專利名稱：新的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有福莫特羅或其對映體，糖皮質類固醇和載體或稀釋劑，用于治療發(fā)炎癥/病癥，尤其是呼吸系統(tǒng)疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病和鼻炎的穩(wěn)定粉末制劑。
背景技術：
對于一種化合物或者化合物的混合物來說，能否將其開發(fā)成可用于治療疾病的藥物，其中最重要的因素之一就是它的穩(wěn)定性。當將各種不同的成分混合成藥物制劑時，存在有各成分之間相互作用的可能性。另外，每一種成分可能有不同的降解特性。
福莫特羅是一種高效的選擇性β2-激動劑，吸入后的持續(xù)作用時間長。同其他的β-腎上腺素化合物相比，它有獨特的化學結構，即在苯環(huán)上有甲酰氨基基團。由于在其分子中有兩個不對稱的碳原子，因此使得它可以構成四種不同的立體異構體。大多數(shù)的科學研究，不管是臨床的還是臨床前的，基本都是由R；R+S；S型的對映體混合物的延胡索酸鹽(如二水化合物)來實現(xiàn)的。而R；R型的對映體是四種對映體中最有效的一種。
藥物福莫特羅(如延胡索酸鹽二水合物)的穩(wěn)定性的可以通過研究像儲存時間、溫度、相對濕度、光線和pH值這些變量對福莫特羅的影響和確定色譜雜質的數(shù)量來進行評價。福莫特羅(延胡索酸鹽二水合物)已經被證實即使在高溫和高的相對濕度條件下長時間存儲，仍然具有很好的穩(wěn)定性。
可是，福莫特羅的化學結構使得當接觸到比如反應物像醛或者是在壓力條件下比如碾磨過程中時，分子容易發(fā)生化學降解。
通過吸入方式給藥的強效藥物一般都與諸如乳糖之類的載體/稀釋液相結合，以便更容易地精確控制吸入計量。這些制劑一般由粗載體顆粒與細藥物顆粒，也可以有用載體/稀釋劑的細微顆粒一起構成，而這種組合方式一般稱作有序混合。另一種制劑是將細小的藥物和載體/稀釋劑顆粒摻和附聚物。
福莫特羅(如延胡索酸鹽二水合物)和碳水化合物例如乳糖(優(yōu)選的是一水合物)各自都是很穩(wěn)定的化合物，但是當兩種混合物混合時會形成降解產物。福莫特羅延胡索酸鹽二水合物和乳糖一水合物的混合物可以被認作是一種由福莫特羅延胡索酸鹽二水合物、乳糖和水組成的三成分體系。通過水的吸附作用，飽和的水性乳糖溶液會在粉狀混合物表面形成。一定量的福莫特羅延胡索酸鹽溶解在這個水性溶液中并且因此容易降解。所以，相對濕度和存儲溫度將會影響到粉末混合物的穩(wěn)定性。
當向混合物中加入第三種組分時，由于許多降解過程的復雜性和可能性，所以更有可能生成降解產物。所以需要開發(fā)一種，即使是具有化學反應功能的化合物，例如胺(福莫特羅)，甲酰胺(福莫特羅)，碳水化合物(例如乳糖等)和酮類功能(糖皮類固醇)復雜混合物也仍然具有很好穩(wěn)定性的制劑。水合物的存在(福莫特羅延胡索酸鹽二水化合物，乳糖一水合物)會使混合物更加復雜。
發(fā)明的描述依照本發(fā)明，它提供了固體形式的藥物組合物，它包含混合形式的第一種活性組分，它是被微粉化的福莫特羅或者是它的一種對映體；第一種活性組分，它是一種微粉化的糖皮質類固醇；和載體或稀釋劑。該組合物具有很高的存儲穩(wěn)定性。
術語“高存儲穩(wěn)定性”意指當福莫特羅的含量低于約1.0％(w/w)，優(yōu)選低于0.8％(w/w)，最好是0.6％(w/w)時，存儲在40℃和相對濕度75％的開放器皿中六個月時，制劑中福莫特羅的分解應低于10％，或者福莫特羅在同樣的條件下存儲在干粉裝置中時，它的分解低于約2.5％。
通過運用以下新的方法，可以得到具有理想穩(wěn)定性的制劑1、制備微粉化的第一種活性組分和微粉化的載體/稀釋劑的混合物；2、任選地向混合物中加入更多的微粉化的載體/稀釋劑；3、加入并混合預微粉化疏水的第二種活性組分，該第二種活性組分任選地與微粉化的載體/稀釋劑預先混合；和4、要么將該混合物團聚并球狀化，要么加入粗粒的載體/稀釋劑。
依照步驟1，既可以通過將第一活性組分與載體/稀釋劑混合后再微粉化，也可以通過將其各自先微粉化，再將其混合來制備第一種活性組合和載體/稀釋劑。優(yōu)選將兩種成分一起混合再微粉化。
在步驟3中優(yōu)選在進一步微粉化載體/稀釋劑前，單獨加入預微粉化的疏水的第二種活性組分。
步驟四優(yōu)選使混合物團聚并球狀化。
“微粉化”意指通過研磨形成預期的顆粒大小或者通過任何產生小顆粒的其它方式得到所需的顆粒大小例如直接沉淀。
