本發(fā)明屬于活體醫(yī)用吸附劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種磷酸鹽離子吸附劑及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

高磷血癥是慢性腎臟病(CKD)的常見并發(fā)癥，是引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、鈣磷沉積變化、維生素D代謝障礙、腎性骨病的重要因素，與冠狀動(dòng)脈供血不足、動(dòng)脈粥樣硬化、心瓣膜鈣化等嚴(yán)重心血管并發(fā)癥密切相關(guān)。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)將會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，此外，甲狀旁腺功能亢進(jìn)也會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生。

為改善高磷血癥，通常采用飲食療法作為一種基本的治療方法用于治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，同時(shí)通過透析和磷吸附劑以進(jìn)一步去除血液中的磷。對(duì)于磷吸附劑，可以是氫氧化鋁凝膠或含鈣的磷吸附劑，諸如沉淀碳酸鈣。然而，氫氧化鋁凝膠具有副作用，它會(huì)引起鋁骨病、鋁腦病等此類疾病，因此，氫氧化鋁凝膠對(duì)需要透析的患者是禁忌的。含鈣的磷吸附劑同樣具有副作用，它將會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥和異位鈣化等諸如此類的疾病。

近年來，本領(lǐng)域技術(shù)人員正在研究采用陰離子交換樹脂制作無鈣的磷吸附劑的方法。作為陰離子交換樹脂的例子，可以提及到一個(gè)有附帶聯(lián)接著一個(gè)胍基的聚合物（參考例如，國(guó)際出版No.WO 94/19379），用環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)聚烯丙胺鹽酸鹽獲得的聚合物（參考例如，國(guó)際出版No.WO 95/05184），由一個(gè)2-甲基咪唑-表氯醇共聚物或消膽胺樹脂組成的陰離子交換樹脂（參考例如，日本未經(jīng)審查專利出版No.Hei9-295941），一種三價(jià)鐵離子螯合到弱堿性陰離子交換樹脂（參考例如，國(guó)際出版No.WO 98/03185），以甲基丙烯酸酯或環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)聚乙烯亞胺獲得的聚合物（參考例如，國(guó)際出版No.WO 01/66606和01/66607），由含有叔胺基的丙烯酸酯-二乙烯苯共聚物組成的弱堿性陰離子交換樹脂（參考例如，國(guó)際出版No.WO 01/68106），用環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)聚賴氨酸得到的聚合物（參考例如，日本未經(jīng)審查專利出版No.2003-33651），用具有季銨鹽的乙烯單體交聯(lián)聚乙烯甲基丙烯酸酯得到的聚合物（參考例如，日本未經(jīng)審查專利出版No.2003-226648）。然而，這些陰離子交換樹脂也有問題，它對(duì)磷的吸附性和/或吸附磷酸根離子的特異性是較低的，因此，為了獲得較佳的治療效果，需增加樹脂的使用量。

在另一方面，作為鋅的絡(luò)合物能夠捕獲具有一個(gè)磷酸基團(tuán)的物質(zhì)的例子，我們可以提及具有雙核鋅絡(luò)合物結(jié)構(gòu)的鋅絡(luò)合物交聯(lián)醇鹽（參考例如，國(guó)際出版No.WO 03/053932和04/078828），然而，鋅絡(luò)合物在溶劑中是可溶的，因此，即使鋅絡(luò)合物在溶劑中捕捉到具有磷酸基團(tuán)的物質(zhì)，要從溶劑中除去這個(gè)物質(zhì)也是不容易的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是根據(jù)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種磷酸鹽離子吸附劑及其應(yīng)用，該吸附劑由一個(gè)金屬絡(luò)合基團(tuán)的聚合物或其鹽組成，從而使其可在活體中具有吸附磷酸鹽離子的能力。

