofnowithnucleophilesasagentsforthecontrolledbiologicalreleaseofnitric-oxide-vasorelaxanteffects)j.med.chem，34，3242，1991)。許多官能團(tuán)能夠與no配位，但是最普遍的是由伯胺和仲胺形成nonoate(例如，如在us專利4954526中描述的)，其中no與胺部分結(jié)合，優(yōu)選與仲胺結(jié)合。這些nonoate也可以稱為二醇二氮烯鎓(diazeniumdiolates)。

目前，nonoate在治療中的應(yīng)用時(shí)有限的，因?yàn)樗鼈儽椴加隗w內(nèi)，而這可能損害選擇性。另一個(gè)問(wèn)題在于，許多nonoate是固有地不穩(wěn)定的，即使在高ph仍具有短的保存期限，且在生物條件下具有較短的半衰期(大約數(shù)分鐘)。

依然，一些nonoate已經(jīng)表現(xiàn)出有希望作為可控釋放物質(zhì)，用于通過(guò)溫度、ph的變化，暴露于水中或通過(guò)光活化而觸發(fā)一氧化氮的釋放。

(alokasrinivasan，naodkebede，josephe.saavedra，alexanderv.nikolaitchik，daniela.brady，emilyyourd，keithm.davies，larryk.keefer和johnp.toscanoj.am.chem.soc.2001，13；123(23)：5465-72)描述了光活化的no從nonoate的釋放。然而，由備選的分解途徑所產(chǎn)生的潛在毒性的(例如致癌物)產(chǎn)物是一個(gè)問(wèn)題。

lehmann等eur.j.med.chem.，19/01/2005報(bào)導(dǎo)了釋放no的不同二醇二氮烯鎓(nonoate)的用途。其中，環(huán)丙沙星-二醇二氮烯鎓雜化化合物被證明利用ph-溫度觸發(fā)因素釋放no。據(jù)報(bào)導(dǎo)僅僅在ph7.0-8.0的緩沖水溶液中釋放no，并且歸因于觸發(fā)因素的“爆發(fā)效應(yīng)(bursteffect)”是相對(duì)適度的且具有短的半衰期。此外，從溶液中以這種方式可控釋放不適于許多用途(例如創(chuàng)傷敷料)。

wo2014/012074描述了釋放no的昔布(coxib)化合物(昔布化合物具有作為抗癌劑的應(yīng)用)，其中含有no部分的不同分子通過(guò)代謝前體藥物機(jī)制遞送氣體(即(b)類)。

(b)類分子也包括甘油三硝酸酯和硝普酸鈉(l.j.ignarro，源于內(nèi)皮的一氧化氮的生物合成和代謝(biosynthesisandmetabolismofendothelium-derivednitric-oxideann.rev.pharmacol.toxicol.30，535，1990)。這些化合物目前廣泛地用作血管舒張藥，然而長(zhǎng)時(shí)間的使用可能導(dǎo)致有毒副產(chǎn)物如氰化物。

此外，因?yàn)?b)類分子必須代謝而釋放no，因此no靶向于具體位置可能是差的，這導(dǎo)致趨向于是系統(tǒng)性的影響。

除了某些二醇二氮烯鎓(nonoate)，(c)類包括金屬配合物，如c.works，c.j.jocher，g.d.bart，x.bu，p.c.ford，光化學(xué)一氧化氮前體(photochemicalnitricoxideprecursors)inorg.chem.，41，3728，2002所描述的釕配合物。然而，總體而言，其中光引發(fā)的no釋放是可能的化學(xué)物質(zhì)的范圍是有限的。此外，在no釋放后留下的小分子和配合物典型地不表現(xiàn)出其它作用并且甚至可能與更長(zhǎng)期限的毒性問(wèn)題相關(guān)。

(d)類一氧化氮的釋放通過(guò)將一氧化氮釋放化合物負(fù)載于固體制品上而將一氧化氮遞送至特定的目標(biāo)位置，減輕了與體系活性相關(guān)的問(wèn)題。這樣的no釋放化合物可以是可以被涂覆于醫(yī)療器械上的聚合材料，所述醫(yī)療器械可以被用于被治療的身體的目標(biāo)特定區(qū)域。聚合物可以包含例如在化學(xué)反應(yīng)后釋放no的n2o2基團(tuán)(國(guó)際專利申請(qǐng)wo95/24908和美國(guó)專利申請(qǐng)2002094985)。然而，在這種情況下no的釋放可能難以控制并且目前所需的材料的制備可能是昂貴的。已經(jīng)在心血管問(wèn)題例如，再狹窄中顯示了這些聚合物的可能應(yīng)用。

(e)類通過(guò)從稱為沸石的晶體金屬交換的多孔鋁硅酸鹽多孔骨架材料釋放一氧化氮，減輕了與體系活性相關(guān)的問(wèn)題(如本申請(qǐng)人的早期國(guó)際專利申請(qǐng)wo2005/003032中所述的)。所報(bào)導(dǎo)的這些材料的性能是可接受的，為約1mmolno/g沸石且所述材料已經(jīng)顯示為具有抗血栓性能(wheatley等，journaloftheamericanchemicalsociety，128，502-509，2006)。

例如，在本申請(qǐng)人的早期國(guó)際專利申請(qǐng)wo2008/020218，wo2012/020214和wo2013/186542中，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了no從的金屬有機(jī)骨架材料(mof)的儲(chǔ)存和釋放。mof用于no的儲(chǔ)存和可控釋放的應(yīng)用也被r.e.morris和p.s.wheatley，angew.chem.int.ed.，2008，47，4966報(bào)導(dǎo)，其報(bào)導(dǎo)了從cpo-27結(jié)構(gòu)的mof通過(guò)暴露于空氣和潮濕中隨時(shí)間吸附和釋放no的優(yōu)越性能。

金屬有機(jī)骨架(metal-organicframeworks，mof)是一類納米多孔材料。在這些固體中，金屬離子(mⁿ⁺)與有機(jī)單元(l^y-)連接在一起以形成三維網(wǎng)絡(luò)。這些網(wǎng)絡(luò)中有許多顯示出良好的熱穩(wěn)定性并且極度多孔的，其自由容積高達(dá)～90％(o.m.yaghi等nature，423，705，2003(b)h.li等nature402，276，1999.(c)wo200288148-a)。

然而，許多容易獲得的且潛在有用的mof材料沒(méi)有表現(xiàn)出這種朝no的儲(chǔ)存和釋放的性質(zhì)。此外，盡管通過(guò)與水接觸而觸發(fā)的或僅僅通過(guò)與水接觸而觸發(fā)的釋放對(duì)于某些應(yīng)用是理想的，但是這種性質(zhì)對(duì)于其他的應(yīng)用可能是不適宜的。另外，對(duì)于負(fù)載no的mof儲(chǔ)存在干燥惰性條件下的要求可能也是限制。

有一些no-釋放分子用作mof和相關(guān)材料中的連接基的報(bào)導(dǎo)。a.lowe，p.chittajallua，q.gongb，j.lib，k.j.balkusjr.micropor.mesopor.mat.2013，181(17-22)和j.l.nguyen，k.k.tananbe，和s.m.cohen，crystengcomm2010，12，2335-2338已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了制備成具有含有仲胺的連接基的mof結(jié)構(gòu)。這些氨基可以用作一氧化氮的結(jié)合位置(與例如如上面提及的morris等所述的金屬位置相反)。當(dāng)暴露于高水平的潮濕，高溫和/或ph變化下，所得的骨架nonoate基團(tuán)能夠隨時(shí)間釋放no，但是迄今為止所報(bào)導(dǎo)的材料的總no性能是有限的。

也有在其它類型的多孔材料中的no儲(chǔ)存的報(bào)導(dǎo)。例如，s.diring，k.kamei和s.furukawanaturecommunications2013，2684(4)描述了能夠通過(guò)暴露于uv光中而釋放no的硼咪唑骨架。然而，因?yàn)橐谎趸獮檫B接基的一部分，因此no釋放降解了連接基，因此降解了骨架。因此no釋放是不可逆的。

b.j.heilman，s.tr.j.oliver和p.k.mascharakj.am.chem.soc.，2012，134(28)，第11573-11582頁(yè)描述了能夠光活性釋放no的錳亞硝?；浜衔铩Ｔ撆浜衔镎w上可以被吸附到多孔材料(例如al-mcm-41)中，但是這阻塞了孔隙并且防止了任何其它分子的吸附。

因此，仍然需要改進(jìn)的用于抗微生物劑的可控釋放的材料和組合物以解決或減輕上述缺陷中的一個(gè)或多個(gè)。

發(fā)明概述

本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種通過(guò)含氮官能團(tuán)與no配位從而形成nonoate或n-亞硝基化合物的生物活性分子，其中所述n-亞硝基化合物是通過(guò)將no與胺或亞胺部分或兩者配位而形成的。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種多孔的骨架材料，如金屬有機(jī)骨架材料(mof)，其包含在該多孔材料或mof的內(nèi)部孔隙和/或通道內(nèi)的選自nonoate和/或n-亞硝基化合物的外骨架no配位的化合物。在一些實(shí)施方案中，多孔骨架材料不包括mof。

nonoate化合物由具有能夠與一氧化氮分子配位的給電子部分的有機(jī)前體化合物形成。然后如此形成的反應(yīng)中間體可以與另外的一氧化氮分子配位。因此，nonoate能夠釋放對(duì)應(yīng)于前體的每一個(gè)給電子部分1當(dāng)量或2當(dāng)量以上，通常為2當(dāng)量的no(典型地導(dǎo)致前體化合物本身的形成或再形成)。

n-亞硝基配合物包括與氮原子結(jié)合的單個(gè)no部分。典型地，no所結(jié)合的n原子屬于胺基，然而，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，no也可以與亞胺部分結(jié)合。本發(fā)明的一個(gè)特別的方面是令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在同時(shí)含有胺和亞胺部分的化合物如胍和雙胍中，no可以優(yōu)先地與亞胺n結(jié)合以形成新的部分，如：

所述nonoate和/或n-亞硝基化合物能夠釋放no且本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些化合物在這方面的性質(zhì)基本上不受多孔材料/mof骨架中的吸附的影響。例如，no從nonoate和/或n-亞硝基化合物的可控釋放(例如響應(yīng)刺激如光，溫度變化，ph等)仍然可以由材料/mof的內(nèi)部孔隙和/或通道內(nèi)的外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物實(shí)現(xiàn)。此外，由于其高的內(nèi)部表面積，mof的高的nonoate和/或n-亞硝基化合物負(fù)載是可以的。mof的結(jié)構(gòu)和性能也基本上不受nonoate和/或n-亞硝基化合物客體種類的影響。因此，本發(fā)明提供與mof材料的已知性能和應(yīng)用相結(jié)合提供的nonoate和/或n-亞硝基化合物的no儲(chǔ)存和釋放性能。

金屬有機(jī)骨架(mof)是一類晶體多孔材料，其中金屬離子(mⁿ⁺)或金屬離子簇與連接基(l^y-)連接在一起以形成三維網(wǎng)絡(luò)，從而限定擴(kuò)展的分析尺寸的孔隙和通道。通道網(wǎng)絡(luò)可以一維、二維或三維地?cái)U(kuò)展。通道網(wǎng)絡(luò)可以交叉并且可以限定內(nèi)部空腔。因此金屬有機(jī)骨架可以被視為限定大的內(nèi)部(和外部)表面積的材料。mof可以被視為一類沸石型(zeotype)材料。

