專利名稱：：新的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體說，涉及一種新的具有藥理活性的化合物的藥用組合物，以及該組合物的制備方法和用于制備心血管藥物的用途。
背景技術(shù)：
：血管緊張素II是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的主要血管收縮激素，它在多種慢性疾病的病理生理學(xué)中起著重要的作用。它存在于多種組織中，其生成的途徑主要為血管緊張素原經(jīng)腎素作用可轉(zhuǎn)化為十肽的血管緊張素I(AngI),Angl僅有微弱的收縮血管的作用，可進(jìn)一步在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下轉(zhuǎn)化為八肽的血管緊張素II(Angn)，它是RAAS的最終生理活性物質(zhì)，可與特異性的血管緊張素II受體結(jié)合而產(chǎn)生血管緊縮，血壓升高等生理作用。EP0253310公開了一系列咪唑衍生物，美國杜邦公司經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)代號(hào)為DUP753的化合物有很好的降血壓作用，并于1994年獲得上市批準(zhǔn)，成為了第一個(gè)非肽類的AngII受體拮抗劑，即氯沙坦鉀，它通過選擇性地阻斷血管平滑肌的血管緊張素II對(duì)其I型受體的作用而抑制血管收縮，從而達(dá)到舒張血管、降低血壓的作用。隨著氯沙坦鉀的開發(fā)上市，各類醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)和公司陸續(xù)開展了AngII受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)學(xué)研究。US5196444公開了一系列苯并咪唑衍生物以及它們的制備方法，這類衍生物具有血管緊張素I:拮抗活性和抗高血壓活性，從而可用作治療高血壓。其中的坎地沙坦酯由R本武ffl公司于1997年丌發(fā)上市，它在體內(nèi)脫除酯基，水解為其活性代謝物，發(fā)揮降血壓作用。US5616599公開了與氯沙坦結(jié)構(gòu)類似的一系列1-聯(lián)苯甲基咪唑衍生物，結(jié)構(gòu)上的最大變化就是將氯沙坦咪唑環(huán)上4位的氯原子改造為1-羥基-1-甲基乙基，5位改造為羧基、羥基以及前藥結(jié)構(gòu)酯或酰胺，證明具有良好的降血壓作用，由此R本三共公司開發(fā)上市了奧美沙坦。PCT/CN2006001914描述了一系列咪唑-5-羧酸類衍生物，結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)在于咪唑環(huán)上5位為偕二酸酯結(jié)構(gòu)，這類化合物在動(dòng)物體內(nèi)表現(xiàn)出良好的降血壓活性。與其他AngII受體拮抗劑相比，該咪唑-5-羧酸類衍生物具有毒性更低的優(yōu)點(diǎn)，尤其公開了以下化合物2-丁基-4-氯-1-[2'-(1H-四唑_5-基)1，1'-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰?；鵠甲氧基酯，結(jié)構(gòu)式如式I所示。式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>該活性成分可作為普通的口服制劑供患者服用。在口服制劑中，藥物的溶解性能與人體對(duì)藥物的生物利用度緊密相關(guān)。改善溶解度的方法，可采用粉碎的方法，如機(jī)械粉碎、微粉化等技術(shù)，使顆粒減小，增加溶出表面積，提高溶出度；也可對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，如成鹽或酯；也可采用制劑手段，如采用環(huán)糊精包合技術(shù)、固體分散技術(shù)、添加增溶物質(zhì)等。本發(fā)明對(duì)含有2-丁基-4-氯-1-[2'_(1H-四唑-5-基)l,1'-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰酰基]甲氧基酯作為藥理活性成分的藥用組合物進(jìn)行了廣泛而深入的研究，使之能以合理的制劑形式供臨床使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種包含新的藥理活性成分的藥用組合物，其形式可以是散劑、顆粒劑、微丸、滴丸、膠囊、片劑、錠劑及其他適宜的固體制劑，也可以是服用之前以液體分散，然后吞服的固體制劑。這種新的藥用組合物可用于心血管疾病的治療。本發(fā)明的另一目的是提供所述藥物的增溶組合物，將藥物高度分散于載體材料中，尤其是一種水溶性的載體材料中，從而提高藥物的溶出度，提高吸收利用率，增加生物利用度。本發(fā)明的另一目的是提供由這種包含所述藥物的增溶組合物制成的可用于口服的固體制劑，其形式可以是散劑、顆粒劑、滴丸、膠囊劑、片劑、錠劑及其他適宜的固體形式，也可以是服用之前以液體分散，然后吞服。本發(fā)明還提供了這種制劑的制備方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種可用于心血管疾病的藥用組合物。本發(fā)明的其他目的包括提供一種可以提高藥物經(jīng)胃腸道吸收程度的制劑技術(shù)。在本發(fā)明中，所述"藥物"或"藥理活性成分"指2-丁基-4-氯-1-[2'-(1H-四唑-5-基)1，r-聯(lián)苯基-甲基]咪唑_5-羧酸，l-[(異丙氧基)羰?；鵠甲氧基酯。固體口服組合物本發(fā)明首先提供了包含有2-丁基-4-氯-1-[2'-(1H-四唑-5-基)1,1'-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰?；鵠甲氧基酯的固體組合物，通過添加藥學(xué)上可接受的載體材料(或稱賦形劑)達(dá)到這個(gè)目的，所述載體材料包括填充劑、崩解劑、潤濕劑、粘合劑、泡騰劑、表面活性劑、潤滑劑、助流劑、矯味齊U、矯嗅劑、著色劑以及其他種類的固體制劑的賦形劑。該組合物可以是散劑、顆粒劑、微丸、膠囊、片劑或錠劑的制劑形式，但這并不構(gòu)成對(duì)其制劑形式的限制，如本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所知的，在片劑中，可任選地制備為普通素片、薄膜衣片、糖衣片、雙層片或多層片、泡騰片、分散片、口崩片、緩釋片。通常該組合物適合于口服，但也適合于其他方式的給藥，例如舌下給藥，例如使用前以液體分散，然后以液體形式吞服。填充劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、硫酸鈣、氧化鎂、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、蔗糖、乳糖、果糖、木糖醇、甘露醇、淀粉及其衍生物、糊精、微晶纖維素。崩解劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合淀粉、藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素。泡騰劑可選自枸櫞酸、酒石酸、硼酸、馬來酸等與碳酸鹽的組合，或選用磷酸鹽的組合，或選用琥珀酸酐，枸櫞酸酐等有機(jī)酸酐類。表面活性劑可選自以下物質(zhì)之一種或幾種的組合十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫類、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級(jí)脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。潤濕劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合蒸餾水、乙醇、淀粉漿、十二烷基磺酸鈉、吐溫類表面活性劑。粘合劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合阿拉伯膠、明膠、黃蓍膠、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉及其衍生物、藻酸鈉、山梨醇、糖漿、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯。潤滑劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、微晶纖維素、苯甲酸鈉、氯化鈉、十二垸基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉、滑石粉、硬脂酸鋅、聚乙二醇。助流劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合膠體二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、二氧化硅和滑石粉。矯味劑可選自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖衆(zhòng)、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素及各種香精，矯嗅劑可選用芳香油，著色劑可選用人工或合成的色素。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易理解的，對(duì)固體口服制劑而言，上述物質(zhì)的列舉并不構(gòu)成對(duì)技術(shù)方案的限制，未列舉的其他的固體制劑所用的賦形劑同樣也可以適用于本方案，因而也包括在本方案中。本發(fā)明的用于口服的藥用組合物，通過添加固體制劑中常規(guī)的賦形劑，以常規(guī)的處方篩選方法和制備方法，可制備成散劑、顆粒劑、微丸、片劑、錠劑、膠囊劑。在組合物中，藥物與載體的重量百分比為3%至30%。在制備中，優(yōu)選將藥物微粉化，以提高藥物的分散度，增加藥物的溶出表面積，提高溶出性能；或出于制劑穩(wěn)定的需要，可以進(jìn)行包衣，例如所選用的填充劑或崩解劑對(duì)水分比較敏感時(shí)，可按照制藥實(shí)踐中常規(guī)的方法，選用對(duì)水分具有隔離作用的薄膜衣材料進(jìn)行包衣；或出于獲得更好的口感的需要，可按照制藥實(shí)踐中常規(guī)的方法，包覆糖衣層。如果需要，例如在制備微丸時(shí)，可以選用空白丸芯，將藥物分散在適宜的載體材料中包覆在空白丸芯外面，還可包覆膨脹層、隔離層、控釋層。下面對(duì)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的幾個(gè)技術(shù)方案進(jìn)行說明，所述百分比均為重量百分比。一個(gè)技術(shù)方案為藥物3%-30%，乳糖或葡萄糖70%-97%。制備分別粉碎藥物和賦形劑過80-120目篩，按等量遞加法逐漸加入所處方量的乳糖或葡萄糖，至混合均勻，分裝即得該藥物的散劑。在該方案中，還可視需要加入適量的矯味劑、矯嗅劑以及防腐劑，另一個(gè)技術(shù)方案為藥物5%-25%，崩解劑選自淀粉和纖維素類衍生物，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉，占4%-8%，余量為填充劑，選自淀粉、微晶纖維素、乳糖或蔗糖，以及適量的粘合劑選自淀粉漿或聚維酮。制備粉碎藥物和賦形劑過80-120目篩，均勻混合，加入用水或有機(jī)溶劑溶解的粘合劑溶液進(jìn)行混合，制軟材，制粒，干燥，整粒，進(jìn)行或不進(jìn)行包衣，分裝即得該藥物的顆粒劑。在該方案中，還可視需要加入適量的矯味劑、矯嗅劑以及防腐劑，也可加入酸堿緩沖劑，制成泡騰顆粒劑。