本發(fā)明目的實(shí)現(xiàn)由以下技術(shù)方案完成：

一種磷酸鹽離子吸附劑，其特征在于所述磷酸鹽離子吸附劑由具有一個(gè)金屬絡(luò)合基團(tuán)的聚合物或其鹽組成，其通式如下：

其中，

M代表的是能夠形成二價(jià)陽(yáng)離子的金屬原子；

R代表的可以是：一個(gè)氫原子；有1～16個(gè)碳原子的烷基；一種?；?，一種烷氧基羰基，一種?；榛?，一種烷氧基羰基烷基，一種羰基烷基，一種氨甲?；榛?，一種氰基烷基，一種羥基烷基，一種氨基烷基，一種鹵素烷基，其中每個(gè)基團(tuán)中的烷基部分有1～16個(gè)碳原子；一個(gè)羧基基團(tuán)；一個(gè)氨基甲酰基基團(tuán)；一個(gè)氰基基團(tuán)；一個(gè)羥基基團(tuán)，一個(gè)氨基基團(tuán)或者一種鹵代基團(tuán)，能直接或通過間隔與所述聚合物或鹽鍵合。

一種涉及上述磷酸鹽離子吸附劑的應(yīng)用，其特征在于由所述磷酸鹽離子吸附劑組成高磷血癥的預(yù)防劑和/或治療劑，以吸附血液中的磷酸鹽離子。

一種涉及上述磷酸鹽離子吸附劑的應(yīng)用，其特征在于由所述磷酸鹽離子吸附劑組成血液凈化藥劑，以吸附血液中的磷酸鹽離子。

一種涉及上述磷酸鹽離子吸附劑的應(yīng)用，其特征在于使用所述磷酸鹽離子吸附劑制作血液凈化裝置，以吸附血液中的磷酸鹽離子。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：

（1）磷酸鹽吸附劑對(duì)磷酸鹽離子的吸附具有專一性，且其難溶于水、血液或血漿，因此，聚合物或其鹽的使用能專一地吸附活體中的磷酸鹽離子，并且基本上不影響在活體中其它典型的電解成分，例如，氯離子，碳酸鹽離子或者硫酸鹽離子；

（2）磷酸鹽吸附劑對(duì)磷酸鹽離子具有高吸附性，因此，聚合物或其鹽給藥量或者使用量較低時(shí)同樣效果顯著，可相應(yīng)降低給藥量或使用量；

（3）從水、血液或血漿等溶劑中去除吸附了磷酸鹽離子的聚合物或其鹽的方法簡(jiǎn)便易操作，例如固液分離等；

（4）該聚合物具有唯一的磷酸根離子吸附作用且在吸附后聚合物本身不產(chǎn)生變化，吸附效果好，無副作用。

附圖說明

圖1為本發(fā)明中實(shí)施例6、7、9中陰離子回收率的示意圖；

圖2為本發(fā)明中實(shí)施例6、7、9中陰離子吸附率的示意圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的特征及其它相關(guān)特征作進(jìn)一步詳細(xì)說明，以便于同行業(yè)技術(shù)人員的理解：

實(shí)施例1：本實(shí)施例具體涉及一種磷酸鹽離子吸附劑及其應(yīng)用，該吸附劑不但在特有的在活體中具有吸附磷酸鹽離子的能力，而且對(duì)磷酸鹽離子具有較高的吸附能力。

如下述通式（Ⅰ）所示為一種與金屬絡(luò)合基團(tuán)結(jié)合的聚合物或其鹽：

其中：m代表一種可形成的二價(jià)陽(yáng)離子的金屬原子，且m不是一個(gè)鋅原子；

R每次出現(xiàn)單獨(dú)地表示一個(gè)氫原子；具有1至16個(gè)碳原子的烷基；一個(gè)酰基，一種烷氧羰基，一種?；榛?，一種烷氧羰基烷基，一種羧基烷基，一種氨基甲酰烷基，一種氰基烷基，一種羥基烷基，一種氨基烷基或者一種鹵代烷基，其中在每一個(gè)基團(tuán)中，烷基部分有1～16個(gè)碳原子；一個(gè)羧基基團(tuán)；一個(gè)氨基甲?；鶊F(tuán)；一個(gè)氰基；一個(gè)羥基；一個(gè)氨基或者一個(gè)鹵素基團(tuán)直接或者通過間隔與烷基部分連接。