應(yīng)注意，盡管說(shuō)明書(shū)主要涉及mof的應(yīng)用，但是這不應(yīng)被解釋為限制性的，并且其余的擴(kuò)展的多孔材料也是已知的，如2d和1d配位聚合物，沸石和沸石型，介孔材料和有機(jī)骨架固體。這些材料應(yīng)被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且下文所提及的mof不應(yīng)被解釋為限制性的。

mof可以包含單一類型的金屬離子，或多種類型金屬離子。mof可以包含一種或多種過(guò)渡金屬、堿金屬、堿土金屬的金屬離子和/或其它適合的金屬陽(yáng)離子，如例如鋁。mof可以包含多種氧化態(tài)的金屬元素的離子。

mof可以包含一種或多種骨架過(guò)渡金屬離子，其選自(但是不限于)：tiⁿ⁺，vⁿ⁺，crⁿ⁺，mnⁿ⁺，feⁿ⁺，coⁿ⁺，niⁿ⁺，cuⁿ⁺，znⁿ⁺，agⁿ⁺，ru，rh，其中n為1，2，3或4，這取決于金屬和金屬的氧化態(tài)。

mof可以包含選自以下的一種或多種骨架過(guò)渡金屬離子：cu⁺，cu2⁺，mn²⁺，mn³⁺，zn2⁺，fe²⁺，fe³⁺，v³⁺，v⁴⁺，ag⁺，ru³⁺，rh³⁺，ni²⁺，cr²⁺，co²⁺和co³⁺。例如，一種或多種骨架金屬離子可以選自cu⁺，cu²⁺，cr²⁺，zn²⁺，co²⁺，co³⁺，ag⁺，ni²⁺，mn²⁺和mn³⁺。優(yōu)選一種或多種骨架金屬離子選自cu²⁺，zn²⁺，ag⁺，ni²⁺，mn²⁺。

mof可以包含一種或多種骨架堿金屬離子，其選自例如：na⁺和k⁺。

mof可以包含一種或多種骨架堿土金屬離子，其選自(但是不限于)ca²⁺和mg²⁺，特別是mg²⁺。

可以存在的其余骨架金屬離子(備選地或除上述之外)可以包括例如al³⁺。

在一些實(shí)施方案(例如對(duì)于生物、醫(yī)療和/或化妝品用途)中，可以優(yōu)選存在于mof中的金屬離子為被認(rèn)為是對(duì)于這些用途在毒理學(xué)上可接受的那些，例如被認(rèn)為具有可接受/有限的毒性的那些金屬。這些考慮因素取決于應(yīng)用情況并且可以由技術(shù)人員適當(dāng)?shù)貨Q定。例如，mg，ca，fe或mn的離子可以被認(rèn)為具有低的毒性。在可接受的毒性和抗微生物效力之間可以存在平衡。例如，已知相對(duì)于ni，cu和zn的離子(毒性較低但是通?？刮⑸锘钚暂^低)，ag表現(xiàn)出抗微生物性質(zhì)且具有可接受的毒性。

mof可以包含單一類型的配體，或多種類型的配體。包含多種的配體和/或金屬的mof可以被稱為“混合組分”mof，或更具體為混合配體或混合金屬mof。

每一種配體可以包含一個(gè)配位官能團(tuán)，或多個(gè)配位官能團(tuán)。配位官能團(tuán)可以包含與給定的金屬離子配位的一個(gè)原子或多個(gè)原子。

例如，每一種配體可以包含2-10個(gè)配位位置，例如2-6個(gè)配位位置，或2-4個(gè)配位位置；例如2或3個(gè)配位位置。

mof可以包含多齒配體，例如二齒，三齒或具有另外的齒數(shù)的配體。

mof可以包含羧酸酯或聚羧酸酯配體，例如，苯聚羧酸酯配體。聚羧酸酯配體可以是多齒(例如二齒或三齒)連接配體。

苯聚羧酸酯配體可以包含苯環(huán)和至少兩個(gè)羧酸酯基團(tuán)以及苯環(huán)的任選的一個(gè)或多個(gè)另外的取代基。

mof可以為任何適宜的具有足夠大以容納生物活性的結(jié)合no的分子的孔隙尺寸(如最小尺寸大于4埃)的mof。mof可以為任何適宜的具有足夠大以容納生物活性的胍、雙胍或多胍類分子的孔隙尺寸的mof。

mof可以包含例如1，4-苯二羧酸酯，1，3，5-苯三羧酸酯(btc)，二羥基苯二羧酸酯，特別是2，5-二羥基對(duì)苯二甲酸酯(dhtp)等。

mof可以是例如，mof-74(cpo-27)，hkust-1，stam-1，mil101和sip-3。

mof可以包含生物活性的配體。例如：mof可以包含煙酸酯或異煙酸酯配體(即煙酸的共軛堿，或具有吡啶環(huán)和至少一個(gè)懸垂的羧酸酯基團(tuán)的相關(guān)種類)。mof可以包含富馬酸酯配體(即富馬酸的共軛堿)或另外的不飽和二羧酸酯，例如如imaz等，chem.commun.，2011，467，7287-7302所述的mof。mof可以包含琥珀酸酯(即琥珀酸的共軛堿)或另外的石蠟族二羧酸酯。當(dāng)從mof釋放時(shí)(例如當(dāng)mof隨時(shí)間分解時(shí))，所述配體可以是生物活性劑，因此提供本發(fā)明的mof的另外的作用方式。

mof可以包含胺配體，例如，1，4-聯(lián)吡啶等。

mof可以包含具有多個(gè)共配位部分的配體，如5-磺基間苯二甲酸酯配體等。

mof可以包含多種的配體。

mof可以包含或含有除上述那些之外的物質(zhì)，例如，另外的金屬或其它的帶正電的離子，或其它的陰離子種類。

另外的陰離子可以包括鹵素，例如cl^-，f^-，br^-或i^-或其它的陰離子，例如oh^-或so4^-。

特別是金屬有機(jī)骨架可以在客體位置如骨架中形成的孔隙或通道包含種類/分子。這些種類可以是例如水，溶劑或例如源于在骨架的制備中使用的組分的其它分子。

一個(gè)或多個(gè)水分子可以以水合水分子的形式存在且結(jié)合至網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，例如結(jié)合至骨架金屬離子或骨架配體。

如技術(shù)人員所理解的，一個(gè)或多個(gè)水分子可以解離，例如，以與另外的水分子一起形成質(zhì)子化的“h3o⁺”種類和配位oh-配體。

水的總量可以根據(jù)例如歸因于環(huán)境潮濕、溫度、與生物液接觸等的mof水合程度變化。

氫氧根配體可以形成骨架結(jié)構(gòu)的一部分且可以與骨架結(jié)構(gòu)內(nèi)的多個(gè)金屬離子配位。

本發(fā)明不限于特定的mof形貌或結(jié)構(gòu)類型。mof可以具有例如結(jié)構(gòu)類型stam-1，cpo-27或hkust-1，其合成和性能概述于技術(shù)人員所涉及的wo2008/020218，wo2012/020214和wo2013/186542中。mof可以具有結(jié)構(gòu)類型sip-3。

外骨架種類，如nonoate和/或n-亞硝基化合物或另外的客體種類可以被描述為已經(jīng)被吸附到mof中。這樣的種類可以被視為以及被吸附到mof的孔隙或通道內(nèi)的內(nèi)部表面上。

nonoate和/或n-亞硝基化合物可以被吸附到mof，即被吸附到其內(nèi)部和外部表面上。

nonoate和/或n-亞硝基化合物可以被物理吸附或化學(xué)吸附到mof。

nonoate和/或n-亞硝基化合物可以例如通過(guò)靜電力和/或范德華力，包括色散力而非共價(jià)結(jié)合至表面(例如mof內(nèi)部)。nonoate和/或n-亞硝基化合物可以與表面化學(xué)相互作用，包括與一個(gè)或多個(gè)表面原子形成共價(jià)鍵或與一個(gè)或多個(gè)表面原子配位。

nonoate和/或n-亞硝基化合物可以與骨架金屬離子，骨架配體和/或其它的外骨架種類如水，或外骨架陽(yáng)離子或陰離子相互作用(包括于其化學(xué)或物理結(jié)合)。

nonoate和/或n-亞硝基化合物可以可逆地被吸附。

nonoate和/或n-亞硝基化合物可以在一定時(shí)間內(nèi)從mof擴(kuò)散(defuse)出來(lái)。nonoate和/或n-亞硝基化合物可以能夠通過(guò)將mof暴露于其中而被另外的種類如水或另外的小分子置換。備選地或除此之外，nonoate和/或n-亞硝基化合物可以能夠響應(yīng)刺激，如溫度或壓力變化，或用光輻照，或與可以置換來(lái)自mof的nonoate和/或n-亞硝基的另外的種類接觸而從mof被釋放。nonoate和/或n-亞硝基化合物從mof釋放的速率可以通過(guò)刺激而改變(例如加速)。

no可以在一定時(shí)間內(nèi)從mof(或從nonoate和/或n-亞硝基，一旦從mof本身釋放的話)自發(fā)地被釋放。例如，nonoate和/或n-亞硝基化合物可以在一定時(shí)間內(nèi)分解以釋放no。

nonoate和/或n-亞硝基化合物可以能夠在通過(guò)將mof暴露于其中(或通過(guò)將游離nonoate和/或n-亞硝基化合物暴露于其中)與另外的種類如水或另外的小分子相互作用之后釋放no。nonoate，和/或n-亞硝基(游離的和/或在mof中)化合物可以能夠響應(yīng)刺激，如溫度或壓力變化，或用光輻照，或與另外的種類接觸而釋放no。由nonoate和/或n-亞硝基化合物(和/或由mof)釋放no的速率可以通過(guò)刺激而改變(例如加速)。

nonoate，和/或n-亞硝基可以被不可逆地吸附以無(wú)限期地保留在mof中。nonoate和/或n-亞硝基化合物可以在沒(méi)有具體的外部刺激的情況下被不可逆地不可釋放地吸附以無(wú)限期地保留在mof中，但是如果施加外部刺激則可以從中被釋放。類似地，在從mof釋放no之后留下的外骨架化合物可以類似地被可逆地、不可逆地、或不可逆地可釋放地吸附。no的不可逆地可釋放的吸附具體可以是指no在沒(méi)有水的情況下無(wú)限期地留在mof中，但是當(dāng)與水分/潮濕接觸時(shí)其從mof中被釋放。

nonoate和/或n-亞硝基化合物可以由具有給電子部分的前體化合物形成，其中給電子部分為胺或亞胺，或由胺和亞胺官能團(tuán)如胍或雙胍/多胍的組合構(gòu)成的基團(tuán)。給電子部分可以備選地包含另外的雜原子作為電子給體-如氧，磷或硫。例如，nonoate可以是磺基-nonoate，其由包含亞硫酸酯部分的前體形成。類似地，亞硝基化合物可以采取n-氧化物磺胺或s-亞硝基硫醇，或p-亞硝基化合物的形式。

優(yōu)選與本發(fā)明相關(guān)使用的nonoate和/或n-亞硝基化合物在環(huán)境溫度和壓力下和在沒(méi)有外部刺激(如與水接觸，用光輻照，ph變化)的情況下是穩(wěn)定的，或具有很長(zhǎng)的半衰期(約數(shù)天，數(shù)周或數(shù)月)。

nonoate可以包含一個(gè)或多個(gè)以下通式結(jié)構(gòu)x的官能團(tuán)：

其中r1和r2可以獨(dú)立地為碳或雜原子官能團(tuán)，如亞胺，酰胺，烷基，芳基，烯丙基等，或h。r1和r2可以一起形成脂環(huán)基或雜環(huán)基。

n-亞硝基化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)以下通式結(jié)構(gòu)a-d的官能團(tuán)：

其中r1-r12可以獨(dú)立地包括取代或未取代的c1-c10烷基-，芳基-，醛-，羧酸-，酯-，硫醇-，膦酸酯-，氧膦基-，磺酸酯-，硼-和/或胺-基部分，h和/或鹵素。兩個(gè)以上r基團(tuán)可以一起形成包含一個(gè)或多個(gè)取代或未取代的環(huán)的雜環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分。取代基為oh，鹵素，nh3，氧代，c1-c6烷基，苯基等。r3-r7中的至少一個(gè)可以任選地為no，在一些情況下僅僅結(jié)構(gòu)c和d中的r6和/或r7可以是no。r8-r12各自是任選的，但是當(dāng)存在時(shí)導(dǎo)致其所結(jié)合的n原子帶正電。所述官能團(tuán)可以連接至聚合鏈或大分子或形成其一部分。

在一些實(shí)施方案中結(jié)構(gòu)為上述c和d。

在一個(gè)實(shí)施方案中，r1-r12可以獨(dú)立地包括取代或未取代的c1-c10烷基-，芳基-，醛-，羧酸-和/或酯-基部分，h和/或鹵素。取代基為oh，鹵素，c1-c6烷基，或苯基。r3-r7中的至少一個(gè)可以任選為no。r8-r12是任選的，且當(dāng)存在時(shí)對(duì)它們所結(jié)合的氮原子引正電荷。

在另一個(gè)實(shí)施方案中r1-r5可以獨(dú)立地包括取代或未取代的c1-c8烷基和/或苯基(例如苯基)部分，或h。r6和/或r7為no。取代基為c1-c6烷基，苯基，鹵素。r8-r12不存在。

