專利名稱：：取代1,3－二芳基－2－吡啶－2－基－3－(吡啶－2－基氨基)－丙醇衍生物、其制備方法...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及取代1，3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)-丙醇衍生物及其可藥用鹽和它們的生理功能衍生物。業(yè)已公開了數(shù)種適用于治療肥胖和脂代謝紊亂的活性化合物-聚合物吸附劑，例如消膽胺，-苯并硫氮雜_類化合物(WO93/16055)，-膽酸二聚體和偶聯(lián)物(EP0489423)-4-氨基-2-脲基-嘧啶-5-甲酰胺類化合物(EP0557879)本發(fā)明基于的目的是提供另外的具有高脂血癥治療作用的化合物。所以，本發(fā)明涉及式I的1，3-二芳基-2-吡啶-2-基-3-(吡啶-2-基氨基)丙醇衍生物以及它們的可藥用鹽和生理功能衍生物其中Z是-NH-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-苯基-(C＝O)-；A1，A2，A3，A4彼此獨(dú)立地是氨基酸基團(tuán)、被氨基酸保護(hù)基單取代或多取代的氨基酸基團(tuán)；E是-SO2-R4，-CO-R4；R1是苯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、苯硫基(thiophenyl)、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R2是H、OH、CH2OH、OMe；R3是H、F、甲基、OMe；R4是-(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亞烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亞烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亞烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亞烯基)-R5、(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亞烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亞烷基)-O-R5、-(C1-C4-亞烷基)-NH-R5；R5是-COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C6亞烷基)-R7、-(C1-C6-亞烯基)-R7、(-(C1-C7)-環(huán)烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氫吡喃基、鄰苯二甲酰亞胺基(phthalimidoyl)、噻唑基，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；R6是H、-(C1-C6)-烷基；R7是H、(-(C1-C7)-環(huán)烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氫吡喃基、鄰苯二甲酰亞胺?；⑧邕蚧?，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；l、q、m、n、o、p彼此獨(dú)立地是0或1，其中l(wèi)+q+m+n+o+p大于或等于1；優(yōu)選的式I化合物是那些其中一個或多個基團(tuán)具有下列含義的化合物Z是-NH-(C1-C16-烷基)-(C＝O)；-(C＝O)-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-苯基-(C＝O)-；A1，A2，A3，A4彼此獨(dú)立地是氨基酸基團(tuán)、被氨基酸保護(hù)基單取代或多取代的氨基酸基團(tuán)；E是-SO2-R4，-CO-R4；R1是苯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R2是H、OH、CH2OH、OMe；R3是H、F、甲基、OMe；R4是-(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亞烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亞烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亞烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亞烯基)-R5、(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亞烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亞烷基)-O-R5、-(C1-C4-亞烷基)-NH-R5；R5是-COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C6-亞烷基)-R7、-(C1-C6-亞烯基)-R7、-(C1-C7)-環(huán)烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氫吡喃基、鄰苯二甲酰亞胺基、噻唑基，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；R6是H、-(C1-C6)-烷基；R7是H、(-(C1-C7)-環(huán)烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氫吡喃基、鄰苯二甲酰亞胺基、噻唑基，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；l0或1；m，n0；o1；p0或1；q0或1；和它們的可藥用鹽和生理功能衍生物。