本實(shí)施例中的磷酸鹽離子吸附劑由與金屬絡(luò)合基團(tuán)結(jié)合的聚合物或其鹽組成，可如下述通式（Ⅱ）表示：

其中：M代表一種可形成的二價(jià)陽(yáng)離子的金屬原子，R每次出現(xiàn)單獨(dú)地表示一個(gè)氫原子；具有1至16個(gè)碳原子的烷基；一個(gè)?；?，一種烷氧羰基，一種?；榛?，一種烷氧羰基烷基，一種羧基烷基，一種氨基甲酰烷基，一種氰基烷基，一種羥基烷基，一種氨基烷基或者一種鹵代烷基，其中在每一個(gè)基團(tuán)中，烷基部分有1～16個(gè)碳原子；一個(gè)羧基基團(tuán)；一個(gè)氨基甲酰基團(tuán)；一個(gè)氰基；一個(gè)羥基；一個(gè)氨基或者一個(gè)鹵素基團(tuán)直接或者通過間隔與烷基部分連接。

在本實(shí)施例中，在由通式（Ⅰ）或（Ⅱ）表示的金屬絡(luò)合基團(tuán)里，對(duì)于能夠形成二價(jià)離子的金屬原子，這里沒有其它的特別限制，只要它是一個(gè)具有正電荷、能形成二價(jià)離子的典型的金屬元素或者是過渡金屬元素即可。金屬原子的具體實(shí)例包括鈹、鎂、鈣、鈦、釩、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、鍺、鍶、鋯、鈮、鉬、釕、銠、鈀、銀、鎘、錫、鋇、鎢、錸、鋨、銥、鉑、汞、鉛、釙和鐳；優(yōu)選的例子包括鎂、鈣、鉻、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅和鉬；最優(yōu)選的例子包括銅和鋅。

在本實(shí)施例中，在由通式（Ⅰ）或（Ⅱ）表示的金屬絡(luò)合基團(tuán)里，具有1～16個(gè)碳原子的烷基的意思是具有1～16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。

在本專利中，在由通式（Ⅰ）或（Ⅱ）表示的金屬絡(luò)合基團(tuán)里，?；鶊F(tuán)的意思是R-CO-（此處R表示的是具有1～16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基）。

在本專利中，在由通式（Ⅰ）或（Ⅱ）表示的金屬絡(luò)合基團(tuán)里，在酰基基團(tuán)、烷氧羰基基團(tuán)、?；榛鶊F(tuán)、烷氧羰基烷基基團(tuán)、羧基烷基基團(tuán)、氨基甲酰烷基基團(tuán)、氰基烷基基團(tuán)、羥基烷基基團(tuán)、氨基烷基基團(tuán)或鹵素烷基里的烷基部分和酰基部分也是按上述定義。

此外，關(guān)于由通式（Ⅰ）或（Ⅱ）表示的具有金屬絡(luò)合基團(tuán)的聚合物是指能夠結(jié)合到上述基團(tuán)的聚合物，并作為一個(gè)載體或支撐，且沒有特別的限制。由一個(gè)在藥學(xué)上可以接受的聚合物是首選的。另外，一個(gè)對(duì)磷酸鹽離子沒有不良影響的聚合物也是首選的。聚合物的具體例子包括：聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚乙炔、聚氯乙烯、聚乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸、聚丙烯腈、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯腈、聚甲基丙烯酰胺、聚醚、聚縮醛、聚酯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚酰胺、尼龍、聚氨酯、聚脲、聚酰亞胺、聚咪唑、聚惡唑、聚硫化合物、聚砜、聚磺酰胺、聚醚砜、聚合物砜、聚合物合金、纖維素、乙酸纖維素、葡聚糖、硫酸葡聚糖、瓊脂糖、殼聚糖和聚硅酮，聚合物也可以是其共聚物。

聚合物可以是一個(gè)具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的聚合物，交聯(lián)試劑的具體實(shí)例包括二乙烯基苯、環(huán)氧氯丙烷、N，N＇-亞甲基雙丙烯酰胺和4，4＇-二苯甲烷二異氰酸酯。