前體化合物的給電子部分可以是伯胺。因此，結(jié)構(gòu)a中的r1和r2中的一個(gè)可以是h，且r8不存在。

前體化合物的給電子部分可以是仲胺。前體化合物可以是例如胍，二胍或雙胍化合物。

前體化合物的給電子部分可以是叔胺。前體化合物可以是例如甲硝噠唑或咖啡因。

又一方面，提供一種雙胍化合物，其包含與其結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)no分子，其中所述雙胍可通過(guò)以下方法獲得：使具有以下通式結(jié)構(gòu)i的前體化合物：

(i)

與no氣體或亞硝基化劑反應(yīng)以生成包含與其結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)no分子的雙胍化合物；其中

r1-r5可以獨(dú)立地包括取代的和/或未取代的c1-c10烷基部分，和/或芳基部分(例如苯基)。r1-r6可以是h，條件是當(dāng)r1為h時(shí)r2不是h，且當(dāng)r3為h時(shí)r4不是h。

r6和r7可以獨(dú)立地為h，c1-c10烷基部分和/或芳基部分(例如苯基)，或者一起或獨(dú)立地可以表示配位的金屬離子，如，但是不限于，銀，銅，鎳，鋅，鎂和鈣。

r8-r12各自是任選的，但是當(dāng)存在時(shí)導(dǎo)致其所結(jié)合的n原子帶正電，且可以獨(dú)立地包括h，c1-c10烷基部分和/或芳基部分(例如苯基)。取代基可以包含c1-c10烷基，苯基和/或鹵素部分。

r1-r7可以與另外的結(jié)構(gòu)i(如本文所定義的且通常等同于第一結(jié)構(gòu))結(jié)合以形成例如雙結(jié)構(gòu)或三結(jié)構(gòu)，如雙胍或三胍。

所述結(jié)構(gòu)可以是單獨(dú)的，或可以是其中所述結(jié)構(gòu)也可以重復(fù)一次或多次的聚合鏈或大分子的一部分。

合宜地，當(dāng)存在時(shí)，r5-r7和r8-r12可以為h。優(yōu)選r8-r12不存在且r2，r3和r5-7為h。

上述結(jié)構(gòu)可以是n，n’-雙取代的，n，n，n’-三取代的，n，n’，n’-三取代的或n，n，n’，n’-四取代的分子，其中每一個(gè)取代基為非h的取代基。

適合的亞硝基化劑可以是nocl+ccl4)。

根據(jù)上述，前體化合物可以與no以不同的方式形成配合物?？赡艿男问降膬蓚€(gè)(非限制性的)實(shí)例為nonoate和n-亞硝基配合物。

n-亞硝基配合物包括單個(gè)與氮原子結(jié)合的no部分?？赡艿慕Y(jié)合位置如下所示：

其中r1/r2和r3/r4中的至少一個(gè)為非h取代基，其與上面關(guān)于結(jié)構(gòu)i的定義一樣。確切的結(jié)合位置取決于取代基r-基團(tuán)的性質(zhì)。上述結(jié)構(gòu)圖示為no基團(tuán)所連接的氮是季氮。然而，應(yīng)理解所述氮也可以是叔氮，使得r基團(tuán)顯示為連接至不存在的氮。例如，n-亞硝基化合物可以是

可能的nonoate結(jié)合位置如下所示：

其中r2，r4和r5為h。如上所述一個(gè)以上季氮可以是叔氮。

根據(jù)本發(fā)明使用的示例性的化合物包括氯己定，阿來(lái)西定，氯胍，氯丙胍(chlorproguanil)，聚氨基雙胍和聚六甲基雙胍。

nonoate和/或n-亞硝基化合物可以以鹽的形式(使得mof可以包含外骨架抗衡離子，例如堿金屬的外骨架抗衡離子)，或以共軛酸或堿的形式存在。

前體化合物可以是生物活性劑，如抗生素，殺蟲(chóng)劑，抗真菌劑，殺孢子劑等。前體化合物可以是適合對(duì)人類或動(dòng)物給藥(局部地，靜脈內(nèi)，口服等)的藥物化合物。例如，前體化合物可以是喹諾酮如環(huán)丙沙星，或雙胍如氯己定或其相關(guān)化合物、配合物或鹽，或磺胺，如呋塞米。

因此，有利地，由活性前體形成的nonoate和/或n-亞硝基化合物可以釋放no以重新形成活性劑，所述活性劑形成nonoate和/或n-亞硝基化合物。因此，負(fù)載nonoate和/或n-亞硝基的mof可以具有第一作用方式(釋放抗微生物的no)和第二作用方式，該作用方式與形成nonoate和/或n-亞硝基化合物的生物活性劑的釋放相關(guān)。

前體化合物本身可以具有多種的作用方式。例如，前體化合物可以為金屬鹽的形式，其中金屬離子本身具有抗微生物性質(zhì)(例如銀鹽，或鎳，鋅或銅鹽，或混合金屬鹽)。這些鹽可以負(fù)載于mof的孔隙/通道內(nèi)使得mof包括外骨架nonoate，和/或n-亞硝基種類(典型地為陰離子的)和外骨架金屬離子，其可以能夠從mof被釋放。

已知的是，mof材料本身可以包含配體和/或具有生物活性的金屬離子。因此本發(fā)明可以提供負(fù)載nonoate和/或n-亞硝基的mof材料，其具有與在mof材料的最終分解期間從nonoate和/或n-亞硝基化合物釋放no、形成nonoate和/或n-亞硝基化合物的前體化合物的釋放和在一些實(shí)施方案中另外的生物活性劑和/或形成mof本身的生物活性劑的釋放相關(guān)的多種作用方式。

如下面更詳細(xì)描述的，在根據(jù)本發(fā)明的mof具有多種作用方式的情況下，每一種作用方式可以在不同的時(shí)段內(nèi)發(fā)生和/或響應(yīng)不同的刺激而被引發(fā)或加速。

環(huán)丙沙星為具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：

氯己定為具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：

呋塞米為具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：

某些氯己定鹽可以備選地被視為或稱為氯己定配合物，即，氯己定和酸性或堿性化合物或鹽的配合物。

本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，氯己定和相關(guān)分子及其鹽(包括但不限于)醋酸氯己定，鹽酸氯己定和葡萄糖酸氯己定，和金屬氯己定鹽，如銀氯己定)可以被制備以形成穩(wěn)定的nonoate和/或n-亞硝基化合物。本發(fā)明的一個(gè)特別的方面是出人意料地發(fā)現(xiàn)了在同時(shí)含有胺和亞胺部分的化合物如胍和雙胍中，no可以優(yōu)先地與亞胺n結(jié)合以形成新的部分如：

相關(guān)的氯己定分子可以采取以下形式：

其中a和a1各自獨(dú)立地表示任選地被含1至4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，硝基，或鹵素原子取代的苯基；含1至12碳原子的烷基；或含4至12個(gè)碳原子的脂環(huán)族基；x和x1各自獨(dú)立地表示含1至3個(gè)碳原子的亞烷基；z和z1各自獨(dú)立地可以為0或1；r和r1各自獨(dú)立地表示氫，含1至12個(gè)碳原子的烷基，或含7至12個(gè)碳原子的芳烷基；且n為2至12的整數(shù)。

一種示例性的化合物為阿來(lái)西定。

nonoate和/或n-亞硝基化合物也可以由其它生物活性前體，如環(huán)丙沙星或環(huán)丙沙星鹽或配合物，呋塞米或呋塞米鹽或配合物制備。此外，從所得的nonoate，和/或n-亞硝基釋放no的特性可以響應(yīng)采用光的輻照和/或水分的刺激而改變，從而允許從這些nonoate和/或n-亞硝基化合物可控地釋放no。例如，從這些材料釋放no可以被觸發(fā)(例如通過(guò)用光輻照)以提供no的初始爆發(fā)和隨后持續(xù)的釋放(例如當(dāng)nonoate和/或n-亞硝基化合物在環(huán)境條件下分解時(shí))。因此，本發(fā)明可以提供與前體化合物/鹽本身相比，顯著的抗微生物活性的延長(zhǎng)。

因此，另一方面，本發(fā)明擴(kuò)展至nonoate和/或n-亞硝基化合物或鹽，其包含具有至少一種仲胺的生物活性前體，所述仲胺與no配位以形成具有結(jié)構(gòu)x或a，b，c，或d的nonoate和/或n-亞硝基部分。生物活性前體種類可以是氯己定，所定義的相關(guān)分子，或其鹽，氯己定鹽或配合物，環(huán)丙沙星或環(huán)丙沙星鹽或配合物，呋塞米或呋塞米鹽或配合物。

另外，本發(fā)明的另一方面提供一種釋放no的方法，所述方法包括：

提供包含生物活性前體種類的nonoate和/或n-亞硝基化合物或鹽，所述生物活性前體種類具有至少一種仲胺，所述仲胺與no已經(jīng)配位以形成具有結(jié)構(gòu)x.a、b、c或d的nonoate和/或n-亞硝基部分；其中所述生物活性前體種類可以是例如氯己定，所定義的相關(guān)分子或其鹽，氯己定鹽或配合物，環(huán)丙沙星或環(huán)丙沙星鹽或配合物，呋塞米或呋塞米鹽或配合物；和

用uv光輻照所述nonoate和/或n-亞硝基化合物或鹽以由其釋放no和/或

使所述nonoate和/或n-亞硝基化合物或鹽暴露于水分/潮濕下以由其釋放no。

本發(fā)明人還已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用以前應(yīng)用于以no負(fù)載分子篩材料(如沸石和mof)的方法-例如如由morris和wheatley(angew.chem.int.ed.，2008，47，4966)或lowe等(micropor.mesopor.mat.2013，181(17-22))的方法(其中分子篩首先被活化，然后負(fù)載no)，可以由這些生物活性前體化合物形成nonoate和/或n-亞硝基化合物。

又一方面，本發(fā)明還擴(kuò)展至由具有一個(gè)仲胺部分的生物活性前體(如氯己定，所定義的相關(guān)化合物或其鹽，氯己定鹽或配合物，環(huán)丙沙星或環(huán)丙沙星鹽或配合物，呋塞米或呋塞米鹽或配合物)制備nonoate和/或n-亞硝基的方法，所述方法包括：

通過(guò)加熱前體和/或使所述前體暴露于減壓下活化所述生物活性前體；和

將活化的前體暴露于no中。

加熱和/或暴露前體于減壓下被認(rèn)為移除分子，否則所述分子會(huì)與仲胺結(jié)合或穩(wěn)定仲胺，使得更高比例的仲胺可用于后續(xù)與no配位以形成nonoate和/或n-亞硝基化合物。

nonoate和/或n-亞硝基化合物可以由已經(jīng)吸附到mof的孔隙和/或通道中的生物活性前體形成。

所述方法可以包括將前體暴露于下高真空(例如大約少于10^-2，10^-3或10^-4托)。

所述方法可以包括將活化的前體暴露于一種以上的no氣氛中。所述方法可以包括將活化的前體暴露于約兩種、三種或四種no氣氛中。

所述前體可以被活化任何適宜的時(shí)間段，其可以根據(jù)例如組成、前體化合物的純度或形態(tài)或活化條件而變化。典型地，例如，活化可以發(fā)生約1小時(shí)的時(shí)間。

類似地，活化的前體可以在no中暴露適宜的時(shí)長(zhǎng)例如1小時(shí)、2小時(shí)以上。

技術(shù)人員應(yīng)理解步驟中最佳條件和持續(xù)時(shí)間可以通過(guò)監(jiān)控反應(yīng)(例如通過(guò)監(jiān)控壓力變化，重量分析，光譜等)的進(jìn)行來(lái)確定。

根據(jù)本發(fā)明的mof可以包括另外的生物活性劑作為mof的孔隙和/或通道內(nèi)的客體種類。所述另外的生物活性劑可以被結(jié)合且儲(chǔ)藏在mof的孔隙/通道內(nèi)且自發(fā)地(例如通過(guò)擴(kuò)散)和/或響應(yīng)刺激(如暴露于水分或化學(xué)藥劑，溫度升高等)被釋放到環(huán)境中。

另外的生物活性劑可以被釋放的時(shí)間類似于或短于/長(zhǎng)于no從nonoate和/或n-亞硝基化合物釋放的時(shí)間。另外的生物活性劑可以以與no相補(bǔ)充的方式或協(xié)同的方式起作用。