優(yōu)選的式I化合物是那些其中一個或多個基團(tuán)具有下列含義的化合物Z是-NH-(C1-C12-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-(C1-C12-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-苯基-(C＝O)-；A1，A2，A3，A4彼此獨(dú)立地是氨基酸基團(tuán)、被氨基酸保護(hù)基單取代或多取代的氨基酸基團(tuán)；E是-SO2-R4，-CO-R4；R1是苯基、噻唑基、噁唑基，所述的環(huán)可以被-(C1-C6)-烷基至多取代3次；R2是H、OH、CH2OH、OMe；R3是H、F、甲基、OMe；R4是-(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亞烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亞烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亞烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亞烯基)-R5、-(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亞烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亞烷基)-O-R5、-(C1-C4-亞烷基)-NH-R5；R5是-COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C7)-環(huán)烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氫吡喃基、鄰苯二甲酰亞胺基、噻唑基，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；R6是H、-(C1-C6)烷基；l，m，n0；o1；p0或1；q0或1；和它們的可藥用鹽。術(shù)語“烷基”應(yīng)理解為是指直鏈或支鏈烴鏈。術(shù)語“氨基酸”或“氨基酸基團(tuán)”是指例如下列化合物的立體異構(gòu)體形式，即D-或L-型丙氨酸甘氨酸脯氨酸半胱氨酸組氨酸谷酰胺天門冬氨酸異亮氨酸精氨酸谷氨酸賴氨酸絲氨酸苯丙氨酸亮氨酸蘇氨酸色氨酸甲硫氨酸纈氨酸酪氨酸天門冬酰胺2-氨基己二酸2-氨基異丁酸3-氨基己二酸3-氨基異丁酸β-丙氨酸2-氨基庚二酸2-氨基丁酸2，4-二氨基丁酸4-氨基丁酸鎖鏈素γ-氨基丁酸2，2-二氨基庚二酸6-氨基己酸2，3-二氨基丙酸2-氨基庚酸N-乙基甘氨酸2-(2-噻吩基)-甘氨酸3-(2-噻吩基)-丙氨酸青霉胺肌氨酸N-乙基天門冬酰胺N-甲基異亮氨酸羥基賴氨酸6-N-甲基賴氨酸別-羥基賴氨酸N-甲基纈氨酸3-羥基脯氨酸正纈氨酸4-羥基脯氨酸正亮氨酸異鎖鏈素鳥氨酸別-異亮氨酸3-(2-萘基)丙氨酸氮甘氨酸N-環(huán)己基甘氨酸2，4-二氨基丁酸氨基酸是按照常規(guī)命名法縮寫(參見Schr_der，lübke，《肽》第1卷，紐約1965，XXII-XXIII頁；Houben-Weyl，《有機(jī)化學(xué)的方法》(MethoderderOrganischenChemie)第XV/1和2卷，Stuttgart1974)。氨基酸pGlu表示焦谷氨?；琋al表示3-(2-萘基)丙氨酸，Azagly-NH2表示式NH2-NH-CONH2的化合物，并且D-Asp是指D型的天門冬氨酸。肽就其化學(xué)性質(zhì)來說是酰胺類化合物并且水解時可分解為氨基酸。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物的制備方法，其中包括下列反應(yīng)式(反應(yīng)式1至6)。本發(fā)明的式I化合物是由式VI或VII的化合物起始從自由氨基階段制備或利用常規(guī)肽化學(xué)方法通過片段偶聯(lián)制備(Houben-Weyl，《有機(jī)化學(xué)的方法，第15/1，2卷》)。譬如，肽的偶聯(lián)可以利用TOTU(文獻(xiàn)可參考G.Breipohl，W.K_nigEP0460446；W.K_nig，G.Breipohl，P.Pokorny，M.Birkner在E.Giralt&amp;D.Andreu(編著)《肽》1990，Escom，Leyden，1991，143-145)通過混合酐的方法經(jīng)活化酯、疊氮化物或通過碳二亞胺方法實施，特別是加入促進(jìn)反應(yīng)并且防止外消旋作用的物質(zhì)，例如1-羥基苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪、N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亞胺，并且進(jìn)一步利用1-羥基苯并三唑的活潑衍生物或磷酸、膦酸和次膦酸的酸酐；反應(yīng)溫度介于-10℃至溶劑的沸點(diǎn)之間，優(yōu)選-5℃至40℃。適用的溶劑是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞砜。如果組分的溶解度允許，還可以采用溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃或上述溶劑的混合物。上述方法公開在例如Meinhofer-Gross“肽”學(xué)術(shù)出版社(AcademicPress)，第1卷(1979)中。如果需要防止副反應(yīng)或合成特定的肽，可利用適當(dāng)保護(hù)基另外地保護(hù)氨基酸側(cè)鏈中的官能團(tuán)團(tuán)(參見，例如T.W.Greene，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”)，主要采用Arg(BOC)2，Arg(Tos)，Arg(Mts)，Arg(Mtr)，Arg(PMV)，Asp(OBzl)，Asp(OBut)，Cys(4-MeBzl)，Cys(Acm)，Cys(SBut)，Glu(OBzl)，Glu(OBut)，His(Tos)，His(Fmoc)，His(Dnp)，His(Trt)，Lys(Cl-Z)，Lys(Boc)，Met(O)，Ser(Bzl)，Ser(But)，Thr(Bzl)，Thr(But)，Trp(Mts)，Trp(CHO)，Tyr(Br-Z)，Tyr(Bzl)或Tyr(But)優(yōu)選采用芐氧羰基(Z)、2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧羰基(Ddz)或三苯甲基(Trt)和9-芴基-甲氧羰基(Fmoc)作為氨基保護(hù)基。其中，芐氧羰基(Z)可以通過催化氫化脫除，2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧羰基(Ddz)可以用弱酸脫除，9-芴基-甲氧羰基(Fmoc)可以利用仲胺類化合物脫除。