混合物/組分可以任選地在該方法的任意適當?shù)碾A段進行調節(jié)，例如步驟1和2之間，及(或)在第2步加入前可以調節(jié)進一步預微粉化的載體/稀釋劑，及(或)在第3步加入前可以調節(jié)進一步預微粉化的載體/稀釋劑，及(或)可在步驟4的團聚和球狀化之間調節(jié)混合物。
我們可以參照WO95/05805中描述的方法來調節(jié)，也可以通過選樣諸如相對濕度等的方法參數(shù)的方式來調節(jié)，這樣如US 5,874,063所描述和測定的，只要物質平均顆粒小于10μm，最終的產品結合于水蒸氣的時候，每克物質釋放的熱量小于1.2焦耳。
這項發(fā)明因此提供了一種固體形式的并且有高的貯存穩(wěn)定性的藥物制劑，它包含混合形式的第一種活性組分，它是被微粉化的福莫特羅或者是它的一種對映體；第二種活性成分，它是微粉化的糖皮質類固醇；和載體或稀釋劑。其特征在于該制劑是通過第一種活性成分和載體/稀釋劑微粉化，進而任選地混入粗糙的預微粉化載體/稀釋劑，混入微粉化疏水的第二種活性組分，并且最終要么使混合物團聚并球狀化，要么加入粗粒載體/稀釋劑來制備。
福莫特羅可以是對映體混合物的形式。優(yōu)選是單一的對映體形式，優(yōu)選是R，R的對映優(yōu)選體。福莫特羅可以是游離堿基、鹽或溶劑化物、或者是鹽的溶劑化物的形式，福莫特羅優(yōu)選是其延胡索酸鹽二水化合物的形式。其它適宜的生理鹽包括鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲氧基苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡(萄)糖酸鹽、tricaballate、hydroxynapaphthalenecarboxylate、或油酸鹽。
第二種活性組分優(yōu)選是微粉化糖皮質類固醇，例如省地奈德、氟替卡松丙酸鹽、莫米松糠酸鹽、ciclesonide和這些化合物的差向異構體、酯這些化合物的、鹽和溶劑化物。第二種活性成分更優(yōu)選布地奈德或它的差向異構體，最好是布地奈德的22R-差向異構體。
載體優(yōu)選是有高度存儲穩(wěn)定性的碳水化合物，優(yōu)選還原劑碳水化物，例如乳糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、木糖、麥芽糖、纖維二糖、蜜二糖、麥芽三糖(例如一水合物)。載體更優(yōu)選乳糖。
本文所用的術語微粉化載體/稀釋劑是指平均顆粒大小小于25μm的載體/稀釋劑，優(yōu)選小于10μm，最好能小于5μm。微粉化載體能通過本領域已知的技術方法獲得，例如微粉化或直接沉淀。術語粗質載體/稀釋劑是指平均顆粒大小大于25μm的載體/稀釋劑。
本文所用的術語微粉化的第一種活性組分或微粉化第二種活性組分是指活性組分平均顆粒大小小于10μm，優(yōu)選小于5μm。
本發(fā)明藥物組合物可以用于治療或預防呼吸疾病，特別是治療和預防哮喘，鼻炎或慢性阻塞性肺病。
更進一步地說，本發(fā)明提供了一種治療呼吸性疾病的方法，特別是治療和預防哺乳動物哮喘，鼻炎或慢性阻塞行肺病，此方法包括給予患者本文定義的藥物組合物。
本發(fā)明的藥品組合物可以通過噴霧器或壓力流量計量吸入器吸入，或者以干粉的形式通過干粉吸入器(干粉末吸入器既可以是AstraZeneca(Turvuhaler)或Schering-Plough的多計量儲存系統(tǒng)，也可以是使用膠質、塑料或其它其它膠囊)、藥筒或水泡包吸入。劑量取決于病癥的嚴重程度和患者的類型。
本發(fā)明的方法顯示在附圖3中。
試驗部分以下的實施例將舉例說明本發(fā)明，但并不是限制本申請的范圍。在這些例子中，對每一種活性成分都進行了微粉化，以使微粒尺寸適于吸入給藥。測定福莫特羅的降解產物是通過反相液體光譜法來實現(xiàn)的，選用了LiChrospher 60RP-select B的雙柱系統(tǒng)，以5μm的正辛基硅烷顆粒為靜態(tài)相位。UV探測器設在214nm。由于對降解產物不完全了解，因此以峰面積％來進行評估。
實施例1下面的例子是一個以傳統(tǒng)方式進行配制的參照實施例。