另外的生物活性劑可以是no。mof可以包含不可逆地可釋放地吸附的no。

mof可以合宜地同時(shí)以nonoate和/或n-亞硝基化合物形式負(fù)載有不可逆地可釋放地吸附的no，或者同時(shí)由前體原位形成nonoate和/或n-亞硝基化合物。

負(fù)載有外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物(如上所述)的mof可以自發(fā)地和/或響應(yīng)刺激釋放no。

許多另外的生物活性劑可以被設(shè)想到。所述活性劑可以是小分子(如一氧化碳，硫化氫，氮氧化物等)，或有機(jī)活性劑(包括但不限于，下列類別-青霉素類(例如阿莫西林，青霉素)，頭孢菌素類(所有代)，氨基苷類(例如新霉素，鏈霉素)，糖肽類(萬(wàn)古霉素等)，大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素等)?？咕鷦?，抗病毒劑和/或抗真菌劑可以以類似方式被儲(chǔ)藏和吸附。所述活性劑也可以是外骨架金屬離子或金屬納米簇(例如銀，銅，鋅，鎳等)。

活性劑可以是抗微生物劑，和/或可以用于使與其接觸的微生物對(duì)no更敏感。備選地，另外的客體種類可以僅是被設(shè)計(jì)為排斥微生物的排斥分子，其可以在抗污應(yīng)用中使用。

活性劑可以包含生理活性的藥物分子(由此本文包括中性或離子型種類兩者，使得外骨架抗衡離子也可以存在)。藥物分子本身可以不具有抗菌活性(例如抗癌藥物如多柔比星或另外的藥物如咖啡因)。no和藥物分子的組合可以幫助戰(zhàn)勝具體的病癥并且防止治療過(guò)程中的感染或細(xì)菌污染。已經(jīng)提出活性劑的組合的遞送延緩耐菌性的發(fā)展。

活性劑可以具有抗生物膜的活性，即，它可以導(dǎo)致細(xì)菌生物膜分別(具體為d-氨基酸如d-亮氨酸，d-蛋氨酸，d-酪氨酸，d-色氨酸等，或氨基酸的混合物)。

mof可以包含兩種以上的另外的生物活性劑。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種制備包含外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物的mof，特別是根據(jù)其他方面的mof的方法，所述方法包括：

由適合的前體化合物形成nonoate和/或n-亞硝基；和

使mof與nonoate和/或n-亞硝基化合物接觸，以將nonoate和/或n-亞硝基化合物吸附到mof的孔隙和/或通道內(nèi)；

或者所述方法包括：

形成mof，所述mof包含在該mof的孔隙和/或通道內(nèi)的前體化合物，所述前體化合物能夠反應(yīng)以形成nonoate和/或n-亞硝基化合物；和

通過(guò)使所述mof與no接觸而原位形成外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物。

所述方法可以包括使mof與能夠反應(yīng)以形成nonoate和/或n-亞硝基的前體化合物接觸，以將所述前體化合物吸附到mof的孔隙和/或通道中。

所述方法可以包括：例如通過(guò)使用前體化合物(或nonoate和/或n-亞硝基化合物)作為用于mof合成的模板分子，在前體化合物(或nonoate和/或n-亞硝基化合物)周圍形成mof。

因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供一種金屬有機(jī)骨架材料(mof)，其包含在mof的內(nèi)部孔隙和/或通道內(nèi)的外骨架前體化合物，所述外骨架前體化合物能夠反應(yīng)以形成nonoate和/或n-亞硝基化合物。

所述方法可以包括活化mof和/或前體化合物。

術(shù)語(yǔ)“活化的”是指mof以其中相對(duì)于其他情況外骨架或客體種類的吸附更易接受的狀態(tài)存在。類似地，術(shù)語(yǔ)“活化的”是指前體化合物以其中nonoate和/或n-亞硝基配合物的形成更易接受的狀態(tài)存在?；罨梢蕴岣呶?反應(yīng)的速率。活化可以增加吸附/反應(yīng)的程度。

活化可以涉及多余的分子/種類的移除。

例如，mof的活化可以涉及從骨架的孔隙和/或通道移除客體分子/種類(例如在合成mof之后存在的種類，或者其已經(jīng)從周圍如水?dāng)U散至mof)，從而允許其它種類更容易被吸附到mof中。這樣的客體分子/種類可以阻擋經(jīng)由mof的孔隙/通道的擴(kuò)散，使得其移除可以有助于用另外的種類(例如no)負(fù)載。mof的活化可以導(dǎo)致mof，例如骨架金屬離子，變得更少配位飽和的，從而提供大多數(shù)和/或更具反應(yīng)性的配位或吸附位置。

可獲得的位置可以能夠強(qiáng)烈地(不可逆地，或不可逆地可釋放地)結(jié)合至隨后引入的客體種類。不可逆地或不可逆地可釋放地吸附的客體種類的存在可以由在吸附/脫附等溫線的吸附和脫附臂之間的強(qiáng)烈的滯后指示。相反地，可逆地被吸附的客體種類可以是更弱地結(jié)合的。

類似地，前體化合物的活化可以涉及分子/種類的移除，否則所述分子/種類可能阻礙no例如結(jié)合至前體的胺部分。

mof的活化還可以涉及改變骨架的結(jié)構(gòu)以促進(jìn)客體種類(例如nonoate和/或n-亞硝基化合物)的吸附。此外，前體化合物的活化可以涉及化學(xué)變化，如質(zhì)子化或去質(zhì)子化，其可能使得前體更易于結(jié)合至no。

根據(jù)具體情況而定，mof可以在前體化合物或nonoate和/或n-亞硝基化合物的吸附之前被活化。

前體化合物可以在吸附到mof的孔隙/通道中之后被原位活化。

單個(gè)的活化步驟或工序可以導(dǎo)致mof和被吸附在其中的前體化合物兩者的活化。

在一些實(shí)施方案中，mof可以內(nèi)在地允許客體分子(例如nonoate和/或n-亞硝基化合物)不可逆地被吸附，在此情況下，可能無(wú)需活化，或者活化可以用于增加可能被吸附的客體分子的量。

活化可以包括加熱mof和/或前體化合物?？梢杂糜诨罨牡湫蜏囟劝ㄖ炼嗉s450℃，例如，約20℃至約250℃，優(yōu)選地約50℃至約150℃，最優(yōu)選約80℃至約120℃，例如約110℃的溫度。更低的溫度對(duì)于前體化合物的活化或者對(duì)于其中已經(jīng)吸附前體化合物的mof的活化可能是適合的。

活化可以包括使mof和/或前體化合物暴露于減壓(在環(huán)境溫度或高溫)下，例如通常如上關(guān)于某些生物活性前體化合物所述的。

可以用于活化的典型壓力包括低于大氣壓的壓力，例如低于lbar，如約1x10^-4mbar至約lbar。

活化可以包括用光輻照，例如紫外光。

活化，特別是mof的活化，可以通過(guò)化學(xué)方法實(shí)現(xiàn)?；瘜W(xué)活化可以使用化學(xué)處理方法如將mof暴露于所需的化學(xué)品或化學(xué)品的混合物實(shí)現(xiàn)。適合的化學(xué)品的實(shí)例包括溶劑如乙腈(ch3cn)，二甲基甲酰胺(dmf)，乙醇(etoh)或甲醇(meoh)，超臨界二氧化碳等。

化學(xué)活化可以通過(guò)客體分子被所選擇的活化化學(xué)種類的分子的化學(xué)置換，從mof骨架移除多余的分子，例如多余的客體分子。

活化可以包括這些步驟的組合。例如，活化可以以化學(xué)方法實(shí)現(xiàn)，隨后是一個(gè)以上的非化學(xué)活化步驟，或者反之亦然。

通過(guò)僅僅移除所存在的客體種類的一部分或者通過(guò)僅僅移除某些類型的客體種類，mof可以被部分地活化，或者通過(guò)從骨架移除基本上全部的客體種類，mof可以是“充分”活化的。

所述方法可以包括使mof和/或前體(可以已經(jīng)被吸附到mof中)與一種以上的no氣氛接觸。與no接觸可以在在兩種、三種或四種no氣氛中進(jìn)行。

使mof和/或前體與no在高壓力下接觸可以促進(jìn)nonoate和/或n-亞硝基化合物的形成和/或?qū)o吸附到mof骨架本身中。

使mof和/或前體與no在高壓力下接觸可以導(dǎo)致no的更大負(fù)載。

使mof和/或前體與no在高壓力下接觸可以提供更溫和的活化條件。例如，為了實(shí)現(xiàn)給定的no負(fù)載(作為不可逆地可釋放地儲(chǔ)藏的no和/或作為nonoate和/或n-亞硝基化合物的被吸附到mof中的no的負(fù)載)，可以需要更低的活化溫度，或者可以僅僅通過(guò)減壓實(shí)現(xiàn)活化。

因此，在一個(gè)方面中本發(fā)明進(jìn)一步擴(kuò)展至制備包含不可逆地可釋放地儲(chǔ)藏的no的mof，所述方法包括在高的壓力使mof暴露于no。所述方法可以包括將mof在使其與no在高的壓力下接觸之前活化。mof可以通過(guò)使mof暴露于減壓下而被活化。

所述方法可以包括使mof(包括負(fù)載有前體，或nonoate和/或n-亞硝基化合物的mof)與另外的生物活性劑接觸。

根據(jù)情況而定，mof可以在其與nonoate和/或n-亞硝基化合物或前體化合物接觸之前、之后或同時(shí)與另外的生物活性劑接觸。

另外的生物活性劑可以是no，使得所述方法包括制備包含吸附的外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物和吸附的no的mof，所述no可以是不可逆地可釋放地吸附的no。

在所述方法包括接觸負(fù)載有前體化合物(即被吸附到mof的孔隙和/或通道中)的mof的情況下，使mof與no接觸可能導(dǎo)致在mof的孔隙和通道內(nèi)的外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物的形成。

使mof與no接觸可能導(dǎo)致no被吸附到mof的孔隙和/或通道中。將no吸附到mof中和原位形成nonoate和/或n-亞硝基化合物可以同時(shí)進(jìn)行。

所吸附的no可以被不可逆地可釋放地吸附。

所述方法可以包括將mof在與no接觸之前活化。

所述方法可以包括使用單一的活化步驟。例如，可以活化負(fù)載有前體化合物的mof(即，為了至少部分地同時(shí)活化前體和mof本身)，然后使其與no接觸以原位形成外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物且不可逆地可釋放地吸附no。

備選地，mof可以被活化，然后同時(shí)負(fù)載有nonoate和/或n-亞硝基化合物和no(例如通過(guò)使活化的mof與用于制備nonoate和/或n-亞硝基化合物的反應(yīng)混合物接觸)，或甚至負(fù)載有任何其他的生物活性劑。

所述方法可以包括將mof(在上述那些步驟的中間步驟之前、之后或作為中間步驟)離子交換。離子交換可以通過(guò)任何適合的方法例如通過(guò)在過(guò)量的金屬離子或離子的溶液中洗滌mof實(shí)現(xiàn)。離子交換可以包括在隨后用另一種金屬離子的溶液洗滌之前，用螯合劑，或一些其他的藥劑或能夠優(yōu)先地與存在的外骨架金屬離子結(jié)合的配體的溶液洗滌mof。

mof可以通過(guò)如本領(lǐng)域中已知的任何適宜的方法制備。例如，mof可以合宜地通過(guò)如本申請(qǐng)人的共同未決的申請(qǐng)pct/gb2013/051520中所述的低溫水溶液合成制備。

本發(fā)明的另一方面提供一種釋放no的方法，所述方法包括提供在mof的內(nèi)部孔隙和/或通道內(nèi)具有外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物的mof，使所述mof與no釋放到其中的介質(zhì)接觸，和將no釋放到所述介質(zhì)中。

所述方法可以包括例如通過(guò)在環(huán)境條件下擴(kuò)散，將nonoate和/或n-亞硝基化合物從mof的孔隙和/或通道釋放一段時(shí)間。所述方法可以包括將no從nonoate和/或n-亞硝基化合物釋放一段時(shí)間。no可以在nonoate和/或n-亞硝基化合物mof內(nèi)的同時(shí)從nonoate和/或n-亞硝基化合物釋放，和/或從已經(jīng)從mof釋放的nonoate和/或n-亞硝基化合物釋放。