半胱氨酸的SH基團(tuán)可以用多種保護(hù)基保護(hù)。在此優(yōu)選三苯甲基(Trt)和S-叔丁基(StBu)。通過碘氧化可以脫去三苯甲基形成胱氨酸類化合物，或通過還原酸裂解得到半胱氨酸類化合物(“李必?；瘜W(xué)紀(jì)事”(LiebigsAnn.Chem.)1979，227-247)。另一方面，S-叔丁基最好用三丁基膦還原脫除(“澳大利亞化學(xué)雜志”(Aust.J.Chem.)19(1966)2355-2360)。側(cè)鏈中的OH和COOH官能團(tuán)最好用叔丁基(tBu)保護(hù)，可在酸性條件下脫除該保護(hù)基(另外參見Meienhofer-Gross“肽”第3卷)。式VI和VII的化合物制備如下反應(yīng)式1通過II類的鄰位-、間位-或?qū)ξ?取代亞胺類化合物與酮III反應(yīng)可制得IV類化合物。該反應(yīng)可以通過例如將兩種化合物本體混合而不采用溶劑并且隨后加熱所述混合物來進(jìn)行，或者在適當(dāng)溶劑如乙醇、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甘醇二甲醚或十四烷中，于20℃-150℃的溫度下進(jìn)行。用NaBH4或其它適當(dāng)?shù)倪€原劑在適宜的溶劑中在-30℃至+40℃的溫度還原IV類酮化合物，得到V類的羥基化合物，所述溶劑例如是甲醇、THF或THF/水。在該還原反應(yīng)中獲得的主產(chǎn)物通常是兩種異構(gòu)體的混合物(外消旋體)。利用分級結(jié)晶法或硅膠色譜法分離不同消旋體可以使異構(gòu)體彼此分開。利用已知方法可以還原V類化合物中的硝基，例如用Pd或炭載Pd以及H2于甲醇中催化氫化。由此獲得的VI類外消旋化合物可以進(jìn)一步分離為對映異構(gòu)體?？赏ㄟ^手性色譜柱材料通過色譜法或通過文獻(xiàn)所述已知方法利用旋光性輔助試劑(參見《有機(jī)化學(xué)雜志》第44卷，1979，4891)對VI進(jìn)行外消旋拆分，得到VII類的對映異構(gòu)體。由VI或VII類化合物制備本發(fā)明的式I化合物。方法A反應(yīng)式2式VI或VII的化合物與氨基鏈烷羧酸的衍生物反應(yīng)。此處采用肽偶聯(lián)方法。用Fmoc基團(tuán)保護(hù)氨基鏈烷羧酸，如甘氨酸，β-丙氨酸或ω-氨基十一烷酸，并且也可以采用例如相應(yīng)的硝基-或疊氮基羧酸類化合物。當(dāng)在第二步驟中脫去保護(hù)基后，或在將疊氮基或硝基相應(yīng)地還原之后，得到式VIII的化合物。式VI、VII或VIII的化合物可以與氨基保護(hù)的、如Fmoc保護(hù)的氨基酸通過肽偶聯(lián)法反應(yīng)，并且側(cè)鏈可以用適當(dāng)?shù)恼槐Ｗo(hù)基保護(hù)或不經(jīng)保護(hù)。偶聯(lián)反應(yīng)后，脫除氨基官能團(tuán)的保護(hù)基，例如對于Fmoc的情況可用哌啶在DMF中脫去Fmoc。所得IX類的化合物可以經(jīng)1至3個另外的反應(yīng)順序-氨基酸偶聯(lián)、脫去氨基保護(hù)基-反應(yīng)得到式X的化合物。至多4個的氨基酸A1至A4的側(cè)鏈的保護(hù)基可以在各個反應(yīng)順序之后分別脫除，或在全部偶聯(lián)反應(yīng)后一起脫去，或者它們中的全部或某些仍然保留在本發(fā)明的化合物X上。方法B反應(yīng)式3式VI、VII、VIII、IX或X的化合物的自由氨基官能團(tuán)與羧酸類化合物也可以通過常規(guī)酰胺形成方法反應(yīng)?？赡軐?dǎo)致副反應(yīng)的起始化合物中的官能團(tuán)團(tuán)必須以被保護(hù)形式存在，并且如果必要可以在與羧酸反應(yīng)后脫去。由此得到XI類的本發(fā)明化合物。方法C反應(yīng)式4按照類似于B的方法，由式VI-IX的化合物得到磺酰胺衍生物XII。在制備中，起始化合物的氨基官能團(tuán)可以與例如磺酰氯在輔助堿的存在下于適當(dāng)溶劑中反應(yīng)。方法C反應(yīng)式5二元羧酸單烷基酯通過與VI或VIII類的化合物反應(yīng)可以制得XIII類的化合物，X代表烷基或苯基，如權(quán)利要求書所述。該反應(yīng)采用常規(guī)的肽偶聯(lián)法進(jìn)行。隨后水解烷基酯官能團(tuán)得到羧酸以便獲得式XIV的化合物。也可以在堿的存在下、通過與二元羧酸酐(如琥珀酸酐)反應(yīng)直接由VI或VII類的胺制得化合物XIV。如果化合物XIV的羧酸官能團(tuán)與側(cè)鏈中可帶有保護(hù)基的氨基酸烷基酯反應(yīng)，可制得式XV的化合物。隨后，通過水解烷基酯官能團(tuán)可制得式XVI的化合物。方法A-D也可以以同樣的方式進(jìn)行改進(jìn)，從而通過在固相上的反應(yīng)來制備上述反應(yīng)所得的化合物。方法E是一個通用實例。方法E反應(yīng)式6式V的化合物與改性聚苯乙烯樹脂偶聯(lián)。為此，Carboxy-Tentagel(Rapp，Tübingen)的羧基與化合物VI的OH官能團(tuán)通過酯化方法反應(yīng)，例如DCC或DMAP。利用適當(dāng)方法使所得化合物XVII的硝基轉(zhuǎn)化為氨基官能團(tuán)，例如SnCl2還原法。在鍵合于固相上的衍生物XVIII上，按照類似于上述肽偶聯(lián)方法可將側(cè)鏈(E)7-(A4)P-(A3)O-(A2)n-(A1)m-(Z)o構(gòu)建到預(yù)定長度。在最后的步驟中，通過在堿性條件下水解酯基可以由固相裂解下本發(fā)明的式I化合物。上述在所述方法中作為氨基酸側(cè)鏈的保護(hù)基可以保留在本發(fā)明的化合物中，或可以通過已知方法脫除(參見T.W.greene“有機(jī)合成中的保護(hù)基”)。由此制得的式I化合物可以任選地轉(zhuǎn)化為其可藥用鹽或生理功能衍生物。由于在水中具有高于起始或基礎(chǔ)化合物的溶解度，可藥用鹽特別適合于醫(yī)藥用途。這些鹽必須具有可藥用陰離子或陽離子。適用于本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽是無機(jī)酸的鹽，例如鹽酸或氫溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸，磺酸和硫酸的鹽；和有機(jī)酸的鹽，如乙酸或苯磺酸，苯甲酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡萄糖酸，乙醇酸，羥乙磺酸，乳酸，乳糖酸，馬來酸，蘋果酸、甲磺酸，琥珀酸，對-甲苯磺酸，酒石酸和三氟乙酸的鹽。