福莫特羅延胡索酸鹽二水合物(26g)和乳糖一水合物(4.974kg)在翻滾混合器里混合1或2小時。將這個混合物在螺旋噴射研磨機機中微粉化以獲得適合吸入的顆粒大小。將物質微粉化到低微米范圍(1-5um)可能會對物質的結晶度產生干擾。無定型區(qū)域會因此產生，尤其是在微粉化物質的表面。這個物質形態(tài)學上的變化會增加其對濕度的敏感性，并且成為對穩(wěn)定性問題產生影響的一種潛在的因素。物質混合的結晶結構按照一定的控制方式(參照US5.874.063或者US5.709.884)進行恢復。
為了改善粘著粉末的流動性，在室溫、相對濕度控制在50％以下的條件下將其球化成團。


圖1(A)是福莫特羅延胡索酸鹽二水合物(5mg/g)/乳糖一水合物(995mg/g)微粉化的混合物存儲在40℃、相對濕度75％的敞開器皿6個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)結果。
實施例2下面的例子是一個對照例子，采用的傳統(tǒng)方式來制備制劑形式。
按照實施例1制備的微粉化和球化的福莫特羅延胡索酸鹽二水化合物/乳糖一水合物制劑被填充到干粉裝置Turbuhaler(AstraZeneca)中，儲藏條件為40℃、相對濕度75％、6個月，測量結果見圖2(A)。
實施例3福莫特羅延胡索酸鹽二水合物(0.2kg)和乳糖一水合物(34kg)在翻滾混合器中混合1或2小時。這個混合物在螺旋噴射器研磨機中微粉化以獲得適合吸入的粒子尺寸。物質的結晶結構按照一定的約束控制(參照US5.874.063或者US5.709.884)進行恢復。再把所得產物同微粉化的布地奈德(3kg)一起在翻轉攪拌器中混合30-60分鐘。在第二步混合中，粉末被加入一個改進的螺旋噴射器研磨機，在高流動氮和很低的研磨壓力的條件下運轉。這樣能在不導致粒子尺寸的進一步縮減(從而形成無定型區(qū)域結果使得穩(wěn)定性降低)的情況下打碎大塊，并且提高了布地奈德球化粉末分布的均一性。
為了改善粘著粉末的流動性，將其在室溫、相對濕度控制在50％以下的條件下球化成團。
圖1(B)是福莫特羅延胡索酸鹽二水化合物(5mg/g)/布地奈備90mg/g)/乳糖一水化合物(905mg/g)微粉化的混合物儲藏在40℃、相對濕度75％的敞開器皿6個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)結果。
實施例4按照例3的方法，將微粉化和球化的福莫特羅延胡索酸鹽二水化合物(5mg/g)/布地奈備(90mg/g)/乳糖一水化合物(905mg/g)填充到干粉裝置Turbuhaler(AstraZeneca)中，儲藏條件為40℃、相對濕度75％、6個月，測量結果見圖2(B)。
權利要求
1.一種藥物組合物，它包含下述組分的混合物第一種活性組分，它是被微粉化的以其鹽或溶劑化物或鹽酸溶劑化物的形式存在的福莫特羅；第二種活性組分，它是微粉化的糖皮質類固醇；和可藥用載體/稀釋劑；所述組合物具有高度的存儲穩(wěn)定性。
2.權利要求1的藥物組合物，其中福莫特羅是其延胡索酸鹽二水合物的形式。
3.權利要求1或2的藥物組合物，其中福莫特羅是單一的R，R對映體形式。
4.權利要求1-3中任一項的藥物組合物，其中第二種活性組分是布地奈德。
5.權利要求1-3中任一項的藥物組合物，其中第二種活性組分是布地奈德的22R差向異構體。
6.權利要求1-5中任一項的藥物組合物，其中載體/稀釋劑是乳糖。
7.權利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中活性組分的粒徑小于約10μm。
8.權利要求1-7中任一項的藥物組合物，用于治療或預防呼吸道疾病。
9.權利要求1-7中任一項的藥物組合物，用于治療或預防哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病。
10.一種治療哺乳動物呼吸道疾病的方法，包括給予患者權利要求1-7中任一項的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的藥物組合物，它可用于治療呼吸道疾病如哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
文檔編號A61K47/26GK1430508SQ0180978
公開日2003年7月16日 申請日期2001年5月17日 優(yōu)先權日2000年5月19日
發(fā)明者E·特羅法斯特, K·馬姆奎斯特-格蘭倫德, P·-G·尼爾松, K·塔爾貝里 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司