所述方法可以包括對(duì)mof施加外部刺激。外部刺激可以包括升溫，ph變化，用光輻照，壓力變化或這些的組合。

外部刺激可以包括使mof與另一種種類如水接觸，以從mof置換nonoate和/或n-亞硝基化合物和/或與nonoate和/或n-亞硝基化合物相互作用以釋放no。

no的釋放(和/或nonoate和/或n-亞硝基化合物從mof的釋放)可以通過(guò)外部刺激而引發(fā)。no的釋放速率可以通過(guò)刺激而改變(例如加速)。

因此，本發(fā)明提供以可控的方式釋放no(可能存在的任何另外的生物活性劑)?？煽氐尼尫徘€可以根據(jù)具體要求通過(guò)選擇金屬有機(jī)骨架材料本身，例如通過(guò)通道/孔隙尺寸，或骨架離子或配體的吸附性能進(jìn)一步被調(diào)整。

所述方法可以包括以特定的頻率輻照(例如采用uv光)。例如，某些nonoate和/或n-亞硝基化合物對(duì)于用uv光輻照是敏感的，其可能導(dǎo)致nonoate和/或n-亞硝基化合物分解以釋放no。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，nonoate和/或n-亞硝基化合物的這種性能不受其結(jié)合mof中的不利影響。

所述方法可以包括將另外的生物活性劑從mof孔隙和/或通道釋放到所述介質(zhì)中。

如上所述，nonoate和/或n-亞硝基化合物可以由適合的前體化合物形成，所述前體化合物本身可以是生物活性的(例如氯己定化合物，相關(guān)的化合物或環(huán)丙沙星化合物)。此外，一旦nonoate和/或n-亞硝基化合物已經(jīng)釋放no，前體化合物就可以保留。因此，另外的生物活性劑可以是所述前體化合物。

所述方法可以包括從mof的孔隙和/或通道釋放金屬離子。金屬離子可以以外骨架金屬離子的形式存在于mof中。金屬離子可以是生物活性的(例如ag⁺，其是抗菌活性的)。

所述方法可以包括將mof的組分，即，骨架金屬離子和/或骨架配體釋放凹所述介質(zhì)中。mof可以包含作為生物活性劑的骨架金屬離子和/或配體。

mof可以能夠提供多種的“作用方式”。

例如，mof可以能夠釋放多種的生物活性劑，其每一種可以表現(xiàn)出不同的生物活性(例如如no和氯己定)。確實(shí)地，生物活性劑可以協(xié)同地起作用，使得其組合效力超過(guò)當(dāng)單獨(dú)施用時(shí)的任何一種或兩種藥劑的效果。

mof可以能夠在多于一個(gè)時(shí)間段期間(可以特征在于不同的半衰期)釋放生物活性劑。第一生物活性劑(例如no)可以在第一個(gè)時(shí)間段期間(例如在短的初始爆發(fā)中)被釋放且第二生物活性劑(例如a前體化合物)可以在第二個(gè)時(shí)間段期間(典型地更長(zhǎng)的時(shí)間段)被釋放。

確實(shí)地，mof可以能夠在多于一個(gè)時(shí)間段期間釋放給定的生物活性劑，特別是no。例如，在mof中的nonoate和/或n-亞硝基化合物可以在環(huán)境條件下具有長(zhǎng)的半衰期(約數(shù)小時(shí)或數(shù)天)且還能夠響應(yīng)外部刺激暴露于如uv輻照下而以更大的速率(更短的半衰期)釋放no。

mof可以能夠響應(yīng)于多種的外部刺激而釋放生物活性劑。例如，mof可以包括不可逆地可釋放地吸附的no和外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物。所述方法可以包括通過(guò)使mof與水分接觸釋放不可逆地可釋放地吸附的no，以及通過(guò)用uv光輻照而從nonoate和/或n-亞硝基化合物釋放no。

因此所述方法可以包括施加多種的刺激。

此外，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些包含吸附的no的mof也能夠通過(guò)用uv光輻照而釋放no。

對(duì)于包含不可逆地可釋放地吸附的no的mof也觀察到了這種性質(zhì)，所述mof已經(jīng)顯示出能夠通過(guò)與水分接觸而釋放no(這描述于例如技術(shù)人員所涉及的下列參考文獻(xiàn)3-6和本申請(qǐng)人的國(guó)際申請(qǐng)wo2008/020,218，wo2012/020,214和wo2013/186,542)。

所述方法可以應(yīng)用于顯示出潮濕觸發(fā)的no釋放的mof以提供對(duì)從這些材料釋放no的引發(fā)和特征(曲線)的另外的控制。

對(duì)于以前被認(rèn)為基本上不可逆地吸附no的mof如mg-cpo-27或hkust-1(銅基mof)也觀察到該性質(zhì)。在這些情況下，可以將樣品在低或無(wú)no釋放的情況下長(zhǎng)時(shí)間暴露于空氣(和其中的水分)中，且可以通過(guò)用uv光輻照而選擇性地實(shí)現(xiàn)no釋放。

因此，另一方面，本發(fā)明擴(kuò)展至一種釋放no的方法，所述方法包括：提供在mof的孔隙和/或通道中優(yōu)選不可逆地或不可逆地可釋放地吸附有no的mof；和用uv光輻照mof以從中釋放no。

可以使mof與no將釋放在其中的介質(zhì)接觸，然后輻照，或者反之亦然。no將釋放在其中的介質(zhì)可以包括本身可以刺激no的釋放的種類如水。

no可以與骨架金屬離子結(jié)合。

mof可以是任何適合的具有足夠大以容納生物活性的no結(jié)合分子的孔尺寸的mof。mof可以是任何適合的具有足夠大以容納如本文所述的生物活性的胍類、雙胍類或多胍類分子的no結(jié)合分子的孔尺寸的mof。

mof可以具有結(jié)構(gòu)類型cpo-27或hkust-1。mof可以具有結(jié)構(gòu)類型mil-101、stam-1或sip-3。

mof可以基于選自上面列舉的那些的一種以上骨架金屬離子。特別是，mof可以包含mg²⁺(例如mg-cpo-27)，和/或zn²⁺和/或ni²⁺(例如zn-cpo-27，ni-cpo-27，mgni-cpo-27，mgnizn-cpo-27，nizn-cpo-27)，或cu⁺(例如cu-hkust-1)。

所述方法可以包括輻照包含以下類型的骨架配體中的一種以上的mof：二或三羧酸酯(例如苯羧酸酯如苯1，3，5-三羧酸酯，或?qū)Ρ蕉姿狨ト?，5-二羥基對(duì)苯二甲酸酯或1，4-對(duì)苯二甲酸酯)；胺配體(如1，4-聯(lián)吡啶)。

mof可以包括具有多于一個(gè)的配位部分的配體(例如5-磺基間苯二甲酸酯配體)。

mof可以包含多種的配體。

no以及在一些實(shí)施方案中一種以上另外的生物活性劑的釋放可以在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行，對(duì)動(dòng)物體局部地進(jìn)行或者在非身體應(yīng)用中以體外方式如從表面如臨床和食品制備場(chǎng)所釋放進(jìn)行。

所述方法可以應(yīng)用人類或動(dòng)物的治療。因此，作為一個(gè)另外的方面，本發(fā)明還提供一種有需要的個(gè)體的治療或預(yù)防方法，所述方法包括提供根據(jù)本發(fā)明的其他方面的mof，使mof與所述個(gè)體接觸，且釋放no(和任選的一種以上另外的生物活性劑)。

no(和/或一種或多種另外的生物活性劑)可以從mof的孔隙和/或通道被釋放。

所述方法還可以包括對(duì)mof施加外部刺激。外部刺激作為當(dāng)與個(gè)體接觸時(shí)mof暴露于生理?xiàng)l件(例如水分，溫度)的結(jié)果可以而施加。外部刺激可以包括例如，用uv光輻照。因此，所述方法可以包括通過(guò)例如在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后(例如對(duì)于mof足以系統(tǒng)性地分布的或消化的)選擇性地施加外部刺激，和/或通過(guò)使個(gè)體的特定區(qū)域暴露于外部刺激(例如uv光)下有目標(biāo)的釋放no(和/或一種或多種另外的生物活性劑)。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種用于手術(shù)和/或治療的金屬有機(jī)骨架材料(mof)，其包含在mof的內(nèi)部孔隙和/或通道內(nèi)的外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物(其優(yōu)選的和任選的特征對(duì)應(yīng)本發(fā)明的其它方面的那些)。

另一方面，本發(fā)明擴(kuò)展至一種藥物、保健品或化妝品制劑，其包含mof，該mof包含在mof的內(nèi)部孔隙和/或通道內(nèi)的外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物，以及用于其的藥物/保健品/化妝品載體。

又一方面，本發(fā)明提供金屬有機(jī)骨架材料(mof)用于制備治療或預(yù)防疾病的藥物的用途，所述金屬有機(jī)骨架材料包含在mof的內(nèi)部孔隙和/或通道內(nèi)的外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物，以及用于其的藥物/保健品/化妝品載體。

可以被治療的疾病或醫(yī)學(xué)病癥包括皮膚感染，包括皮膚真菌，利什曼病，軟疣和乳頭狀瘤病毒，以及分枝桿菌感染。另外的用途包括傷口和/或燒傷康復(fù)。對(duì)于其他細(xì)菌問(wèn)題的治療包括降低嚴(yán)重的腳部或身體氣味問(wèn)題和治療耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染。

在本發(fā)明的又一方面中，提供一種醫(yī)療制品，其包含mof，所述mof包含在該mof的內(nèi)部孔隙和/或通道內(nèi)的外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物。

適用于本發(fā)明的醫(yī)療制品包括支架，導(dǎo)管，傷口敷料，繃帶，自粘性膏劑和貼劑。例如，光纖導(dǎo)管可以浸漬有或包覆有nonoate和/或n-亞硝基化合物或負(fù)載nonoate和/或n-亞硝基的mof。光如uv光可以通過(guò)光纖傳遞通過(guò)到導(dǎo)管，并且這可以觸發(fā)no的釋放。

mof可以以醫(yī)療制品的涂層的形式例如以油漆或聚合涂層的形式提供。mof可以以制備醫(yī)療制品的全部或一部分的材料的組成部分的形式。

mof可以例如結(jié)合到塑料制劑中，所述塑料制劑轉(zhuǎn)而可以被模塑或形成為織物。因此，本發(fā)明還擴(kuò)展至一種塑料組合物，其包含mof，該mof包含在該mof的內(nèi)部孔隙和/或通道內(nèi)的外骨架nonoate和/或n-亞硝基化合物。

可以在化妝品和個(gè)人衛(wèi)生用途中有利地利用no的有益性能和在可應(yīng)用的情況下的一種或多種另外的生物活性劑的有益性能。

例如，根據(jù)本發(fā)明的各個(gè)方面的mof可以用于化妝品制劑；除臭劑；皮膚制劑如防老化皮膚制劑和在通過(guò)修剪或通過(guò)施用脫毛制劑去除毛發(fā)之前、之中或之后應(yīng)用的制劑；頭發(fā)制劑；脫毛制劑等。

本發(fā)明的每一個(gè)方面的進(jìn)一步優(yōu)選和任選的特征對(duì)應(yīng)本發(fā)明的任何其它方面的優(yōu)選和任選的特征。

附圖說(shuō)明

現(xiàn)在將參考下圖描述非限制性的示例性實(shí)施方案，在圖中：

圖1顯示了在no負(fù)載之前和之后的氯己定二氯化物和醋酸氯己定的uv可見(jiàn)光譜；

圖2顯示了對(duì)于醋酸氯己定的兩個(gè)樣品的每一個(gè)以(a)一氧化氮濃度(mmol/g)和(b)一氧化氮的分子數(shù)/氯己定分子繪制的298k的no吸附(-■-)和脫附(-□-)等溫線(使用重量分析法測(cè)量)；

圖3顯示了從醋酸氯己定在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)遞送的一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析。繪制了no濃度隨時(shí)間的數(shù)據(jù)(圖2a)和隨時(shí)間的總no釋放(圖2b)；

圖4顯示了從醋酸氯己定在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)被uv光觸發(fā)而遞送的總一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析。所述樣品被保持在小瓶中于室溫下48小時(shí)且在輻照之前暴露于空氣中；

圖5顯示了從氯己定no配合物在水(100％rh)中(圖5a)以及被uv光觸發(fā)(圖5b)而遞送的一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析；

圖6顯示了從氯己定二氯化物在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)被uv光觸發(fā)而遞送的一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析；