對于醫(yī)用目的，特別優(yōu)選氯化物鹽。適用的可藥用堿加成鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。帶有不可藥用陰離子的鹽也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)，它們可作為制備或純化可藥用鹽的有益中間產(chǎn)物和/或用于非治療用途，例如體外用途。在此所用的術(shù)語“生理功能衍生物”是指任何本發(fā)明所述式I化合物的生理可接受衍生物，例如酯，它們在對哺乳動物如人體給藥時能夠(直接或間接地)生成式I的化合物或其活性代謝產(chǎn)物。本發(fā)明化合物的前藥是本發(fā)明的另一方面。此類前藥可以體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可能有活性，或可能沒有活性。本發(fā)明的化合物也可以是不同的多晶型物形式，例如無定形和結(jié)晶多晶型物形式。本發(fā)明化合物的所有多晶型物形式都屬于本發(fā)明的范圍并且成為本發(fā)明的另一方面。在下文中所有有關(guān)“式(I)的化合物”涉及上述的式(I)的化合物，和在本發(fā)明中描述的鹽、溶劑化物和生理功能衍生物。式(I)化合物獲得預(yù)期生理作用所必需的量取決于多種因素，例如選定的具體化合物、用途、給藥方式和患者的臨床病癥。通常，日劑量范圍是0.3mg至100mg(一般為3mg至50mg)/天/kg體重，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)的劑量可例如是0.3mg-1.0mg/kg，其適合作為10ng-100ng/kg/分鐘的輸注液給藥。符合此目的的適當(dāng)輸注液含有例如0.1ng-10mg，一般是1ng-10mg/ml。單劑量可以含有例如1mg-10g的活性化合物。所以，注射劑安瓿可以含有例如1mg-100mg，并且單劑量的口服給藥制劑(如片劑或膠囊)可以含有例如1.0-1000mg，一般是10-600mg。在可藥用鹽的情況中，上述重量數(shù)據(jù)是指由鹽衍生的苯并硫氮雜_離子的重量。為了預(yù)防或治療上述病癥，式(I)的化合物本身可以作為化合物使用，但優(yōu)選它們與可接受賦形劑以藥物組合物的形式存在。顯然，所述賦形劑是可接受的，也就是與組合物的其他組分相容并且對患者的健康無害。所述賦形劑可以是固體或液體或兩者兼有，并且適宜與所述化合物配制為單劑量，例如片劑，其中可以含有0.05％至95％(重量)的活性化合物。除了含有式(I)的化合物以外，還可以存在其他藥物活性物質(zhì)?？梢酝ㄟ^已知制藥方法來制備本發(fā)明的藥物組合物，其主要包括將所述組分與可藥用賦形劑和/或輔劑混合。本發(fā)明的藥物組合物是那些適合口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和非腸道(例如皮下、肌肉內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的組合物，雖然在各種單獨(dú)情況中的最適當(dāng)給藥方式取決于被治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及所用具體式(I)化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選耐受酸和胃液的制劑。耐胃液的適當(dāng)包衣包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子型聚合物。適合口服給藥的藥物化合物可以離散的單位存在，例如膠囊、扁囊劑、含片(suckingtablets)或片劑，其中各含有一定量的式(I)化合物；散劑或顆粒劑；存在于水或非水液體中的溶液或混懸液；或水包油或油包水乳液。上文已提到，利用任何適當(dāng)制藥方法可以配制出這些組合物，所述方法包括的步驟是，在該步驟中將活性化合物與賦形劑(可以含有一種或多種其它組分)接觸。通常是通過將活性化合物與液體和/或微細(xì)固體賦形劑均勻且均質(zhì)地混合來制備上述組合物，此后如果必要可以使產(chǎn)物成形。所以，例如將化合物的粉末或顆粒任選地與一種或多種其它組分通過壓縮或成型可制得片劑。通過在適當(dāng)設(shè)備中將自由流動形式的化合物(如粉末或顆粒)壓片可以制得壓縮片劑，化合物可以任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合。通過在適當(dāng)設(shè)備中成形粉末狀化合物可制備成型片劑，所述粉末狀化合物已經(jīng)用惰性液體稀釋劑潤濕。適合經(jīng)口腔(舌下)給藥的藥物組合物包括含片，其中含有式(I)化合物和矯味物質(zhì)，通常是蔗糖，和阿拉伯膠或黃蓍膠；和錠劑，化合物包含在惰性基質(zhì)中，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠。適合非腸胃給藥的藥物組合物適宜包括式(I)化合物的滅菌含水制劑，該制劑適宜與接受者的血液等滲。雖然作為注射液還可以經(jīng)皮下、肌肉內(nèi)或真皮內(nèi)注射給藥，但優(yōu)選這些制劑經(jīng)靜脈內(nèi)給藥。例如，通過使所述化合物與水混合并且將所得溶液滅菌，令其與血液等滲可以制得上述制劑。本發(fā)明的可注射組合物一般含有0.1-5％(重量)的活性化合物。適合直腸給藥的藥物組合物適宜是單劑量栓劑的形式。通過使式(I)的化合物與一種或多種常規(guī)固體賦形劑如可可脂混合并且將所得混合物加入模具中可以制得上述制劑。適合局部涂敷在皮膚上的藥物組合物優(yōu)選是軟膏、霜劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣溶膠或油?？墒褂玫馁x形劑是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質(zhì)的聯(lián)合形式。所含活性化合物的濃度一般是該組合物的0.1-15％(重量)，例如0.5-2％(重量)。經(jīng)皮給藥也是可行的。適合經(jīng)皮應(yīng)用的藥物組合物可以是單獨(dú)貼劑的形式，其適合于長時間接觸在患者表皮上。此類貼劑適宜在任選緩沖的水溶液中含有活性物質(zhì)，溶解和/或分散在粘合促進(jìn)劑中，或分散在聚合物中。