另一個(gè)技術(shù)方案為按下述重量配比稱量藥物和賦形劑藥物5%-15%乳糖30%-40%，微晶纖維素30%-50%，羧甲基淀粉鈉5%-10%，潤滑劑0.3%-3.0%，以及適量的粘合劑，將藥物與乳糖混合，優(yōu)選等量遞加法，進(jìn)行混合粉碎，過80-100目篩，加入預(yù)先粉碎的80目篩的微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉，同樣優(yōu)選以等量遞加法混合均勻，加入粘合劑，制軟材，以搖擺式制料機(jī)制備12-14目的顆粒，5CTC-9(TC干燥，顆粒水分控制在3%以內(nèi)，混合均勻，裝入0號(hào)至2號(hào)膠囊，即得。在本方案中，優(yōu)選采用PH101或PH103型號(hào)的微晶纖維素，潤滑劑選用硬脂酸鎂，粘合劑選用重量比5%-20%的PVPK30的乙醇溶液。另一個(gè)技術(shù)方案為藥物5%-15%，微晶纖維素35%-50%，乳糖25%-40%，交聯(lián)聚維酮5%-15%,硬脂酸鎂0-5%，將藥物與微晶纖維素和乳糖進(jìn)行混合粉碎，過80-100目篩，加入預(yù)先粉碎的80-100目的交聯(lián)聚維酮，優(yōu)選以等量遞加法混合均勻，以普通旋轉(zhuǎn)式直接壓片，即得。在本方案中，優(yōu)選采用PH101或PH103型號(hào)的微晶纖維素。另一個(gè)技術(shù)方案為藥物5%-15%，羥丙甲基纖維素30%-40%，乳糖30%-55%，羧甲基淀粉鈉5%-8%，滑石粉0-3%，將藥物與羥丙甲基纖維素和乳糖進(jìn)行混合粉碎，過80-100目篩，加入預(yù)先粉碎的80-100目的羧甲基淀粉鈉，優(yōu)選以等量遞加法混合均勻，加入蒸餾水或淀粉槳，制軟材，制備20-50目的顆粒，50°C-90'C干燥，整粒，加入適量的潤滑劑，以普通旋轉(zhuǎn)式壓片，或裝入1號(hào)至2號(hào)膠囊，即得。在該方案中，作為填充劑的乳糖可以淀粉替換，作為崩解劑的羧甲基淀粉鈉可以交聯(lián)聚維酮替換，其用量為5%-15%?？梢圆捎玫募夹g(shù)方案還包括將藥物包覆于空白丸芯表面制成微丸，或?qū)⑺幬锱c適當(dāng)?shù)妮d體混合在一起制備為丸芯再包覆隔離層，如用于丸芯的主要有稀釋劑和粘合劑。常用作微丸的丸芯或包衣的載體材料有蔗糖、淀粉、糊精、蜂蠟、脂肪酸、蟲膠、聚維酮、甲基纖維素、醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基纖維素、聚乙二醇或它們的混合物。如果需要，還可包覆膨脹層、控釋層。微丸可直接分劑量供臨床服用，或可進(jìn)一歩添加適宜的賦形劑，按照常規(guī)的制備方法制成膠囊劑或壓制為片劑。在上述提到的方案中的微丸、片劑和膠囊，如果需要的話，均可以施以薄膜包衣或糖衣或腸溶衣。在本方案中，優(yōu)選的是不包覆衣層，即可達(dá)到制劑的穩(wěn)定。對(duì)于有吞咽障礙的患者而言，能夠?qū)⒖诜墓腆w制劑在服用之前溶解成為液體形式，或者能夠在口腔中崩解為顆粒狀態(tài)從而避免吞咽較大體積的固體制劑，也即藥劑學(xué)中所說的分散片和口崩片，也是非常有益的。實(shí)現(xiàn)此目的的方案如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，在片劑中加入足量的崩解性能優(yōu)良的崩解劑，可使片劑迅速崩解。優(yōu)選的崩解劑有交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉，其用量占片劑總重4%-10%，能使片劑遇水后迅速崩解。對(duì)于這種希望迅速崩解的制劑而g，粘合劑應(yīng)選自具備良好的可壓性也即可作為干燥粘合劑，同時(shí)又具備較強(qiáng)崩解性能的物質(zhì)，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和低取代羥丙基纖維素等。同樣，在片劑中加入遇水能夠產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w的物質(zhì)，這種物質(zhì)在制劑中常稱為泡騰劑，本發(fā)明組合物中含有的泡騰劑可選自有機(jī)酸如酒石酸或蘋果酸與碳酸氫鈉的組合，或選用磷酸鹽的組合，或選用琥珀酸酐，枸櫞酸酐等有機(jī)酸酐類，也可達(dá)到使之迅速崩解的目的，所制得的片劑稱為泡騰片。這種片劑可直接服用，或在服用前先以水溶解，對(duì)不習(xí)慣服用膠囊、片劑、錠劑等固體制劑的患者而言，也是有益的。一個(gè)達(dá)到此目的的組合為藥物、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、蔗糖細(xì)粉、糖精鈉、蘋果酸、碳酸氫鈉、無水碳酸鈉、十二烷基硫酸鈉、香精。制備先將碳酸氫鈉過30目篩備用，將無水碳酸鈉、十二垸基硫酸鈉、香精過60目篩備用,，將藥物與微晶纖維素混合粉碎過80目篩，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、蘋果酸、蔗糖粉碎過30目篩，與糖精鈉混合，混合物以聚維酮異丙醇液制粒，干燥，過30目篩整粒后與其余成分混合，以普通壓片機(jī)壓片即得。在上述分散片、口崩片、泡騰片的制備工藝中，制粒不是必需的工序，如果所篩選得到的組合物處方有足夠的可壓性和流動(dòng)性，可以將物料直接壓片，得到這種含有藥物的組合物片劑，具體的實(shí)施方案在實(shí)施例中以舉例的方式說明。同樣，上述分散片、口崩片、泡騰片出于獲得好的口感的需要，可以加入矯味劑、矯嗅劑或其他賦形劑。增溶組合物本發(fā)明還可通過首先將藥物分散于藥學(xué)上可接受的載體中，使藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散于載體材料中，以達(dá)到與微粉化藥物同樣的目的，即獲得較高的藥物分散度，增加藥物的溶出。