圖7顯示了從醋酸氯己定銀金屬配合物在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)被uv光觸發(fā)而遞送的總一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析；

圖8顯示了負(fù)載有4巴no的聚合物流延的氯己定(藍(lán)色)和負(fù)載有1巴no的聚合物流延的氯己定(紅色)在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)的總no釋放(使用化學(xué)發(fā)光分析測(cè)量)，其被繪制成隨時(shí)間的(a)mmol/g和(b)no分子數(shù)/氯己定(chx)分子；

圖9顯示了從(a)負(fù)載有4巴no的聚合物流延的氯己定和(b)負(fù)載有1巴no的聚合物流延的氯己定在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)被觸發(fā)uv光而遞送的一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析；

圖10顯示了從負(fù)載有4巴no的聚合物流延的氯己定(上，藍(lán)色曲線)和負(fù)載有1巴no的聚合物流延的氯己定(下，紅色曲線)在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)被uv光觸發(fā)而遞送的一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析；

圖11顯示了從環(huán)丙沙星在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)被uv光觸發(fā)而遞送的一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析；

圖12顯示了(a)在暴露于no中之前(藍(lán)色)和之后(紅色)的醋酸氯己定以及(b)在暴露于no中之前(藍(lán)色)和之后(紅色)的環(huán)丙沙星的ft-ir光譜；

圖13顯示了從呋塞米在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)的總no釋放(使用化學(xué)發(fā)光分析測(cè)量)(被繪制成mmol/g)；

圖14顯示了從呋塞米在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)被uv光觸發(fā)的一氧化氮釋放的化學(xué)發(fā)光分析；

圖15顯示了從cpo27mg在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)遞送的總一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析(圖7a)和從cpo27mg在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)被uv光觸發(fā)的no釋放(圖7b)。在兩個(gè)分析之間樣品被儲(chǔ)存在暴露于空氣和潮濕中的室溫工作臺(tái)上超過(guò)68小時(shí)；

圖16顯示了從cpo27ni在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)遞送的總一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析(圖16a)和從cpo27ni在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)被uv光觸發(fā)的no釋放(圖16b)。在兩個(gè)分析之間樣品被儲(chǔ)存在暴露于空氣和潮濕中的室溫工作臺(tái)上超過(guò)48小時(shí)；

圖17顯示了從hkust-1在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)遞送的總一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析(圖17a)和從hkust-1在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)被uv光觸發(fā)的no釋放(圖17b)。在兩個(gè)分析之間樣品被儲(chǔ)存在暴露于空氣和潮濕中的室溫工作臺(tái)上超過(guò)64小時(shí)；

圖18顯示了(a)氯己定，cpo-27mg和負(fù)載氯己定的cpo-27mg的ftir分析，以及(b)氯己定，cpo-27mg和負(fù)載氯己定的cpo-27mg的tga分析；

圖19顯示了來(lái)自cpo27ni和cpo27mg的氯己定釋放；

圖20顯示了從負(fù)載氯己定的cpo27mg在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)遞送的總一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析：隨時(shí)間的no濃度(圖20a)和隨時(shí)間的總no釋放(圖20b)；

圖21顯示了醋酸氯己定，cpo27mg和負(fù)載氯己定的cpo27mg隨時(shí)間的總no釋放；

圖22顯示了從負(fù)載氯己定的cpo27mg在與潮濕氣氛(11％rh)接觸時(shí)被uv光觸發(fā)而遞送的一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析。在兩個(gè)分析之間樣品被儲(chǔ)存在暴露于空氣和潮濕中的室溫工作臺(tái)上超過(guò)50小時(shí)；和

圖23a顯示了來(lái)自以聚氨酯膜形式流延的cpo27ni的氯己定釋放。圖23b顯示了從以聚氨酯膜形式流延的負(fù)載氯己定的cpo27ni被潮濕氣氛(11％rh)觸發(fā)而遞送的總一氧化氮的化學(xué)發(fā)光分析。

實(shí)例性實(shí)施方案的詳述

氯己定nonoate和/或n-亞硝基化合物的制備和no從其中的釋放

在世界衛(wèi)生組織的基本藥物名單中報(bào)導(dǎo)了氯己定。該藥物產(chǎn)品廣泛用于消毒劑(外用于皮膚和手上)和局部應(yīng)用(滴眼劑中的防腐劑，傷口敷料和防腐漱口劑中的活性物質(zhì))。此外，該生物分子也可以存在于化妝品(乳膏、牙膏和除臭劑的添加劑)。該藥物主要以鹽(二鹽酸鹽，二乙酸鹽和二葡糖酸鹽)的形式售賣。近年來(lái)，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了不同的氯己定-金屬配合物；所述藥物與特定的金屬(如銅和銀)結(jié)合，從而提供用于氯己定的可控釋放的體系，同時(shí)維持藥物性能[1]。

氯己定含有伯胺和仲胺基團(tuán)。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)暴露于高壓力下的一氧化氮?dú)怏w中時(shí)，這些胺基團(tuán)能夠結(jié)合no。

此外，no從氯己定的釋放可以被紫外線(uv)或暴露于潮濕而觸發(fā)。確實(shí)，no釋放可以被這些外部刺激的任何一種或兩者觸發(fā)。如下詳述的，在由暴露于潮濕中所引起的初始爆發(fā)之后，no釋放可以通過(guò)關(guān)閉和接通uv光源而被重復(fù)觸發(fā)并且停止。

有益地和出人意料地，氯己定nonoate和/或n-亞硝基化合物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)在空氣中是穩(wěn)定的，這意味著無(wú)需特定的儲(chǔ)存條件。

從許多不同的氯己定鹽的光控制的釋放是可以的。氯己定和no的組合具有協(xié)同效應(yīng)，這降低了潛在的耐菌性的風(fēng)險(xiǎn)并且可以用于防控已經(jīng)有抗性的微生物菌株。

氯己定-nonoate/n-亞硝基化合物的益處在于，在no釋放后再生的氯己定前體是一種被充分認(rèn)識(shí)的有益的生物活性劑。此外，適當(dāng)?shù)膭┝?、副作用和毒性被充分認(rèn)識(shí)。

(1)氯己定-nonoate和/或n-亞硝基和配合物以及m-氯己定-nonoate和/或n-亞硝基鹽的形成和no從其中的釋放

使用以前morris[2]所報(bào)導(dǎo)的與mof和沸石材料相關(guān)的高溫脫水和no負(fù)載技術(shù)，氯己定，其鹽和配合物(前體化合物)可以被轉(zhuǎn)化為其nonoate和/或n-亞硝基化合物。

也可以如lowe等[17]所概述的通常地制備氯己定-nonoate和/或n-亞硝基化合物，其中在暴露于no氣氛中之前，使材料在大約室溫下經(jīng)受高真空。

這些技術(shù)以前已經(jīng)僅僅被考慮用于以no負(fù)載mof和其它的分子篩材料，使得no吸附到骨架離子或配體上。這些方法以前未應(yīng)用于“游離的”nonoate和/或n-亞硝基前體化合物。

如與醋酸氯己定(chlorhexidinediacetate)，鹽酸氯己定(chlorhexidinedihydrochloride)和葡萄糖酸氯己定(chlorhexidinedigluconate)相關(guān)地證實(shí)的，任何氯己定鹽可以被用作原材料。

可以為了優(yōu)選的no釋放曲線而選擇氯己定前體的特性。本發(fā)明人已經(jīng)觀察到在nonoate和/或n-亞硝基化合物暴露于潮濕中時(shí)的釋放曲線對(duì)于已經(jīng)選擇的具體前體是特別敏感的。

例如，如果與潮濕或水分接觸時(shí)的no的大的初始“爆發(fā)”是需要的，則例如鹽酸氯己定可以是適當(dāng)?shù)?。然而，醋酸氯己定在于潮?水分暴露時(shí)具有更平緩的釋放曲線。

對(duì)于金屬氯己定配合物，也已經(jīng)證明nonoate和/或n-亞硝基化合物的形成。已經(jīng)通過(guò)溶劑熱/水熱合成和機(jī)械化學(xué)合成形成了m-氯己定nonoate和/或n-亞硝基配合物。優(yōu)選的方法通常通過(guò)morris等[23]所報(bào)導(dǎo)的低溫方法進(jìn)行。同樣，該低溫方法以前僅僅用于制備mof材料。

所用的金屬可以是任何金屬，但是優(yōu)選具有抗微生物性質(zhì)的那些如ag，ni，zn和cu。這些金屬本身具有生物(例如抗菌的)活性且提供具有另外的作用方式(除了no和氯己定陰離子的活性和/或釋放曲線之外)的nonoate和/或n-亞硝基鹽/配合物。

除了通過(guò)暴露于潮濕空氣、水分或uv光中釋放no之外，也可以通過(guò)加熱氯己定nonoate化合物而引發(fā)或刺激no釋放。

這些材料的一個(gè)特別的特征是結(jié)合的釋放觸發(fā)因素可以用于提供初始的爆發(fā)和隨后的持續(xù)釋放。

實(shí)施例1-醋酸氯己定和二鹽酸鹽no負(fù)載

將50mg的醋酸氯己定水合物和鹽酸氯己定的樣品在室溫下暴露于高真空(10^-4托)中1小時(shí)。利用schlenk管線，將4大氣壓的no氣體引入到schlenk管中，歷時(shí)2小時(shí)，從而使得脫水的氯己定吸附到基團(tuán)氣體(radicalgas)。然后將樣品暴露于真空中且用氬沖洗30分鐘。然后密封容納樣品的玻璃瓶。

圖1顯示了所檢測(cè)的純氯己定與含有no的配合物相比的uv可見(jiàn)光譜。將藥物暴露于一氧化氮?dú)怏w將材料的顏色從白色改變?yōu)闇\黃色。uv數(shù)據(jù)顯示對(duì)于鹽酸氯己定和二乙酸鹽no配合物兩者在～370cm^-1的吸收帶的變化。這與對(duì)于其他含有no的材料的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)[16]是一致的。

使用定做的重量吸附系統(tǒng)收集兩種另外的醋酸氯己定樣品(25mg)的一氧化氮吸附/脫附曲線。將每一種樣品在1×10^-4mbar壓力暴露于高真空中過(guò)夜直至未觀察到進(jìn)一步的質(zhì)量損失。使用水浴(0.02k的溫度精度)將樣品冷卻至298k。

對(duì)于圖2(a)和(b)的外部曲線中所示的一個(gè)樣品，no是以增加的遞增量引入的。在每一個(gè)no劑量之后，在進(jìn)行下一次添加之前使樣品的質(zhì)量穩(wěn)定(指示吸附完成)。繼續(xù)該過(guò)程直至所引入的no壓力等于大氣壓。在單個(gè)步驟中將第二樣品暴露于1個(gè)大氣壓的no中，且使得其質(zhì)量平衡。數(shù)據(jù)以圖2(a)和(b)的內(nèi)部曲線顯示。在圖2(a)和2(b)中所示的兩個(gè)樣品的脫附曲線是通過(guò)將壓力以遞增量降低至2×10^-2mbar的最終值來(lái)測(cè)量的。

重量分析顯示吸附了最大～0.9mmolno/g(圖2a)，這等于0.55分子no/氯己定分子(圖2b)。

吸附曲線的形狀顯示在所施加的no壓力與結(jié)合至分子的no的量之間的依賴性。在schlenk管線上通常用于負(fù)載的no的壓力為在重量等溫線分析過(guò)程中所得到的水平的4倍，因此本發(fā)明人會(huì)預(yù)期與氯己定配位的甚至更高的基團(tuán)氣體的量。通過(guò)再施加真空，no水平逐漸降低，且兩個(gè)樣品達(dá)到～0.4mmol/g的儲(chǔ)存no的水平，即，約0.25分子/氯己定分子。這些數(shù)據(jù)表明，顯著比例的最初儲(chǔ)存的no已經(jīng)被氯己定前體吸附。

no從樣品的釋放首先通過(guò)將恒定流量的潮濕氮?dú)?11％rh)通過(guò)其上而被觸發(fā)。隨時(shí)間釋放的no的量使用sieversnoa280i化學(xué)發(fā)光一氧化氮分析器檢測(cè)直至no的排放達(dá)到低于20ppb的水平。

no的釋放的初始爆發(fā)達(dá)到512ppm(圖3)。樣品在19小時(shí)內(nèi)釋放至多0.042mmol/g的一氧化氮。

在完成no釋放之后，將樣品保持在暴露于空氣和潮濕中的室溫工作臺(tái)上超過(guò)48小時(shí)。將樣品暴露于來(lái)自各自包含發(fā)射300-400nm且總功率為50-200w的4x15w燈泡的兩個(gè)ritekelectronicsuv管型燈的uv光。這些參數(shù)不應(yīng)被視為對(duì)本發(fā)明的限制。光觸發(fā)的no釋放立即從30ppb爆發(fā)至105ppb。在連續(xù)暴露約5min時(shí)達(dá)到約120ppb的最大值。