適當(dāng)?shù)幕钚曰衔餄舛仁羌s1％-35％(重量)，優(yōu)選約3％-15％(重量)。特別是，可以通過電轉(zhuǎn)運(yùn)法和離子電滲法釋放活性化合物，如《藥物研究》(PharmaceuticalResearch)，2(6)318(1986)所述。本發(fā)明還涉及式I化合物的異構(gòu)體混合物和式I的純凈對映異構(gòu)體。式I的混合物及其可藥用鹽和生理功能衍生物是治療脂代謝紊亂的理想藥物，特別是高脂血癥。式I的化合物也適合于影響血清膽甾醇水平，并且適用于預(yù)防和治療動脈硬化癥。下列發(fā)現(xiàn)證實了本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性。對本發(fā)明化合物進(jìn)行生物試驗，測定對兔回腸的刷狀緣膜囊(brushbordermembranevesicles)中[3H]-牛磺膽酸鹽攝取的抑制作用。1.由兔回腸制備刷狀緣膜囊利用所謂的Mg2+沉淀法由小腸的腸細(xì)胞制備刷狀緣膜囊。通過靜脈內(nèi)注射0.5mlT61_處死雄性新西蘭兔(體重2-2.5kg)，T61_是2.5mg鹽酸丁卡因、100m乙甲丁酰胺和25mg碘環(huán)三甲銨的水溶液。取出小腸并且用冰冷卻的生理鹽水溶液漂洗。取小腸末端7/10處(自口腔向直腸方向測量，即末端回腸，其含有活化Na+-依賴性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng))用來制備刷狀緣膜囊。將腸子置于塑料袋中在-80℃氮?dú)庀吕鋬?。為了制備膜囊，?0℃的水浴中解凍冷凍的腸。刮去粘膜并且懸浮于60ml冰冷的12mMTris/HCl緩沖液(pH7.1)/300mM甘露糖醇，5mMEGTA/10mg/L苯甲基磺酰氟/1mg/l的得自大豆的胰蛋白酶抑制劑(32U/mg)/0.5mg/l的得自牛肺的胰蛋白酶抑制劑(193U/mg)/5mg/l的桿菌肽中。在用300ml冰冷的蒸餾水稀釋后，用Ultraturrax(18桿，IKAWerkStaufen，德國)以最大輸出的75％將該混合物均化3分鐘，并利用冰冷卻。在加入3ml的1MMgCl2溶液(終濃度為(10mM)后，令混合物在0℃下準(zhǔn)確放置1分鐘。通過加入Mg2+，使細(xì)胞膜聚集，并且發(fā)生沉淀(除了刷狀緣膜以外)。在3000xg(5000rpm，SS-34轉(zhuǎn)鼓)下離心15分鐘后，棄去沉淀，含有刷狀緣膜的上清液在48000xg(20000rpm，SS-34轉(zhuǎn)鼓)下離心30分鐘。棄去上清液，并且用PotterElvejhem均化器(Braun，Melsungen，900rpm，10沖程)將沉淀在60ml的12mMTris/HCl緩沖液(pH7.1)/60mM甘露糖醇、5mMEGTA中再次均化。加入0.1ml1MMgCl2溶液并且在0℃下保溫15分鐘，將該混合物再在3000xg下離心15分鐘。隨后上清液在48000xg(20000rpm，SS-34轉(zhuǎn)鼓)下離心30分鐘。將沉淀加入30ml的10mMTris/Hepes緩沖液(pH7.4)/300mM甘露糖醇中并且用20沖程PotterElvejhem均化器在1000rpm下重新均勻懸浮。在48000xg(20000rpm，SS-34轉(zhuǎn)鼓)下離心30分鐘后，將沉淀加入0.5-2ml的Tris/Hepes緩沖液(pH7.4)/280mM甘露糖醇(終濃度20mg/ml)中并且借助于結(jié)核菌素注射器用27規(guī)格針頭重新懸浮。制得后膜囊可直接用于轉(zhuǎn)運(yùn)研究或在液氮中于-196℃下以4mg份保藏。2.對回腸的刷狀緣膜囊中Na+依賴性[3H]-?；悄懰猁}攝取的抑制利用所謂的膜過濾法測定上述刷狀緣膜囊中底物的攝取。將10μl的囊混懸液(100μg蛋白質(zhì))吸量滴加在聚苯乙烯培養(yǎng)管(11×70mm)的側(cè)壁上，管中含有具有相應(yīng)配體(90μl)的培養(yǎng)基。所述培養(yǎng)基含有0.75μl＝0.7μCi[3H(G)]-?；悄懰猁}(比放射性2.1Ci/mmol)/0.5μl的10mM牛磺膽酸鹽/8.75μl的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液(10mMTris/Hepes(pH7.4)/100mM甘露糖醇/100mMNaCl)(Na-T-P)或8.75μl鉀轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液(10mMTris/Hepes(pH7.4)/100mM甘露糖醇/100mMKCl)(K-T-P)和80μl所述抑制劑溶液，抑制劑溶解在Na-T緩沖液或K-T緩沖液中，這取決于該試驗。經(jīng)聚偏二氟乙烯濾膜(SYHVLO4NS，0.45μm，4mm_，Millipore，Eschborn，德國)過濾該培養(yǎng)基。通過使該囊與培養(yǎng)基混合開始轉(zhuǎn)運(yùn)的測定。培養(yǎng)批次中的?；悄懰猁}濃度為50μM。經(jīng)過預(yù)定培養(yǎng)時間(通常為1分鐘)后，加入1ml的冰冷終止液(10mMTris/Hepes(pH7.4)/150mMKCl)來終止轉(zhuǎn)運(yùn)。形成的混合物立刻通過抽濾在25-35mBar的真空下用硝酸纖維素濾膜(ME25，0.45μm，25mm直徑，Schleicher&amp;Schuell，Dassell，德國)過濾。用5ml的冰冷終止液漂洗該濾膜。為了測定放射性標(biāo)記?；悄懰猁}的攝取，將濾膜溶解在4ml閃爍劑Quickszint361(ZinsserAnalytikgmbH，法蘭克福，德國)中，并且利用液體閃爍計數(shù)測量法在TriCarb2500測量儀(CanberraPackardGmbH，法蘭克福，德國)中測定放射性。借助于標(biāo)準(zhǔn)樣品，在校準(zhǔn)儀器和矯正任何存在的化學(xué)發(fā)光后獲得測量值，表示為dpm(每分鐘衰變數(shù))。在各種情況中測定Na-T-P和K-T-P中的空白對照值。攝取在Na-T-P和K-T-P中的差異給出Na+依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)量?；诳瞻讓φ沼嫞种瓢霐?shù)Na+依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)量的抑制劑濃度為IC50Na+。