在本發(fā)明中將這部分載體稱為增溶載體。常用的載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類，可單獨(dú)或聯(lián)合使用。本發(fā)明增溶載體材料優(yōu)先選用以下幾類聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑類、水溶性纖維素衍生物、有機(jī)酸類和糖類及醇類。這幾類載體可單獨(dú)或聯(lián)合使用。下面對(duì)增溶組合物的幾個(gè)方案進(jìn)行具體說明，但并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，進(jìn)行簡單的處方篩選和制備工藝的優(yōu)化，載體材料和制備方法可以進(jìn)行替換。聚乙二醇類(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機(jī)溶劑，使藥物以分子狀態(tài)存在，且在制備過程中，由于溶劑蒸發(fā)，而粘度驟增，可阻藥物聚集，用于固體分散體的PEG的分子量一般在1000—20000之間，常用有PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEG]2000、PEG20000中一種或幾種之組合，聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆類表面活性劑常與PEG類聯(lián)合使用以調(diào)節(jié)藥物的分散和釋放。藥物分散于該類載體時(shí)，常以滴制法來制備，如可采用滴丸機(jī)來制備PEG為主要載體的含藥滴丸。以PEG類作為增溶載體的一個(gè)技術(shù)方案如下按下述重量配比稱量藥物和載體藥物2%-8%PEG400010%-30%PEG600060%-80%泊洛沙姆1883%_5%硬脂酸0-5%，將藥物粉碎過80目篩，加入到在8(TC-9(TC水浴加熱融熔的其余基質(zhì)中，攪拌使混合均勻，藥物粉末完全消失，將熔融的含藥液體置于滴丸機(jī)的保溫箱中，調(diào)整滴速，以每分鐘20-30粒的速度滴至冷凝劑中。冷凝劑選用二甲基硅油或液體石蠟，冷凝溫度4°C-10°C。然后收集制得的滴丸，以吸水紙拭干表面冷凝液，置于4'C的冰箱中放置24小時(shí)，即得滴丸。這種滴丸可直接服用。溶出試驗(yàn)證明制得的滴丸能夠在迅速分散，特別適用于舌下給藥，以起到速效作用。聚維酮又稱聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁內(nèi)酰(Polyvinylpyrrolidone;Povidone;Plasdone;Kollidone;簡稱PVP)。PVP對(duì)許多藥物有較強(qiáng)的抑晶作用，根據(jù)其分子量以及表現(xiàn)出來的粘性的不同，規(guī)格有PVPkl5、PVPk25、PVPk30、PVPk60、PVPk90等。用PVP作為藥物的載體制備的固體分散體，可用溶劑法、溶劑沉積法或噴霧干燥法。一個(gè)實(shí)施方案為PVPk29/32和PVPPXL作為載體，藥物占增溶載體材料的重量百分比為2%-50%。制備方法藥物和PVP29/32溶解于乙醇和丙酮的混合溶液中，采用流化床法噴在PVPPXL上，或者將溶液直接噴霧干燥。另一個(gè)制備方案為取藥物與載體材料，藥物占增溶載體材料的重量百分比為2%-50%，加入有機(jī)溶劑無水乙醇和二氯甲烷或70%乙醇，攪拌使溶解；水浴5(TC左右蒸去大部分溶劑，之后置于冰箱冷凍層放置6小時(shí)，置真空干燥箱中繼續(xù)干燥24-48小時(shí)，千燥物經(jīng)研磨，過篩，得粉末，即得固體分散體。將上述得到的顆?？商砑舆m當(dāng)?shù)馁x形劑制備為散劑、顆粒劑、膠囊或片劑。水溶性的纖維素類衍生物也可作為增溶載體。一個(gè)實(shí)施方案是將羥丙基甲基纖維素(HPMC)和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇用作載體材料，藥物、HPMC、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的重量比為1:3-5:0.2-0.5，HPMC和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇溶解于乙醇、丙酮和水的混合物，將藥物加入其中，混合均勻，將制得的溶液噴到流化床中的空白丸芯上，從而制得固體分散體組合物的顆粒。在該方案中，所用溶劑選擇下列一種或幾種的混合物甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷、水以及它們的混合物?？捎糜谥苽涔腆w分散體的糖類與醇類有右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。這些物質(zhì)的分子中有多個(gè)羥基，可以同藥物以氫鍵結(jié)合，生成固體分散體。針對(duì)本發(fā)明中的藥物，優(yōu)選甘露醇作為主要載體。冷凍干燥法也適用于所述增溶組合物的制備。如選用聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆188、HPMC、PVPk29/32、糖類物質(zhì)作為增溶載體材料，藥物與載體材料的投料重量比為1:5-1:20，將藥物與載體材料溶于有機(jī)溶劑(無水乙醇、二氯甲垸、70%乙醇)中，攪拌，使溶解，進(jìn)行冷凍干燥，凍干時(shí)間為24-48小時(shí)，取出，過80目篩，即得固體分散體。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，制備固體分散體的載體不限于上述載體，如水解明膠、表面活性劑類也是適用于本發(fā)明方案的。