聚合物直接或通過一個(gè)間隔基間接鍵合到由通式（Ⅰ）或（Ⅱ）表示出來的金屬絡(luò)合基團(tuán)上，這個(gè)間隔基的導(dǎo)入是被用來在聚合物和金屬絡(luò)合基團(tuán)之間制造出一個(gè)空間，以便于金屬絡(luò)合基團(tuán)對(duì)磷酸鹽的吸附和增加溶脹度。間隔基的例子包括從一組由直鏈或支鏈的烷基或亞鏈烯基組成的基團(tuán)組中選出一個(gè)間隔基，這個(gè)烷基或亞鏈烯基有1～20個(gè)碳原子（這組基團(tuán)組里的間隔基可以用羧基，氨基甲?；?，氰基，羥基，氨基和/或鹵代基任意取代）、-O-，-C (O)-，-N (O)-，-N (R ")-，-N^＋(R ")₂-，-S (O)_n-，和-N=C (R ")(其中n 是0 至2 的整數(shù)，R "是氫，一個(gè)羥基，或具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)和由這些間隔基本身組合成的間隔基，但這里沒有特別的限制，只要能達(dá)到上述目的即可。金屬絡(luò)合基團(tuán)與聚合物或間隔基團(tuán)之間的鍵合的具體例子包括共價(jià)鍵諸如碳-碳鍵、酯鍵、羰基鍵、酰胺鍵、醚鍵、硫鍵、氨基鍵和亞胺鍵。

與金屬絡(luò)合基團(tuán)結(jié)合的聚合物也可以以鹽的形式存在，鹽的具體實(shí)例包括無機(jī)酸諸如鹽酸、硫酸、重碳酸鹽、碳酸和硝酸；含羧基的有機(jī)酸包括諸如草酸、酒石酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、戊酸、檸檬酸、乙醛酸、乙醇酸、戊二酸、氯乙酸、氯丙酸、肉桂酸、丁二酸、乙酸、乳酸、丙酮酸、富馬酸、丙酸、3-丙酸、丙二酸、丁酸、異丁酸、氨基酸、亞氨乙酸、蘋果酸、羥乙基磺酸、檸康酸、己二酸、衣康酸、巴豆酸、水楊酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、沒食子酸和山梨酸；含有磺酸基團(tuán)的有機(jī)酸諸如磺基乙酸、甲烷磺酸和乙烷磺酸，最好是藥用級(jí)的鹽，例如鹵化物；無機(jī)鹽諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、重碳酸鹽和碳酸鹽；有機(jī)酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁二酸、富馬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、氨基酸諸如天冬氨酸、谷氨酸和磺酸。

作為一個(gè)由本實(shí)施例限制的通式（Ⅰ），并由通式（Ⅰ）代表的，與一個(gè)金屬絡(luò)合基團(tuán)鍵合的聚合物或其鹽的具體實(shí)例，一個(gè)與銅絡(luò)合基團(tuán)鍵合的聚合物將被注意到，諸如Sepharose（商標(biāo)）4快速通過一個(gè)間隔基與Cu^2＋₂-N，N，N，＇N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙氧化基鍵合。

作為一個(gè)由本實(shí)施例限制的通式（Ⅱ），并由通式（Ⅱ）代表的，與一個(gè)金屬絡(luò)合基團(tuán)鍵合的聚合物或其鹽的具體實(shí)例，一個(gè)與鋅絡(luò)合基團(tuán)鍵合的聚合物將被注意到，諸如Sepharose（商標(biāo)）4快速通過一個(gè)間隔基與Zn^2＋₂-N，N，N，＇N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙氧化基鍵合。

由通式（Ⅱ）代表的金屬絡(luò)合基團(tuán)本身一般是溶于水或血液或血漿的，但是與金屬絡(luò)合基團(tuán)絡(luò)合的聚合物是難溶于（甚至于不溶）水或血液或血漿。因此，在優(yōu)選的條件下，由本實(shí)施例限定的通式（Ⅱ）代表的具有金屬絡(luò)合基團(tuán)的聚合物或其鹽對(duì)水中或血液中或血漿中的磷酸鹽離子具有專一性和高吸附性，且?guī)缀醪蝗苡冢ㄗ詈檬遣蝗苄缘模┧蜓夯蜓獫{。因此，使用一個(gè)簡(jiǎn)單操作從水中或血液中或血漿中去除聚合物或者其鹽上已吸附的磷酸鹽離子是很容易實(shí)現(xiàn)的，例如固液分離。特別是本實(shí)施例中的聚合物或其鹽對(duì)磷酸鹽離子具有非常優(yōu)異和專一的吸附性，是一種高效率的磷酸鹽離子吸附劑。