藥理學(xué)數(shù)據(jù)包括一系列試驗，其中研究了本發(fā)明的化合物與小腸末端的腸道膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的相互作用。結(jié)果概括在表1中。表1表示對兔回腸刷狀緣膜囊中[3H]-?；悄懰猁}攝取的抑制作用的測量值。給出了參比物牛磺鵝去氧膽酸(TCDC)和特定試驗物質(zhì)的IC50Na的商數(shù)。表1下列實施例的作用是更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明，本發(fā)明不局限于實施例中的產(chǎn)物和實施方案。實施例1a.-55℃下，將366ml于正己烷中的15％濃度正丁基鋰滴加到于770ml四氫呋喃中的50g(0.54mol)甲基吡啶內(nèi)?；旌衔锷潦覝夭⒃俅卫鋮s至-55℃。緩慢滴加77g的于570ml四氫呋喃中的N，N-甲基苯甲酰胺(0.52mol)并且將混合物加熱至室溫，繼續(xù)攪拌1小時。加入550ml的1N鹽酸后，用乙酸乙酯提取該混合物(3X)并且用MgSO4干燥有機(jī)相，蒸發(fā)。蒸餾殘余物得到47.5g(47％)產(chǎn)物。沸點(diǎn)134-136℃/0.28mbar。b.利用水分離器，將20.0g(0.13mol)的σ-硝基苯甲醛、12.5g(0.13mol)的2-氨基吡啶和0.3g對-甲苯磺酸在150ml甲苯中加熱回流2.5小時。冷卻該溶液并且抽濾形成的沉淀，并干燥。收率18.1g(60％)產(chǎn)物熔點(diǎn)93-95℃C12H9N3O2(227)MS(FAB)228M+H+c.在蒸汽浴上將12.0g(61mmol)實施例1a的酮和15.0g(66mmol)實施例1b的亞胺加熱45分鐘。將反應(yīng)混合物溶解在乙醇中，同時加熱。冷卻后，抽濾該沉淀并且用乙醇重結(jié)晶。收率11.8g(46％)產(chǎn)物C25H20N4O3(424.2)MS(FAB)425M+H+d.將8.0g(18.8mmol)實施例1c的酮化合物溶解在300ml四氫呋喃/水10∶1中，加入4.67g硼氫化鈉并且室溫下將該混合物攪拌2小時。隨后蒸發(fā)該溶液，向殘余物中加入100ml的2N鹽酸，在蒸汽浴上加熱該混合物直至完全溶解。冷卻后，用4NNaOH溶液使該溶液呈堿性并且用乙酸乙酯提取(2X)。用MgSO4干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析(庚烷/乙酸乙酯1∶1)。得到兩種外消旋化合物產(chǎn)物。第一級份3.9g(48％)非極性外消旋物(實施例1d/1)C25H22N4O3(426.2)MS(FAB)427M+H+第二級份2.5g(31％)極性外消旋物(實施例1d/2)C25H22N4O3(426.2)MS(FAB)427M+H+e.將得自實施例1d/1的2.5g(5.86mmol)非極性外消旋體溶解在300ml甲醇中，加入約20mg的Pd/C10％并且在H2氣氛中于室溫下進(jìn)行氫化。濾除催化劑并且蒸發(fā)該溶液。殘余物經(jīng)硅膠層析(正庚烷/乙酸乙酯7∶13)。收率1.9g(82％)產(chǎn)物C25H24N4O(396.22)MS(FAB)397M+H+f.(+)-對映異構(gòu)體(實施例1f/2)利用制備HPLC將100mg實施例1e的外消旋化合物分離為對映異構(gòu)體。分離在CSP-Chiralpak柱(Daicel，Düsseldorf)上用正己烷/乙醇4∶1進(jìn)行。得到40mg的(-)對映異構(gòu)體(實施例1f/1)作為第一級份，并且得到40mg的(+)-對映異構(gòu)體(實施例1f/2)作為第二級份。g.將4.0g(10.1mmol)實施例1e的氨基化合物(非極性外消旋體)、4.85g(10.3mmol)的N-Fmoc-D-Lys(BOC)OH、4.0g(12.2mmol)的TOTU和2.7ml的三乙胺溶于300ml二甲基甲酰胺中，并且在室溫下將該混合物攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物傾入水中并且用乙酸乙酯提取(2X)。干燥有機(jī)相(MgSO4)并且蒸發(fā)。將殘余物溶于150ml二甲基甲酰胺/哌啶2∶1中以脫除Fmoc基，室溫下將該溶液攪拌1小時。傾入水中并且用乙酸乙酯提取(3X)。干燥有機(jī)相(MgSO4)并且蒸發(fā)。用硅膠層析(二氯甲烷/甲醇9∶1)得到4.0g(63.5％)的產(chǎn)物。C36H44N6O4(624.3)MS(FAB)625M+H+h.按照1g所述方法由8.0g(12.8mmol)實施例1g制得的化合物和6.4g(13.7mmol)N-Fmoc-D-Lys(BOC)OH制得4.74g(43％)的產(chǎn)物。C47H64N8O7(852.5)MS(FAB)853.5M+H+實施例2a.將2.5g(6.31mmol)實施例1e的氨基化合物(非極性外消旋體)、2.2g(6.52mmol)的Fmoc-L-脯氨酸、2.5g(7.62mmol)的TOTU和1.7ml的三乙胺溶于100ml二甲基甲酰胺中，并且在室溫下將該溶液攪拌3小時。使該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至一半，加入水并且用乙酸乙酯提取(3X)。用MgSO4干燥有機(jī)相并且蒸發(fā)。用硅膠層析(乙酸乙酯/正庚烷7∶3)后得到3.85g(85％)的產(chǎn)物。將這種Fmoc保護(hù)的中間產(chǎn)物(3.6g)溶于110ml哌啶/DMF1∶10中，室溫下將該溶液攪拌1小時。蒸發(fā)混合物，殘余物用硅膠層析(二氯甲烷/甲醇19∶1，隨后9∶1)收率1.8g(72.5％)C30H31N5O2(493.2)MS(FAB)494M+H+室溫下，將1.7g(3.44mmol)實施例2a的化合物與1.4g(3.61mmol)的Fmoc-L-苯丙氨酸、1.9g(5.80mmol)的TOTU和1.0ml三乙胺在150mlDMF中一起攪拌4小時。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并且殘余物用硅膠層析(乙酸乙酯/正庚烷4∶1)。得到兩種級份第一級份1.28g(43％)非極性非對映異構(gòu)體(實施例2b/1)C54H50N6O5(862.4)MS(FAB)863.4M+H+第二級份0.82g(38％)極性非對映異構(gòu)體(實施例2b/1)C54H50N6O5(862.4)MS(FAB)863.4M+H+c.將0.8g(0.93mmol)實施例2b/2的化合物溶于33mlDMF/哌啶10∶1中并且室溫下將該混合物攪拌1小時。