即使是針對(duì)水溶性不是很理想的藥物，采用難溶性載體材料或脂質(zhì)材料，如乙基纖維素、丙烯酸樹脂E、RL、RS型、膽固醇、巴西棕櫚蠟等，通過加入水溶性載體材料如PEG，PVP，可制備出非速釋型的固體分散體，正如現(xiàn)有藥學(xué)研究所表明的，這種緩控釋制劑對(duì)于維持長時(shí)間的藥物釋放是有益的。上述的這些固體分散體可直接給藥，如滴丸，也可作為制劑的中間體，添加藥學(xué)上可接受的載體制成其他固體制劑，如散劑、顆粒劑、微丸劑、片劑、膠囊齊U、錠劑等。這些藥學(xué)上可接受的載體包括前面提及的賦形劑，如可作為填充劑的淀粉及其衍生物、纖維素類衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氫鈣；作為粘合劑的MC、HPC、明膠、PVP，崩解劑可選自交聯(lián)CMC-Na，PVPP，L-HPC，潤滑劑可選自硬脂酸鎂和滑石粉；矯味劑可選自甜葉菊甙、阿司巴甜和其它香精，但不限于此。一個(gè)實(shí)施方案為將所得固體分散體進(jìn)一歩制成膠囊劑，加入的填充劑選自微晶纖維素、淀粉、CMS-Na，PVPP,用量占處方量的60%-95%，，加入的助流劑和潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠或它們的混合物，用量為總處方量的0-3%,按前述方案制得的含有藥物的增溶載體的用量占處方量的40%_75%，粉碎過60目篩，與賦形劑均勻混合，裝入1號(hào)或2號(hào)明膠殼制成的硬膠囊即得。另一個(gè)實(shí)施方案為藥物與聚維酮K29/32、PVPPXL制成增溶組合物進(jìn)一歩制成片劑。增溶組合物占片劑總重40%-80%，填充劑如微晶纖維素，占15%-55%，崩解劑如PVPP，占5-8%，如果必要，再加入潤滑劑等賦形劑。一種制備方法為將藥物與聚維酮K29/32、PVPPXL在適量丙酮與乙醇混合溶液(體積比1:1)中，用噴槍將配制的溶液以頂噴方式噴入流化床中制粒，干燥，將干燥物料與其余物料混合均勻，直接壓片即得。本發(fā)明藥用組合物中，藥理活性成分的含量可以是20mg—180mg，優(yōu)選人體R劑量的三分之一或二分之一，或日劑量的倍數(shù)，如以通用的動(dòng)物有效劑量與人用劑量的換算方法，根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推算，可以為20mg,30mg,40mg,50mg，60mg,70mg，80mg,90mg，100mg,120mg,140mg,160mg,180mg。本發(fā)明所得藥用組合物或其制劑形式可用于制備抗心血管藥物，尤其是抗高血壓藥物。這種藥物可以直接給藥于人，給藥途徑可以是口服或舌下給藥。將本發(fā)明藥用組合物的制劑形式按照中國藥典2005版附錄XC溶出度測定法第二法，溶出介質(zhì)為900mlpH6.8的磷酸鹽緩沖液，恒溫37'C，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分，45分鐘時(shí)取樣以紫外分光光度法測定其中藥物的含量，計(jì)算溶出度。結(jié)果表明，含有本發(fā)明藥用組合物的固體制劑有較好的溶出度，尤其是，含有增溶載體的固體制劑具有優(yōu)越的溶出度。利用藥理學(xué)常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法，將本發(fā)明制備的藥用組合物的制劑形式進(jìn)行比格犬吸收試驗(yàn)，結(jié)果表明藥物各制劑形式在體內(nèi)的吸收程度優(yōu)于原料藥的混懸液，尤其是，含有增溶載體的固體制劑在動(dòng)物體內(nèi)具有較好的吸收。以下通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所應(yīng)知道的，本發(fā)明中所表述的實(shí)施方案和實(shí)施例僅以舉例的目的提供，并不構(gòu)成對(duì)載體選擇、制備方法和用途的限制。具體實(shí)施方式2-丁基-4-氯-1-[2'-(1H-四唑_5-基)l,l'-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰酰基]甲氧基酯的制備于100ml單口瓶中依次加入2-丁基-4-氯-1-[2'-(l-三苯甲基-四唑-5-基)l，1'-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸0.523g，K2C030.124g，N,N-二甲基乙酰胺5ml，室溫?cái)嚢?0min，室溫下加入異丙氧基甲酸氯甲酯0.562g,45-50°C反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾液中加30ml水，用乙酸乙酯30ml萃取兩次，有機(jī)相干燥，濃縮后得到油狀物1.724g，不用純化，直接用于下面反應(yīng)。再加入二氧六環(huán)10ml，加入4mol/L的鹽酸溶液5ml，室溫反應(yīng)16h.停止反應(yīng)，加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH6-7，有混濁出現(xiàn)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，再干燥，濃縮，得到2-丁基-4-氯-1-[2'-(1H-四嗶-5_基)1,1'-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，l-[(異丙氧基)羰酰基]甲氧基酯0.436g。藥理作用以及相關(guān)的醫(yī)藥用途研究(一)采用比格犬作為試驗(yàn)動(dòng)物，每組六只動(dòng)物，分別以3.0mg/kg、9.0mg/kg和27mg/kg將2-丁基-4-氯-1-[2'-(1H-四嘩-5-基)l,1'-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰?；鵠甲氧基酯混懸于生理鹽水中單劑量灌胃給藥，各劑量組在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)采集血樣，分離制備血漿，采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定血漿中該活性成分的代謝產(chǎn)物EXP3174的濃度，根據(jù)藥物濃度-時(shí)間曲線計(jì)算代謝物EXP3174的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，對(duì)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax和^4t/C().t與劑量進(jìn)行相關(guān)性考察，結(jié)果表明在3.0mg/kg-27mg/kg劑量范圍內(nèi)，Cmax和^t/Co.t值隨著劑量增加而增加。(二)采用大鼠自發(fā)性高血壓模型(SHR)，以15mg/kg和30mg/kg，將2-丁基-4-氯-1-[2'-(1H-四唑-5-基)1，1'-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，l-[(異丙氧基)羰?；鵠甲氧基酯混懸于生理鹽水中灌胃給藥，給藥甜后血壓分別下降10國汞柱和20mm汞柱，結(jié)果表明將改化合物以大于或等于15呢/kg的劑量經(jīng)口服給藥吸收后，對(duì)大鼠具有明顯的降壓作用。含有2-丁基-4-氯-1-[2'-(1H-四唑-5-基)l，l'-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰?；鵠甲氧基酯的組合物的制備實(shí)施例Al處方藥物4g乳糖36g制備分別粉碎藥物過120目篩，乳糖過80目篩，按等量遞加法逐漸加入處方量的乳糖，至混合均勻，分裝即得該藥物的散劑。在該方案中，還可視需要加入適量的矯味劑、矯嗅劑以及防腐劑。實(shí)施例A2處方藥物5g淀粉15g蔗糖10g羧甲基淀粉鈉2g濃度為70%的淀粉漿適量制備分別粉碎藥物過120目篩，其他賦形劑過80目篩，將藥物與淀粉、乳糖及羧甲基淀粉鈉均勻混合，加入適量淀粉漿制軟材，以14目篩制粒，6CTC干燥，12目篩整粒，分裝即得該藥物的顆粒劑。在該方案中，還可視需要加入適量的矯味劑、矯嗅劑以及防腐劑。實(shí)施例A3處方藥物5g，微晶纖維素15g，乳糖20g,羧甲基淀粉鈉3g，硬脂酸鎂lg交聯(lián)聚維酮適量制備將藥物與乳糖混合粉碎過80-100目篩，加入預(yù)先粉碎的80目篩的微晶纖維素，羧甲基淀粉鈉，加入5%-2(^的PVPK30的乙醇溶液，制軟材，以搖擺式制料機(jī)制備12-14目的顆粒，50-9(TC干燥，顆粒水分控制在3%以內(nèi)，混合均勻，裝入1號(hào)膠囊，即得。45分鐘時(shí)測定溶出度為76.6%。實(shí)施例A4處方藥物4g,微晶纖維素20g，乳糖15g，交聯(lián)聚維酮5g，硬脂酸鎂lg制備將藥物與各賦形劑充分粉碎過80目篩，混合均勻，直接壓片即得。45分鐘時(shí)測定溶出度為71.9%。實(shí)施例A5處方主藥5g，乳糖25g，羥丙甲基纖維素10120g，羧甲基淀粉鈉4g，硬脂酸鎂lg制備將藥物與各賦形劑在60"C干燥，藥物與處方量的乳糖混合，充分粉碎，過80目篩，加入處方量的羥丙甲基纖維素101和羧甲基淀粉鈉，混合均勻，加入適量蒸餾水，制成軟材，以24目篩制粒，濕顆粒于6(TC熱風(fēng)干燥，干燥后以14目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。45分鐘時(shí)測定溶出度為75.5%。實(shí)施例A6處方主藥4g，淀粉15g，羥丙甲基纖維素10112g，PVPPXL4g，硬脂酸鎂0.5g7%濃度的淀粉漿適量制備將藥物與各賦形劑在6(TC干燥，藥物與處方量的淀粉混合，充分粉碎，過100目篩，加入處方量的羥丙甲基纖維素101和PVPPXL，混合均勻，以適量7%濃度的淀粉漿制成軟材，14目篩制粒，濕顆粒于6(TC熱風(fēng)干燥，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，整粒，裝入1號(hào)硬膠囊，即得。45分鐘時(shí)測定溶出度為74.8%。實(shí)施例A7丸芯處方藥物5g，微晶纖維素20g，低取代羥丙基纖維素10g,硬脂酸鎂lg，十二烷基磺酸鈉lg隔離層包衣液處方羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat606)13g，聚乙二醇4002.6g，滑石粉6.5g，水適量制備將藥物粉碎過80目篩，其余輔料分別粉碎過60目篩，將十二烷基磺酸鈉溶于適量水，將藥物、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂混合均勻，用十二垸基磺酸鈉溶液制備軟材，應(yīng)用擠出滾圓設(shè)備制備微丸，將微丸60°C烘干，篩分，取1824目微丸置于流化床中包隔離層。將羥丙基甲基纖維素溶于水，加入聚乙二醇400，將滑石粉分散在其中配制隔離層包衣液，將制備的微丸用流化床底噴包衣，包衣增重為4%。包隔離層微丸4(TC干燥30min即得微丸。45分鐘時(shí)測定溶出度為84.5%。實(shí)施例A8處方空白丸芯60g,藥物lOg,,羥丙甲纖維素60310g,低取代羥丙基纖維素3g，水適量制備將處方量的羥丙甲纖維素603溶于水，藥物粉碎過80目篩，與低取代羥丙基纖維素分散于羥丙甲纖維素603的水溶液中，將空白丸芯60g投入流化床中，以底噴工藝上藥，制得的微丸填裝于明膠硬膠囊即得。45分鐘時(shí)測定溶出度為74.5%。