如圖4a中所示，當(dāng)關(guān)閉uv光源時(shí)立即停止排放。可以隨時(shí)間重復(fù)和控制這種開(kāi)-關(guān)過(guò)程。連續(xù)暴露于uv光觸發(fā)了在超過(guò)4小時(shí)期間超過(guò)70ppb的一氧化氮的釋放，如圖4b中所示。使用上述相同的分析器記錄隨時(shí)間的no的釋放。

實(shí)施例2-從懸浮在水中的氯己定no配合物的no釋放

將100mg的醋酸氯己定的樣品在室溫下暴露于高真空(10^-4托)中12小時(shí)。利用schlenk管線，將4大氣壓的no氣體引入到schlenk管中，且保持2小時(shí)，從而使得脫水的氯己定吸附氣體。然后將樣品暴露于真空中且用氬沖洗30分鐘。然后密封容納樣品的玻璃瓶。

將no負(fù)載的樣品浸沒(méi)于連接至no分析器的密封室內(nèi)5ml的去離子水中。將連續(xù)的氮流鼓泡通過(guò)懸浮液，同時(shí)測(cè)量室氣氛中存在的no的濃度。

隨時(shí)間以ppm和ppb測(cè)量被水觸發(fā)的no從樣品的釋放直至no的水平下降至低于20ppb。初始爆發(fā)的no釋放達(dá)到40ppm。樣品在7小時(shí)內(nèi)釋放至多0.035mmol/g的一氧化氮(圖5a)。

在完成no釋放之后立即將樣品暴露于uv光中，這觸發(fā)了no的進(jìn)一步釋放。在約10分鐘的連續(xù)暴露過(guò)程中記錄到約1000ppb的最大值。如圖5b中所示，當(dāng)關(guān)閉uv光源時(shí)立即停止排放?？梢噪S時(shí)間重復(fù)和控制這種開(kāi)-關(guān)過(guò)程。

實(shí)施例3-鹽酸氯己定no負(fù)載和釋放

使用鹽酸氯己定作為原材料，遵循上述相同的一般方法。通過(guò)將樣品暴露于恒定流量的潮濕氮?dú)?11％rh)而獲得初始爆發(fā)的no釋放。材料釋放少量的氣體2分鐘，然后停止。在將樣品儲(chǔ)存于暴露于潮濕空氣中的工作臺(tái)上2天之后，使用uv光觸發(fā)額外的no釋放。鹽酸氯己定釋放爆發(fā)的高達(dá)150ppb的no，歷時(shí)1小時(shí)降低至75ppb。如圖6中所示，可以隨時(shí)間重復(fù)和控制該觸發(fā)機(jī)制。

實(shí)施例4-銀-氯己定配合物的no負(fù)載和釋放

遵循song的程序，使用硝酸銀和醋酸氯己定制備銀-氯己定的樣品。在表征(xrd，uvvis，sem和edx)之后，遵循以前所報(bào)導(dǎo)的高壓程序[17]以no負(fù)載50mg樣品。

通過(guò)使樣品暴露于潮濕中而觸發(fā)的初始爆發(fā)的no釋放持續(xù)了2分鐘。在如圖7中所示使用uv光觸發(fā)一氧化氮的另外的釋放之前，將樣品儲(chǔ)存、暴露于潮濕空氣中超過(guò)60小時(shí)。

銀氯己定配合物釋放爆發(fā)(高達(dá)175ppb)的no，其歷時(shí)1小時(shí)的時(shí)間平緩地下降至100ppb。如同在上述情況中，當(dāng)關(guān)閉uv光時(shí)no的釋放突然停止。如圖7a中所示，可以隨時(shí)間重復(fù)和控制這種觸發(fā)機(jī)制。如圖7b中所示，即使在85小時(shí)之后也可以多次關(guān)閉和接通no的釋放。

實(shí)施例5-來(lái)自含有no-配位的醋酸氯己定的聚合物膜的no釋放

當(dāng)其通常用于醫(yī)療裝置中時(shí)，選擇聚氨酯聚合物作為流延材料。醋酸氯己定(1.5g)的樣品分散于聚氨酯(3g)和thf(40ml)的初步溶解的混合物。使用刮刀技術(shù)將所述混合物進(jìn)行溶劑流延以制備～100μm的厚膜，所述厚膜是通過(guò)蒸發(fā)溶劑而設(shè)定的。

將聚合物膜的樣品暴露于真空中過(guò)夜且使用兩種不同的一氧化氮壓力(1巴和4巴)進(jìn)行no負(fù)載。

圖8顯示了在4巴和1巴負(fù)載的含負(fù)載no的氯己定膜的100mg樣品的僅使用潮濕氮(濕度控制為11％rh)的no釋放曲線(化學(xué)發(fā)光分析)。數(shù)據(jù)表明在4巴負(fù)載的樣品在30小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)達(dá)到至多0.1mmol/g的一氧化氮(圖8a)，這等于0.06no分子數(shù)/氯己定分子(圖8b)。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，負(fù)載有1巴的no的聚合物流延的氯己定在類似條件下沒(méi)有釋放出任何no(也如圖8中所示)。

實(shí)施例6-來(lái)自聚合物流延的no-配位的醋酸氯己定的uv觸發(fā)的no釋放

在通過(guò)將樣品暴露于潮濕氮中完成初始的no釋放之后，將樣品儲(chǔ)存于暴露于空氣和潮濕中的室溫工作臺(tái)上超過(guò)48小時(shí)。然后將兩個(gè)樣品在潮濕氮?dú)饬?濕度控制為11％rh)中暴露于uv光下。

這觸發(fā)了來(lái)自包括已經(jīng)負(fù)載有1巴的no的膜的樣品的額外的no釋放，這與其僅僅在潮濕氮中的性能正好相反。該樣品在連續(xù)暴露約10分鐘時(shí)達(dá)到約180ppb的最大值。

如圖9a中所示，當(dāng)關(guān)閉uv光源時(shí)立即停止排放?？梢噪S時(shí)間重復(fù)和控制這種開(kāi)-關(guān)過(guò)程。連續(xù)暴露于uv光觸發(fā)了在超過(guò)14小時(shí)期間超過(guò)20ppb的一氧化氮的釋放，如圖9a中所示。

已經(jīng)負(fù)載有4巴no的含氯己定的聚合物樣品釋放的量幾乎為從1巴對(duì)應(yīng)物獲得的量的2倍，如圖10中所示。因此在氣體負(fù)載過(guò)程中使用的no的壓力顯著地影響了僅僅使用水和/或uv光作為觸發(fā)因素從樣品獲得的最終釋放性能。該樣品在連續(xù)暴露約10分鐘時(shí)達(dá)到了約300ppb的最大值，如圖圖9b中所示。當(dāng)關(guān)閉uv光源時(shí)立即停止排放?？梢噪S時(shí)間重復(fù)和控制這種開(kāi)-關(guān)過(guò)程。

(2)no-配位的環(huán)丙沙星化合物的形成和no從其中的釋放

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述方法可以在在其結(jié)構(gòu)中含有仲胺的不同藥物如環(huán)丙沙星上使用。環(huán)丙沙星是用于治療不同的細(xì)菌感染的抗生素。

實(shí)施例7

遵循上面報(bào)導(dǎo)的高壓方法，將50mg的環(huán)丙沙星進(jìn)行no負(fù)載。在暴露于恒定流量的潮濕氮?dú)?11％rh)中之后，獲得持續(xù)2分鐘的小的一氧化氮初始爆發(fā)。然而，即使在將樣品儲(chǔ)存于暴露于潮濕空氣中的工作臺(tái)上24小時(shí)之后，使用uv光觸發(fā)額外的no釋放。環(huán)丙沙星釋放了爆發(fā)的高達(dá)500ppb的no，歷時(shí)1小時(shí)降低至約100ppb。如圖11a中所示，可以隨時(shí)間重復(fù)和控制該觸發(fā)機(jī)制。在將樣品保持暴露于潮濕空氣中超過(guò)50小時(shí)之后，使用uv光作為觸發(fā)因素仍然釋放了額外的no，如圖11b中所示。爆發(fā)的no釋放達(dá)到了320ppb，歷時(shí)1.5小時(shí)降低至50ppb。

ft-ir分析

對(duì)于暴露于no中后的兩個(gè)樣品，將no與環(huán)丙沙星分子連接的證據(jù)由ft-ir光譜中新的拉伸頻率的出現(xiàn)來(lái)提供(圖12)：例如，在1040-1043cm^-1的拉伸頻率(n-o)(圖12a)，在1310-1320cm^-1的拉伸頻率(n-o)(圖12a，b)和在1550-1500cm^-1的拉伸頻率(n-o)(圖12a，b)。還有另外的拉伸頻帶：存在于全部no改性的化合物中的2270-2275cm^-1，其很可能歸因于n-n拉伸。

還有高于1700cm^-1的小拉伸存在于每一個(gè)no配位的化合物樣品中。盡管該拉伸的起因未得到充分認(rèn)識(shí)，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，其存在于含有no的化合物的其它文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的光譜中(參見(jiàn)例如j.g.nguyen，kristinek.tanabe和s.m.cohencryst.eng.comm，2010，12，2335-2338)。此外，圖11b也顯示了當(dāng)環(huán)丙沙星暴露于no中時(shí)在3300cm^-1的nh拉伸消失了。

(3)呋塞米

呋塞米是在充血性心力衰竭和水腫的治療中使用的袢利尿劑。與一些其它的利尿劑一起，呋塞米也包括在世界反興奮劑組織的禁止藥物名單中，原因在于其聲稱用作其它藥物的掩蔽劑。它也在世界衛(wèi)生組織的基本藥物(在基本的醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)中所需的最重要的藥物名單)之列。

呋塞米主要用于治療高血壓和水腫。其對(duì)于患有充血性心力衰竭所引起的水腫的大多數(shù)人而言是一線藥劑。其也用于肝硬化，腎臟損害，腎病綜合征，以及與適當(dāng)?shù)脑偎Y(jié)合用于嚴(yán)重的高鉀血癥的管理。

實(shí)施例8-呋塞米no負(fù)載和釋放

將25mg呋塞米在高真空(10^-4托)和室溫下暴露1小時(shí)。使用schlenk管線，將4個(gè)大氣壓的no氣體引入到schlenk管中并且保持2小時(shí)，從而使得脫水的呋塞米吸附氣體。然后將樣品暴露于真空下且用氬沖洗30分鐘。然后密封容納樣品的玻璃瓶。

首先通過(guò)使恒定流量的潮濕氮?dú)?11％rh)通過(guò)而觸發(fā)從樣品釋放no。以ppm和ppb檢測(cè)隨時(shí)間釋放的no的量直至no的排放下降至低于20ppb。

初始爆發(fā)的no釋放達(dá)到512ppm(圖13)。樣品在19小時(shí)內(nèi)釋放至多0.042mmol/g的一氧化氮。

實(shí)施例9-從呋塞米no配合物的uv觸發(fā)的no釋放

在通過(guò)潮濕氮完成初始的no釋放之后，將樣品儲(chǔ)存在暴露于空氣和潮濕中的室溫工作臺(tái)上超過(guò)24小時(shí)。然后將樣品在潮濕氮?dú)饬?濕度控制為11％rh)暴露于uv光。

呋塞米nonoate樣品在連續(xù)暴露約10分鐘時(shí)達(dá)到約55ppb的最大值。如圖14中所示，當(dāng)關(guān)閉uv光源時(shí)立即停止排放。

可以隨時(shí)間重復(fù)和控制這種開(kāi)-關(guān)過(guò)程。連續(xù)暴露于uv光觸發(fā)了在超過(guò)7小時(shí)期間超過(guò)20ppb的一氧化氮的釋放。