蒸發(fā)后，殘余物用硅膠層析(二氯甲烷/甲醇10∶1，隨后9∶1)。收率0.35g(59％)C39H40N6O3(640.3)MS(FAB)641.3M+H+按照類似于實施例1g和2a的方法由實施例1e和1f開始獲得表2的實施例化合物。表2按照類似于實施例1h和2c的方法由實施例1e和1f開始獲得表3的實施例化合物。實施例4-實施例11實施例4-實施例11解釋許多稀土組合物的制備，每一種都僅含有一種稀土材料。表6給出的數(shù)據(jù)闡明這些組合物的性能。實施例4通過在6.67份去離子水中溶解l份市售的水合氯化鑭(購自<p>表4實施例95將1.6g的式VI或VIII的胺與0.98g的12-硝基十二烷酸溶于30ml二甲基甲酰胺中。加入1.6g的四氟硼酸O-((-乙氧羰基)氰基亞甲基氨基)-N，N，N，’，N’-四甲基脲鎓(TOTU)、0.6g的(羥基亞氨基)氰基乙酸乙酯和1.6ml的N-乙基嗎啉，室溫下將混合物攪拌約2小時。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(TLC)，在攪拌下用500ml的水和200ml的二氯甲烷提取該反應(yīng)混合物，分離有機(jī)相，干燥并且真空濃縮。柱層析(CC；SiO2，乙酸乙酯/正庚烷＝2∶1)后，得到酰胺，為粘稠油狀物。實驗式C37H45N5O4(623.4)MS(FAB)624.4M+H+實施例96將2.2g酰胺溶于200ml乙醇中，在加入催化量的阮內(nèi)鎳(RaneyNi)(水混懸液)后，在鴨形振搖容器中于常壓和室溫下進(jìn)行氫化。用澄清膜抽濾混合物并且濃縮，在CC(SiO2，二氯甲烷/甲醇/氨＝90∶10∶1)后得到實施例95。實驗式C37H47N5O2(593.8)MS(FAB)595M+H+實施例97將1.2g的實施例96、390mg的China酸和330mg的N-羥基-苯并三唑溶于100ml的四氫呋喃中，加入500mg的二環(huán)己基碳二亞胺。室溫下將該混合物攪拌17小時，過濾并且濃縮。殘余物加入約500ml的乙酸乙酯中，依次用NaHCO3溶液、2N檸檬酸、NaHCO3溶液和水通過振搖進(jìn)行提取，干燥并且濃縮。柱過濾(乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)后，得到實施例3，熔點(diǎn)95℃。實驗式C44H47N5O7(768)MS(FAB)768.4M+H+實施例98將593mg的實施例96和265mg的上述羧酸溶于20mlDMF中。加入600mg的TOTU、300mg的羥基-亞氨基-氰基乙酸乙酯和1ml的N-乙基嗎啉，室溫下將混合物攪拌約2小時。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(TLC)，加入乙酸乙酯并且用水和NaHCO3溶液將混合物各洗滌2次，濃縮有機(jī)相并且通過CC(SiO2，乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)純化殘余物。得到實施例4的酰胺，熔點(diǎn)為105℃。實驗式C52H56N8O3(840.5)MS(FAB)842M+H+按照類似于實施例4的方法由實施例2的胺和相應(yīng)羧酸制備出下列物質(zhì)。表5表6表權(quán)利要求1.式I的化合物其中Z是-NH-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-苯基-(C＝O)-；A1，A2，A3，A4彼此獨(dú)立地是氨基酸基團(tuán)、被氨基酸保護(hù)基單取代或多取代的氨基酸基團(tuán)；E是-SO2-R4，-CO-R4；R1是苯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R2是H、OH、CH2OH、OMe；R3是H、F、甲基、OMe；R4是-(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亞烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亞烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亞烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亞烯基)-R5、-(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亞烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亞烷基)-O-R5、-(C1-C4-亞烷基)-NH-R5；R5是-COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C6-亞烷基)-R7、-(C1-C6-亞烯基)-R7、(-(C1-C7)-環(huán)烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氫吡喃基、鄰苯二甲酰亞胺基、噻唑基，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；R6是H、-(C1-C6)烷基；R7是H、(-(C1-C7)-環(huán)烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氫吡喃基、鄰苯二甲酰亞胺基、噻唑基，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；l、q、m、n、o、p彼此獨(dú)立地是0或1，其中l(wèi)+q+m+n+o+p大于或等于1；以及它們的可藥用鹽和生理功能衍生物。