實(shí)施例Bl處方藥物5g甘露醇10g微晶纖維素10g交聯(lián)聚維酮2.25g硬脂酸鎂0.25g檸檬香精0.12g阿斯巴甜0.12g滑石粉0.2g制備將藥物與甘露醇混合粉碎過80目篩，其余成分粉碎過60目篩，混合均勻，直接壓片即得。該片劑在5ml蒸餾水中，3分鐘內(nèi)崩解。按照前述方法測定溶出度，45分鐘時(shí)溶出度為64.5%。實(shí)施例B2處方藥物20g酒石酸50g碳酸氫鈉56g羧甲基纖維素20g微晶纖維素30g滑石粉6g硬脂酸鎂2g制備將藥物、酒石酸、羧甲基纖維素、微晶纖維素藥物混合過16目篩，以7%聚維酮異丙醇溶液制粒，干燥，過30目篩制粒；碳酸氫鈉粉碎過30目篩，與制得的顆粒相混合，加入滑石粉，硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。該片劑為泡騰片。按前述的溶出度測定方法，該片劑在45分鐘時(shí)溶出度為64.5%。實(shí)施例Cl處方藥物5gPEG400020gPEG600070g泊洛沙姆1885g硬脂酸5g制備將藥物粉碎過80目篩，加入到在80°C-9(TC水浴加熱融熔的其余基質(zhì)中，攪拌使混合均勻，至藥物粉末完全消失，將熔融的含藥液體置于滴丸機(jī)的保溫箱中，調(diào)整滴速，以每分鐘20-30粒的速度滴至冷凝劑中。冷凝劑選用二甲基硅油或液體石蠟，冷凝溫度4°c-io°c。然后收集制得的滴丸，以吸水紙拭干表面冷凝液，置于4。C的冰箱中放置24小時(shí)，即得滴丸。溶出試驗(yàn)證明制得的滴丸能夠在15分鐘內(nèi)溶散。該滴丸適用于舌下給藥，以起到速效作用。實(shí)施例C2處方藥物5gPEG1200020gPEG600060g泊洛沙姆1884g制備將藥物粉碎過80目篩，加入到在80'C-9(TC水浴加熱融熔的其余基質(zhì)中，攪拌使混合均勻，藥物粉未完全消失，將熔融的含藥液體置于滴丸機(jī)的保溫箱中，調(diào)整滴速，以每分鐘20-30粒的速度滴至冷凝劑中。冷凝劑選用二甲基硅油或液體石蠟，冷凝溫度4°C-l(TC。然后收集制得的滴丸，以吸水紙拭干表面冷凝液，置于4'C的冰箱中放置24小時(shí)，即得滴丸。溶出試驗(yàn)證明制得的滴丸能夠在5分鐘溶散。該滴丸特別適用于舌下給藥，以起到速效作用。實(shí)施例Dl處方藥物5g聚維酮(PlasdoneK-29/32)36g微晶纖維素20g乳糖20g交聯(lián)聚維酮4g硬脂酸鎂4g制備將藥物和聚維酮(PlasdoneK-29/32)溶解在適量甲醇中，噴霧干燥，將噴霧干燥樣品與其余物料混合均勻，壓片，45分鐘時(shí)測定溶出度為95.5%。實(shí)施例D2處方藥物5g交聯(lián)聚維酮(PolyplasdoneXL)(A)20g微晶纖維素20g乳糖20g交聯(lián)聚維酮(B)4g硬脂酸鎂4g制備將藥物溶解在適量丙酮中，加入交聯(lián)聚維酮(A)混合均勻，將樣品減壓干燥，將干燥物料與其余物料混合均勻，壓片，平均片重為441mg，45分鐘時(shí)測定溶出度為96.8%。實(shí)施例D3處方藥物5g聚維酮(PlasdoneK-29/32)10g交聯(lián)聚維酮(PolyplasdoneXL)(A)26g微晶纖維素10g乳糖10g交聯(lián)聚維酮(PolyplasdoneXL)(B)3g硬脂酰富馬酸鈉0.5g制備將藥物和聚維酮溶解在適量丙酮與乙醇混合溶液(體積比l:1)中，將交聯(lián)聚維酮(A)加入流化床中，用噴槍將配制的溶液以頂噴方式噴入流化床中制粒，干燥，將干燥物料與其余物料混合均勻，壓片，平均片重為250mg，45分鐘時(shí)測定溶出度為96.7%。實(shí)施例D4處方藥物15g聚維酮(PlasdoneK-29/32)20g交聯(lián)聚維酮(PolyplasdoneXL)(A)20g微晶纖維素10g乳糖10g交聯(lián)聚維酮(PolyplasdoneXL)(B)2.5g硬脂酰富馬酸鈉0.4g制備將藥物和聚維酮溶解在適量丙酮與乙醇混合溶液(體積比l:1)中，將交聯(lián)聚維酮(A)加入流化床中，用噴槍將配制的溶液以頂噴方式噴入流化床中制粒，干燥，將干燥物料與其余物料混合均勻，壓片，45分鐘時(shí)測定溶出度為98.5%。實(shí)施例El處方藥物10g微晶纖維素(A)20g微晶纖維素(B)10g乳糖10g羧甲基淀粉鈉2.5g硬脂酸0.4g制備將藥物與微晶纖維素(A)研磨混合20分鐘，與其余物料混合均勻，壓片45分鐘時(shí)測定溶出度為86.7%。實(shí)施例Fl采用比格犬作為試驗(yàn)動(dòng)物，每組六只，以原料藥混懸液、實(shí)施例Al和D3制備的制劑分別以9.0mg/kg單劑量灌胃給藥，各組在設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)采集血樣，分離制備血漿，采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定血漿中該活性成分的代謝產(chǎn)物EXP3174的濃度，根據(jù)藥物濃度-時(shí)間曲線計(jì)算代謝物EXP3174的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)果見表l。由結(jié)果可知，比格犬口服同等劑量的藥物，藥物各制劑形式在體內(nèi)的吸收程度優(yōu)于原料藥的混懸液，含有增溶載體的制劑其在體內(nèi)的吸收程度大于普通制劑。表1動(dòng)物吸收試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>權(quán)利要求1.一種藥用組合物，含有藥理活性成分2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰酰基]甲氧基酯和藥學(xué)上可接受的載體材料。2.如權(quán)利要求1所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥理活性成分在組合物中的重量百分比為2%-30%。3.