(4)從mof中的光觸發(fā)的no釋放

對(duì)于cpo-27和hkust-1型結(jié)構(gòu)等(特別是具有配位不飽和的骨架金屬部位的其它mof)，已經(jīng)證實(shí)了從mof中的uv光觸發(fā)的釋放。然而，該技術(shù)可以用于表現(xiàn)出對(duì)no的親和勢(shì)的任何mof。

遵循以前被morris[23]報(bào)導(dǎo)的方法制備mof。根據(jù)以前被morris[2，8]報(bào)導(dǎo)的高溫脫水方法進(jìn)行活化和no負(fù)載。然而，no負(fù)載可以通過(guò)例如如被lowe[17]描述的任何適合的方法進(jìn)行，其中在暴露于高壓力一氧化氮中之前，使材料在室溫下經(jīng)受真空。

可以為了所需的no釋放曲線而選擇mof。例如mg和ni-cpo-27趨向于比hkust-1釋放更高量的no。

通過(guò)使材料暴露于uv光下觸發(fā)了被吸附的no的釋放。備選地，或除此之外，也可以通過(guò)暴露于潮濕空氣和/或熱中而實(shí)現(xiàn)no釋放。

例如，在一些情況下，可以通過(guò)與水分接觸而觸發(fā)初始的no爆發(fā)，并且一旦一氧化氮的釋放消失，可以利用uv光以通過(guò)關(guān)閉和接通uv光源選擇性地觸發(fā)額外的no的釋放。

在該具體方法中，可以提供比以前可能的量或比例更大的量或比例的儲(chǔ)存no的釋放。盡管不希望受到理論的束縛，但是這可能是uv光觸發(fā)了結(jié)合更強(qiáng)的(高能)no的釋放的結(jié)果，所述結(jié)合更強(qiáng)的no通常不會(huì)通過(guò)被水置換或在常規(guī)施加的熱條件下被釋放。uv觸發(fā)的no釋放對(duì)于當(dāng)獨(dú)有地暴露于潮濕時(shí)表現(xiàn)出差的no釋放的mof(例如cpo-27mg和hkust-1)具有特別的應(yīng)用。這樣的材料已知具有較高的no儲(chǔ)存性能，該no以前不可能容易釋放。

實(shí)施例10-cpo-27mg

將遵循morris[23]所報(bào)導(dǎo)的程序制備的50mgcpo-27mg的樣品在室溫下暴露于高真空(10^-4托)1小時(shí)。然后在排空并且用氬沖洗30分鐘且密封在玻璃瓶中之前，將樣品暴露于4個(gè)大氣壓的no氣體中2小時(shí)。

總的no釋放：將樣品暴露于恒定流量的潮濕氮?dú)?11％rh)中且隨時(shí)間檢測(cè)釋放的no。進(jìn)行分析直至所檢測(cè)的no氣體水平低于20ppb。cpo-27mg僅僅釋放在25小時(shí)期間至多0.05mmol/g，如圖15a中所示。在完成no釋放之后，將樣品保持在暴露于空氣和潮濕中的室溫工作臺(tái)上超過(guò)68小時(shí)。隨后暴露于uv光中導(dǎo)致一氧化氮的進(jìn)一步釋放。光觸發(fā)了緩慢爆發(fā)的no釋放從80ppb到超過(guò)500ppb。當(dāng)關(guān)閉uv光源時(shí)立即停止排放。如圖15b中所示，可以重復(fù)這種過(guò)程。

實(shí)施例11-cpo-27ni

將遵循morris[23]所報(bào)導(dǎo)的程序制備的50mgcpo-27ni的樣品活化并且遵循上述相同的高壓技術(shù)進(jìn)行no負(fù)載。

總的no釋放-在樣品暴露于恒定流量的潮濕氮?dú)?11％rh)中之后，cpo-27ni在40小時(shí)期間釋放總的2.8mmol/g的no，如圖16a中所示。將樣品保持在暴露于空氣和潮濕中的室溫工作臺(tái)上超過(guò)2天。隨后通過(guò)uv光觸發(fā)進(jìn)一步的no釋放，如圖16b中所示，這提供了高達(dá)85ppb的爆發(fā)釋放和在輻照持續(xù)期間的持續(xù)釋放。可以通過(guò)關(guān)閉和接通uv光而重復(fù)地觸發(fā)從骨架釋放一氧化氮。

實(shí)施例12-hkust-1

將遵循morris[23]所報(bào)導(dǎo)的程序制備的50mghkust-1的樣品活化并且遵循上述相同的高壓技術(shù)進(jìn)行no負(fù)載。

總的no釋放-通過(guò)將樣品暴露于恒定流量的潮濕氮?dú)?11％rh)中獲得no的初始釋放。骨架在7小時(shí)期間釋放至多0.2mmol/g，如圖17a中所示。在將樣品儲(chǔ)存在暴露于潮濕空氣中的工作臺(tái)上64小時(shí)之后，利用uv光觸發(fā)額外的no釋放。hkust-1釋放了爆發(fā)高達(dá)65ppb以及在超過(guò)1小時(shí)期間穩(wěn)定狀態(tài)為60ppb的no?？梢噪S時(shí)間重復(fù)和控制該觸發(fā)機(jī)制(圖17b)。

(5)負(fù)載氯己定的mof

氯己定和no-配位的氯己定已經(jīng)成功地被結(jié)合至mof中并且從mof被釋放。此外，mof已經(jīng)被證明能夠通過(guò)暴露于uv光和/或潮濕和光的組合隨時(shí)間釋放no。

可以根據(jù)morris[23]或lowe[17]的方法制備負(fù)載氯己定和no的mof。

在首先以前體化合物如氯己定化合物負(fù)載mof的情況下，將mof暴露于一氧化氮中可以具有雙重效果：no氣體結(jié)合至mof以及也結(jié)合至氯己定化合物，從而形成負(fù)載no和氯己定-no配合物的mof。

可以通過(guò)通常使用的方法，包括但不限于暴露于潮濕空氣，熱或uv光，從負(fù)載氯己定-no配合物的mof釋放no。

光觸發(fā)的no釋放類似于上面對(duì)于no配合物本身和對(duì)于負(fù)載no的mof所報(bào)導(dǎo)的那些。兩種不同類型的no結(jié)合部位的存在可以提供總no釋放的增加。

實(shí)施例13-將氯己定負(fù)載到cpo-27mg和cpo-27ni中

將100mgmof(cpo-27mg或cpo-27ni)的樣品與100mg醋酸氯己定混合。將混合物在110℃烘箱中脫水過(guò)夜。然后在經(jīng)由橡膠隔膜引入無(wú)水乙醇(100ml)之前，將樣品瓶密封并且冷卻至室溫。在4天之后，然后將懸浮液過(guò)濾并且用乙醇洗滌。ft-ir和tga分析證實(shí)了在骨架中氯己定的存在，如圖18中所示。

實(shí)施例14-氯己定從cpo-27mg和cpo-27ni中的釋放

將50mg的負(fù)載藥物的mof(cpo-27mg或cpo-27ni)懸浮在50ml甲醇中。隨時(shí)間對(duì)溶液取樣且使用uvvis檢測(cè)氯己定的濃度。圖19顯示了隨時(shí)間藥物從骨架的有效釋放。藥物負(fù)載的cpo-27ni顯示了在第一個(gè)40小時(shí)期間達(dá)到1.3μg/ml的爆發(fā)釋放，而cpo-27mg提供了隨時(shí)間氯己定的更高親和勢(shì)和更高潛在的釋放，其在80小時(shí)期間達(dá)到了2.5μg/ml的穩(wěn)定狀態(tài)。

實(shí)施例15-負(fù)載藥物的cpo-27mg的no負(fù)載和釋放

將50mg負(fù)載藥物的cpo-27mg的樣品活化并且在室溫遵循上述相同的高壓技術(shù)進(jìn)行no負(fù)載。然后將樣品暴露于恒定流量的潮濕氮?dú)?11％rh)中。所使用的氯己定cpo-27配合物的量具有峰值為512ppm的爆發(fā)釋放。負(fù)載藥物的mof在45小時(shí)期間實(shí)現(xiàn)了0.15mmol/g的總no釋放，如圖20中所示。

來(lái)自純的氯己定no配合物、純的mof和負(fù)載藥物的mof的總no釋放的比較顯示了在兩個(gè)單獨(dú)的部分上的雙官能化材料的益處，如圖21中所示。來(lái)自no-配位的氯己定總no釋放在18小時(shí)內(nèi)達(dá)到了0.03mmol/g的最大值，且來(lái)自cpo-27mg的總no釋放在25小時(shí)內(nèi)達(dá)到0.05mmol/g。然而，氯己定cpo-27mg配合物在40小時(shí)期間實(shí)現(xiàn)了0.15mmol/g的總no釋放，這歸因于兩個(gè)部分的組合效果。

將氯己定cpo-27mg的樣品保持在暴露于潮濕和空氣中的室溫工作臺(tái)上超過(guò)40小時(shí)。然后利用uv光觸發(fā)額外量的no釋放，如圖22a中所示。數(shù)據(jù)表明，可以通過(guò)控制暴露于uv光中的時(shí)長(zhǎng)為至少2小時(shí)調(diào)節(jié)no劑量(圖22b)。光觸發(fā)的機(jī)制重復(fù)地控制了no氣體隨時(shí)間的釋放。在初始暴露于uv光中之后，將樣品再次儲(chǔ)存在室溫下，對(duì)空氣和潮濕開(kāi)放50小時(shí)。將樣品進(jìn)一步暴露于uv光中觸發(fā)了額外的氣體釋放，如圖22b中所示。來(lái)自研究量的材料的no釋放在1小時(shí)期間達(dá)到了0.5ppm的穩(wěn)定狀態(tài)。

(6)將no配位材料結(jié)合到基體中用于應(yīng)用

上述材料的每一個(gè)，包括藥物nonoate和/或n-亞硝基化合物(氯己定鹽和環(huán)丙沙星)，mof，和負(fù)載藥物的mof，可以被結(jié)合到不同的基體中。這些基體包括但不限于樹(shù)脂和粘合劑(如在例如油漆、墨和涂料中使用的那些)，乳膏，軟膏劑，聚合物，陶瓷和玻璃，特別是在衛(wèi)生保健和醫(yī)療用途(例如裝置，敷料和局部治療)中使用的那些，或者其中需要防腐/抗微生物性能的那些(例如表面上的涂層)。

可以通過(guò)任何適合的方法如，但是不限于，研磨，高速/剪切混合，擠出，電噴，流延和模塑將所述材料引入到這些基體中?？梢栽诶缈椢铩⑺芰?、金屬、木材和玻璃表面上以涂層的形式使用所述材料。這可以通過(guò)以下任何適合的方法而實(shí)現(xiàn)：如將材料分散在樹(shù)脂中以通過(guò)涂漆、浸涂、噴涂、打印等來(lái)涂覆。在適當(dāng)時(shí)，也可以使用粉末涂料?？梢栽谶m當(dāng)時(shí)和在必要時(shí)使用另外的試劑如分散和流變改性劑以幫助配制。

實(shí)施例16-來(lái)自含有負(fù)載氯己定的cpo-27ni的聚合物的氯己定釋放

在其通常用于導(dǎo)管中時(shí)，選擇聚氨酯聚合物作為流延材料。遵循以前morris等[23]所報(bào)導(dǎo)的程序，將cpo-27ni的樣品進(jìn)行藥物負(fù)載。使用高剪切均化器將負(fù)載藥物的mof懸浮在thf中，并且將其分散在預(yù)先溶解的聚氨酯中。使用刮刀技術(shù)將混合物進(jìn)行溶劑流延以制備～100μm厚的膜。

將膜懸浮在適當(dāng)體積的甲醇中。隨時(shí)間對(duì)溶液取樣，并且使用uv光譜法檢測(cè)氯己定的濃度。圖23a顯示了來(lái)自負(fù)載的聚合物的藥物釋放。該釋放在70小時(shí)內(nèi)達(dá)到了0.12μg/ml的最大值。

實(shí)施例17-來(lái)自含有負(fù)載氯己定no配合物的cpo-27ni的聚氨酯的no釋放

將負(fù)載mof的膜(如上概述制備的)脫水且遵循以前報(bào)導(dǎo)的程序進(jìn)行負(fù)載。圖23b顯示了當(dāng)暴露于潮濕空氣中時(shí)來(lái)自在聚氨酯聚合物中流延的負(fù)載氯己定的cpo-27ni的總no釋放。該樣品在8小時(shí)后遞送了0.25mmol/g的最大值。

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