2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中Z是-NH-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-(C1-C16-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-苯基-(C＝O)-；A1，A2，A3，A4彼此獨(dú)立地是氨基酸基團(tuán)、被氨基酸保護(hù)基單取代或多取代的氨基酸基團(tuán)；E是-SO2-R4，-CO-R4；R1是苯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；R2是H、OH、CH2OH、OMe；R3是H、F、甲基、OMe；R4是-(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亞烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亞烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亞烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亞烯基)-R5、-(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亞烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亞烷基)-O-R5、-(C1-C4-亞烷基)-NH-R5；R5是-COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C6-亞烷基)-R7、-(C1-C6-亞烯基)-R7、-(C1-C7)-環(huán)烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氫吡喃基、鄰苯二甲酰亞胺基、噻唑基，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；R6是H、-(C1-C6)-烷基；R7是H、(-(C1-C7)-環(huán)烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氫吡喃基、鄰苯二甲酰亞胺?；⑧邕蚧?，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代3次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、COO(C3-C6)環(huán)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基；l是0或1；m，n是0；o是1；p是0或1；q是0或1；以及它們的可藥用鹽和生理功能衍生物。3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物，其中Z是-NH-(C1-C12-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-(C1-C12-烷基)-(C＝O)-；-(C＝O)-苯基-(C＝O)-；A1，A2，A3，A4彼此獨(dú)立地是氨基酸基團(tuán)、被氨基酸保護(hù)基單取代或多取代的氨基酸基團(tuán)；E是-SO2-R4，-CO-R4；R1是苯基、噻唑基、噁唑基，所述的環(huán)可以被-(C1-C6)-烷基至多取代3次；R2是H、OH、CH2OH、OMe；R3是H、F、甲基、OMe；R4是-(C1-C16-烷基)、-(C0-C16-亞烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亞烷基)-R5、-(C＝O)-(C0-C16-亞烷基)-NH-R5、-(C1-C8-亞烯基)-R5、-(C1-C8-炔基)、-(C1-C4-亞烷基)-S(O)0-2-R5、-(C1-C4-亞烷基)-O-R5、-(C1-C4-亞烷基)-NH-R5；R5是-COO-R6、-(C＝O)-R6、-(C1-C7)-環(huán)烷基、苯基、萘基、噻吩基、苯硫基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、二氫嘧啶-2，4-二酮-6-基、苯并二氫吡喃基、鄰苯二甲酰亞胺基、噻唑基，所述的環(huán)可以被下列基團(tuán)至多取代2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、CONH(C3-C6)環(huán)烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、吡啶基；R6是H、-(C1-C6)烷基；l，m，n是0；o是1；p是0或1；q是0或1；和它們的可藥用鹽。4.含有根據(jù)權(quán)利要求1-3一項或多項所述的一種或多種化合物的藥物。5.含有根據(jù)權(quán)利要求1-3一項或多項所述的一種或多種化合物和一種或多種降脂活性化合物的藥物。6.根據(jù)權(quán)利要求1-3一項或多項所述的化合物用作預(yù)防或治療脂代謝紊亂的藥物。7.根據(jù)權(quán)利要求1-3一項或多項所述的化合物用作治療高脂血癥的藥物。8.根據(jù)權(quán)利要求1-3一項或多項所述的化合物用作預(yù)防或治療動脈硬化癥的藥物。9.根據(jù)權(quán)利要求1-3一項或多項所述的化合物與至少一種其他降脂活性化合物聯(lián)合用作預(yù)防或治療脂代謝紊亂的藥物。10.根據(jù)權(quán)利要求1-3一項或多項所述的化合物與至少一種其他降脂活性化合物聯(lián)合作為治療高脂血癥的藥物。11.根據(jù)權(quán)利要求1-3一項或多項所述的化合物與至少一種其他降脂活性化合物聯(lián)合用作預(yù)防或治療動脈硬化癥的藥物。12.制備含有一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-3一項或多項所述化合物的藥物的方法，包括將所述活性化合物與適合藥用的賦形劑混合并且使該混合物成為適于給藥的形式。13.根據(jù)權(quán)利要求1-3一項或多項所述的化合物在制備用于預(yù)防或治療脂代謝紊亂的藥物中的應(yīng)用。14.根據(jù)權(quán)利要求1-3一項或多項所述的化合物在制備用于治療高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及取代1，3－二芳基－2－吡啶－2－基－3－(吡啶－2－基氨基)－丙醇衍生物及其可藥用鹽和生理功能的衍生物。本發(fā)明涉及式(I)的取代1，3－二芳基－2－吡啶－2－基－3－(吡啶－2－基氨基)－丙醇衍生物及其生理可接受鹽，其中基團(tuán)具有所定義的含義，和它們的制備方法。該化合物適合作為例如高脂血癥治療劑。文檔編號A61K31/4433GK1391558SQ99811636公開日2003年1月15日申請日期1999年9月18日優(yōu)先權(quán)日1998年10月2日發(fā)明者R·基爾希,A·恩森,H·格羅姆畢克,W·卡拉默,E·法爾克申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司