如權(quán)利要求2所述的藥用組合物，其特征在于，所述載體材料包括填充劑、崩解劑、潤濕劑、粘合劑、表面活性劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、矯嗅劑、著色劑以及其他種類的固體制劑的賦形劑。4.如權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于，所述填充劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合碳酸鈣、碳酸鎂、磷酸鈣、硫酸鈣、氧化鎂、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、蔗糖、乳糖、果糖、木糖醇、甘露醇、淀粉及其衍生物、糊精、微晶纖維素；崩解劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合淀粉、藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素；表面活性劑可選自以下物質(zhì)之一種或幾種的組合十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫類、溴化十六烷三甲胺、月杜醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級(jí)脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂；潤濕劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合蒸餾水、乙醇、淀粉漿、十二烷基磺酸鈉、吐溫類表面活性劑；粘合劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合阿拉伯膠、明膠、黃蓍膠、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉及其衍生物、藻酸鈉、山梨醇、糖槳、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯；潤滑劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、微晶纖維素、苯甲酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂基富馬酸鈉、滑石粉、硬脂酸鋅、聚乙二醇；助流劑可選自以下物質(zhì)一種或幾種的組合膠體二氧化硅、粉狀纖維素、三硅酸鎂、二氧化硅和滑石粉;矯味劑可選自阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖漿、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素及各種香精；矯嗅劑可選用芳香油，著色劑可選用人工或合成的色素。5.如權(quán)利要求3所述的藥用組合物，其特征在于，還進(jìn)一歩包含泡騰劑，選自枸櫞酸、酒石酸、硼酸、馬來酸等與碳酸鹽的組合、磷酸鹽的組合、琥珀酸酐和枸櫞酸酐等有機(jī)酸酐類。6.如權(quán)利要求3所述的藥用組合物.，其特征在于，所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉，其用量占組合物總重的2%-8%。7.如權(quán)利要求1至6任一所述的藥用組合物，其特征在于，載體材料進(jìn)一歩包含增溶載體，藥理活性成分分散在增溶載體中，所述增溶載體選自聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑、水溶性纖維素衍生物、有機(jī)酸和糖類、固醇類、脂類物質(zhì)中之一種或幾種。8.如權(quán)利要求7所述的藥用組合物，其特征在于，所述增溶載體材料選自聚乙二醇類、聚維酮類、含有聚氧乙烯基的表面活性劑、水溶性纖維素衍生物中之一種或幾種。9.如權(quán)利要求8所述的藥用組合物，其特征在于，藥理活性成分與增溶載體的重量比例為2%-50%。10.如權(quán)利要求1至6，8至9任一所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物含有的藥理活性成分的重量為20mg-180mg。11.如權(quán)利要求IO所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物含有的藥理活性成分可選自如下重量20mg,30mg,40mg,50mg,60mg，70mg,80mg，90mg，100mg,120mg,140mg,160mg,180mg。12.如權(quán)利要求11所述的藥用組合物，其特征在于，所述藥用組合物的制劑形式為散劑、顆粒劑、微丸、片劑、膠囊劑、滴丸劑、錠劑。13.如權(quán)利要求1至12任一所述的組合物用于制備心血管藥物的用途。14.如權(quán)利要求1至12任一所述的組合物用于制備降血壓藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種可用于心血管疾病的新的藥用組合物，以2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)1，1′-聯(lián)苯基-甲基]咪唑-5-羧酸，1-[(異丙氧基)羰?；鵠甲氧基酯為活性成分，分散于藥學(xué)上可接受的載體材料中。這種組合物可制備成散劑、顆粒劑、滴丸、微丸、片劑、膠囊、錠劑等固體劑型供口服或其他方式如舌下等途徑服用。文檔編號(hào)A61K31/4178GK101214242SQ20071003623公開日2008年7月9日申請(qǐng)日期2007年1月5日優(yōu)先權(quán)日2007年1月5日發(fā)明者盧耀茹,郭建輝申請(qǐng)人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司