本實(shí)施例中的磷酸鹽離子吸附劑可以作為高磷血癥的預(yù)防劑和治療劑，例如腎功能衰竭的患者。具體而言，當(dāng)由受通式（Ⅱ）限制并表示出的具有金屬絡(luò)合基團(tuán)的聚合物或其鹽組成磷酸鹽離子吸附劑作為一個(gè)病人的藥物被使用時(shí)，在藥物里的聚合物或其鹽通過胃腸道最后排泄出體外。在胃腸道的輸送過程中，聚合物或其鹽在病人吃的食物里吸附或捕獲磷酸鹽離子，以防止在病人體內(nèi)磷的吸附或積累。因此，可以使降低血磷的濃度成為可能。聚合物僅僅對(duì)磷酸鹽離子具有吸附作用而其本身沒有改變，所以不會(huì)引起由傳統(tǒng)磷吸附劑可能引起的副作用。例如，氫氧化鋁凝膠或鈣基磷吸附劑，諸如沉淀碳酸鈣等。

作為醫(yī)用的磷酸鹽吸附劑，特別是作為一個(gè)預(yù)防劑和/或治療劑，由受通式（Ⅱ）限制并表示出的具有金屬絡(luò)合基團(tuán)的聚合物或其鹽是一種有效成分，其可以被使用，但是，由聚合物或其鹽組成的一種藥物組分作為一種有效成分可以通過一種已知的方法使用一個(gè)通用的藥物添加劑和配制來制得的。藥物組分的劑型實(shí)例包括片劑、膠囊、顆粒、粉末、丸劑、錠劑和液體制劑，這些都是通過口服給藥的應(yīng)用（包括舌下含服給藥）。

口服給藥的藥物組分可以用一種傳統(tǒng)的已知方法配制出來，諸如混合、填充或者壓片。另外，一種有效成分可以使用一種復(fù)合的混合操作被分布至利用大量填料的藥物組成中。例如，口服的片劑或膠囊最好是提供一個(gè)單位劑量的形式，可以包含一種傳統(tǒng)藥物載體諸如粘合劑，填充料，稀釋劑，壓片劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，著色劑，香水，潤(rùn)濕劑，或腸溶包衣劑。片劑可以是按照一種已知方法制備的包衣片劑的形式存在。例如，使用一種包衣劑（包括腸溶性包衣劑）。

填充物的優(yōu)選實(shí)例包括纖維素、甘露醇、乳糖等諸如此類。崩解劑諸如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或淀粉衍生物，例如羧甲基淀粉鈉；潤(rùn)滑劑諸如十二烷基硫酸鈉；腸溶性包衣劑例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸、羧甲基乙基纖維素或甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物，均能被用作藥物添加劑。

口服的液體藥物組分可以用某種形式提供，例如，水溶液或油懸浮液，溶液，乳液，糖漿，酏劑，或者一種在使用前可以溶解在水中或者適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中的干燥藥物組分。在這樣的液體制劑中，一個(gè)已知的添加劑，例如，一種沉淀劑，諸如山梨糖醇，糖漿，甲基纖維素，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠或氫化食物脂肪；一種乳化劑，如卵磷脂，失水山梨醇單油酸酯或阿拉伯樹膠；一種油脂，如杏仁油，精制椰子油或甘油酯；一種非水溶劑（包括食物油），如丙二醇或乙醇；一種防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸乙酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯或山梨酸。如有需要，一種已知的香精或著色劑可以一并使用。

在一個(gè)用于口服給藥的藥物組分的制備中，例如，片劑、膠囊、顆粒、粉末，由受通式（Ⅱ）限制并表示出的具有金屬絡(luò)合基團(tuán)的聚合物或其鹽的有效量是根據(jù)例如金屬絡(luò)合基團(tuán)可攜帶并能容納的數(shù)量所決定的?；谀I功能損害疾病，本實(shí)施例中的醫(yī)用磷酸鹽離子吸附劑在預(yù)防和/或治療高磷血癥中是極為有效的。尤其是在高磷血癥伴腎功能損害的預(yù)防和/或治療特別有效。本實(shí)施例中高磷血癥的預(yù)防劑和/或治療劑的劑量可以根據(jù)病人的年齡、健康情況和體重、疾病的嚴(yán)重程度、類型和治療的頻度來進(jìn)行確定。

本實(shí)施例中的磷酸鹽離子吸附劑作為一種血液純化材料（即藥劑）用于從血液或血漿中除去磷酸鹽離子是非常有用的。具體的來說，當(dāng)由受通式（Ⅱ）限制并表示出的具有金屬絡(luò)合基團(tuán)的聚合物或其鹽組成磷酸鹽離子吸附劑作為一種血液純化方法中的一個(gè)血液純化材料（藥劑）是有效的，諸如血液透析、血液濾過、血液透析濾過、血液吸附或血漿吸附，在血液凈化材料中的聚合物或其鹽吸附或捕獲血液或血漿中的磷酸鹽離子，以使降低血液中磷的濃度成為可能。聚合物展現(xiàn)出僅僅對(duì)磷酸鹽離子的吸附作用，而聚合物本身沒有遭受改變。因此，已經(jīng)吸附在其上的磷酸鹽離子的凈化材料可以同磷酸鹽離子一起被處理。

當(dāng)一個(gè)磷酸鹽吸附劑，特別是作為一種血液凈化材料，由受通式（Ⅱ）限制并表示出的具有金屬絡(luò)合基團(tuán)的聚合物或其鹽作為一種有效成分是可以被使用的。進(jìn)一步來說，聚合物或其鹽可共聚或堆放在一種用于通用的血液凈化材料上，以形成由聚合物或其鹽為有效成分組成的一種血液凈化材料，并用已知方法成型。血液凈化材料形式的實(shí)例包括中空纖維膜，平板膜，珠子，凝膠，非織造布等諸如此類。

在上述由聚合物或其鹽作為有效成分組成的血液凈化材料中，例如在中空纖維膜，平板膜，珠子，凝膠和非織造布中，由受通式（Ⅱ）限制并表示出的具有金屬絡(luò)合基團(tuán)的聚合物或其鹽的有效量是根據(jù)例如金屬絡(luò)合基團(tuán)可攜帶并能容納的數(shù)量所決定的。本實(shí)施例中磷酸鹽離子的吸附劑在血液凈化治療因腎功能損害的疾病是有用的，在伴有腎功能損害的血液凈化治療中特別有用。本實(shí)施例中的血液凈化材料的形式可以依據(jù)采用的治療方法來確定，例如，一種血液凈化治療方法。

在例如一個(gè)通用的血液凈化裝置中設(shè)置本實(shí)施例中的血液凈化材料，其作為一個(gè)從血液和血漿中除去磷酸鹽離子的血液凈化裝置是極其有用的。這樣的血液凈化裝置包括透析器、血液濾過、血液透析過濾和吸附型裝置。

血液凈化裝置是根據(jù)不同的血液凈化方法而單獨(dú)適配使用的，血液凈化裝置可根據(jù)具體的分離技術(shù)來進(jìn)行分類，諸如透析、超濾或吸附、或存在或不存在體外血液循環(huán)、或耐久性等。本實(shí)施例中的磷酸鹽離子吸附劑可用于治療腎功能損害方面的疾病，尤其是在伴有腎功能損害的血液凈化治療中特別有用。本實(shí)施例中血液凈化裝置的類型取決于病人的體質(zhì)，高分解代謝狀態(tài)的程度和殘余腎功能的程度。

用于本實(shí)施例中吸附磷酸鹽離子的方法是利用受通式（Ⅱ）表示出的金屬絡(luò)合基團(tuán)鍵合到聚合物或其鹽進(jìn)而結(jié)合磷酸鹽離子的原理。高磷血癥的治療和/或治療劑、血液凈化材料、或血液凈化裝置是根據(jù)吸附磷酸鹽離子的方法來選擇的，從而使磷酸鹽離子的吸附適合每次使用。吸附磷酸鹽離子的方法包括在例如中性生理?xiàng)l件下允許本發(fā)明中的磷酸鹽離子吸附劑結(jié)合磷酸鹽離子。

實(shí)施例2：

配體合成：

稱取33g 1，3-二氨基-2-丙醇、116g 2-吡啶甲醛以及50g 氰基硼氫化鈉溶于500mL的甲醇中，在室溫下攪拌三天；將得到的溶液進(jìn)行處理，然后經(jīng)柱層析純化，產(chǎn)出34g合成中間體；

稱取18g所得的中間體，并同12g 6-溴甲基煙酸甲酯和14g碳酸鉀一起溶于225mL N，N-二甲基甲酰胺中，在50℃下攪拌一小時(shí)；將得到的溶液處理，然后經(jīng)柱層析純化，產(chǎn)出22g甲基酯衍生物；

稱取10g所得的甲基酯衍生物和23g乙二胺溶于100mL甲醇中，在室溫下攪拌三天；將得到的溶液處理，然后經(jīng)柱層析純化，產(chǎn)出N-{5-（2-氨基）乙基]氨甲酰基-2-吡啶基}甲基-N，N＇，N＇-三[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇。

實(shí)施例3：

一個(gè)配位基團(tuán)結(jié)合到聚合物的合成：

量取10mL具有NHS-活性基團(tuán)的Sepharose（商標(biāo)）4快速，加入10mL乙腈膨脹凝膠，加入10mL實(shí)施例2中得到的濃度為4.0mM的N-{5-（2-氨基）乙基]氨甲?；?2-吡啶基}甲基-N，N＇，N＇-三[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇的乙腈溶液，在室溫下攪拌四小時(shí)；將所得到的反應(yīng)混合物過濾和洗滌，洗完之后再用含有0.1M碳酸氫鈉水溶液和0.1M碳酸鈉的水溶液的混合溶液洗滌，產(chǎn)出10mL的具有通過間隔連接N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇基團(tuán)的Sepharose (商標(biāo))4快速。

實(shí)施例4：

與銅絡(luò)合基團(tuán)鍵合的聚合物的合成：

移取0.1mL在實(shí)施例3中得到的通過間隔由N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇基團(tuán)鍵合的Sepharose (商標(biāo))4快速和0.2mL由0.1M2-（N-嗎啉）乙烷磺酸（MES）緩沖液（pH6.0）和0.1M乙酸銅水溶液組成的混合液，在室溫下攪拌一小時(shí)。將所得到的反應(yīng)混合物過濾和洗滌，洗完之后再用20mM Tris-乙酸緩沖液（pH7.4）洗滌，產(chǎn)出0.1mL的具有通過間隔連接Cu²⁺₂N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇鹽的Sepharose (商標(biāo))4快速。

實(shí)施例5：

與鋅絡(luò)合基團(tuán)鍵合的聚合物的合成：

移取0.1mL在實(shí)施例3中得到的通過間隔由N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇基團(tuán)鍵合的Sepharose (商標(biāo))4快速和0.2mL由0.1M2-（N-嗎啉）乙烷磺酸（MES）緩沖液（pH6.0）和0.1M乙酸鋅水溶液組成的混合液，在室溫下攪拌一小時(shí)；將所得到的反應(yīng)混合物過濾和洗滌，洗完之后再用20mM Tris-乙酸緩沖液（pH7.4）洗滌，產(chǎn)出0.1mL的具有通過間隔連接Zn²⁺₂N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇鹽的Sepharose (商標(biāo))4快速。

實(shí)施例6：

具有銅絡(luò)合基團(tuán)鍵合的聚合物的陰離子吸附的測(cè)試：

移取0.1mL在實(shí)施例4中得到的通過間隔連接Cu²⁺₂N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇鹽的Sepharose (商標(biāo))4快速，用超純水洗滌，然后加入0.1mL含有103mM Cl^-，27.0mM HCO₃^-，2.26mM HPO₄^2-和0.500nM SO₄^2-的混合水溶液（pH7.4），在37℃下振搖5分鐘；將所得的混合水溶液過濾，收集濾液，再用0.1mL超純水洗滌9次，收集所有的濾液；利用離子色譜測(cè)定收集來的濾液中的每一種陰離子的回收率。作為一個(gè)結(jié)果，會(huì)得到如下的測(cè)量數(shù)據(jù)：Cl：100%，HCO₃^-：100%，HPO₄^2-：52%，SO₄^2-：100%。陰離子的回收率的測(cè)量，如圖1所示。此外，從陰離子的回收率測(cè)定，通過間隔連接Cu²⁺₂N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇鹽的Sepharose (商標(biāo))4快速的使用，每一個(gè)陰離子的吸附率就將被確定。作為結(jié)果，得到以下的測(cè)量數(shù)據(jù)：Cl：0%，HCO₃^-：0%，HPO₄^2-：48%，SO₄^2-：0%。陰離子的吸附率的測(cè)定，如圖2所示。

實(shí)施例7：

具有鋅絡(luò)合基團(tuán)鍵合的聚合物的陰離子吸附的測(cè)試：

移取0.1mL在實(shí)施例5中得到的通過間隔連接Zn²⁺₂N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇鹽的Sepharose (商標(biāo))4快速，用超純水洗滌，然后加入0.1mL含有103mM Cl^-，27.0mM HCO₃^-，2.26mM HPO₄^2-和0.500mM SO₄^2-的混合水溶液（pH7.4），在37℃下振搖5分鐘；將所得的混合水溶液過濾，收集濾液，再用0.1mL超純水洗滌9次，收集所有的濾液。利用離子色譜測(cè)定收集來的濾液中的每一種陰離子的回收率。作為一個(gè)結(jié)果，會(huì)得到如下的測(cè)量數(shù)據(jù)：Cl：100%，HCO₃^-：79%，HPO₄^2-：36%，SO₄^2-：100%。陰離子的回收率的測(cè)量，如圖1所示。此外，從陰離子的回收率測(cè)定，通過間隔連接Zn²⁺₂N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇鹽的Sepharose (商標(biāo))4快速的使用，每一個(gè)陰離子的吸附率就將被確定。作為結(jié)果，得到以下的測(cè)量數(shù)據(jù)：Cl：0%，HCO₃^-：21%，HPO₄^2-：64%，SO₄^2-：0%。陰離子的吸附率的測(cè)定，如圖2所示。

實(shí)施例8：

具有鋅絡(luò)合基團(tuán)鍵合的聚合物的血清磷酸鹽離子吸附的測(cè)試：

移取0.4mL在實(shí)例5中得到的通過間隔連接Zn²⁺₂N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇鹽的Sepharose (商標(biāo))4快速，用超純水洗滌，然后加入0.4mL胎牛血清（4.0mM HPO₄^2-），然后在37℃下振搖5分鐘。將所得的胎牛血清過濾，收集濾液。收集的濾液被用作試驗(yàn)溶液，經(jīng)過用三氯乙酸脫蛋白質(zhì)，在試驗(yàn)溶液中加入鉬酸銨的硫酸水溶液，以在試驗(yàn)溶液中形成磷鉬酸。將所得的溶液用1-氨基-2-萘酚-4-磺酸還原，形成的鉬藍(lán)可以用紫外-可見分光光度計(jì)以比色法定量測(cè)定。作為一個(gè)結(jié)果，在試驗(yàn)溶液中磷酸鹽離子（HPO₄^2-）被發(fā)現(xiàn)是4.5mM。通過間隔連接Zn²⁺₂N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇鹽的Sepharose (商標(biāo))4快速的吸附血清磷酸鹽離子的總量是2.5mM。

實(shí)施例9：

結(jié)合一個(gè)配位基團(tuán)的聚合物的陰離子吸收率的測(cè)定：

移取0.1mL在實(shí)例3中得到的通過間隔由N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇基團(tuán)鍵合的Sepharose (商標(biāo))4快速，用超純水洗滌，然后加入0.1mL含有103mM Cl^-，27.0mM HCO₃^-，2.26mM HPO₄^2-和0.500nM SO₄^2-的混合水溶液（pH7.4），在37℃下振搖5分鐘。將所得的混合水溶液過濾，收集濾液，再用0.1mL超純水洗滌9次，收集所有的濾液。利用離子色譜測(cè)定收集來的濾液中的每一種陰離子的回收率。作為一個(gè)結(jié)果，會(huì)得到如下的測(cè)量數(shù)據(jù)：Cl：100%，HCO₃^-：90%，HPO₄^2-：99%，SO₄^2-：98%。陰離子的回收率的測(cè)量，如圖1所示。此外，從陰離子的回收率測(cè)定，通過間隔連接N，N，N＇，N＇-四[（2-吡啶基）甲基]-1，3-二氨基-2-丙醇的Sepharose (商標(biāo))4快速的使用，每一個(gè)陰離子的吸附率就將被確定。作為結(jié)果，得到以下的測(cè)量數(shù)據(jù)：Cl：0%，HCO₃^-：10%，HPO₄^2-：1%，SO₄^2-：2%。陰離子的吸附率的測(cè)定，如圖2所示。