本發(fā)明涉及化合物及其制備領域，具體涉及一種具有苝醌母核的化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

苝醌類衍生物(pqd)是一類廣泛分布于自然界的天然色素，是一種潛在的優(yōu)良光敏劑，傳統(tǒng)上被用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎和胃??；最近研究發(fā)現(xiàn)，pqd可以作為新一代的光動力抗腫瘤藥物，另外，還有望發(fā)展成為新型的抗病毒藥物以及廣譜抗生素。苝醌類類衍生物具有光增強活性，擁有廣闊的應用前景。

為了實現(xiàn)pqd相關(guān)技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化，必須解決pqd的制備問題。目前，由于qpd的化學合成還比較缺乏，現(xiàn)有的制備方法大多通過真菌發(fā)酵方式。

例如，公開號為cn105624226a的中國專利文獻公開了一種苝醌化合物的生物合成方法，采用子囊菌綱，肉座菌科，菌寄生菌屬的真菌為菌種進行發(fā)酵制得痂囊腔菌素、竹紅菌甲素、竹紅菌乙素、寄生菌菌素a和b等苝醌類化合物。

公開號為cn102302089a的中國專利文獻也公開了一種采用復雜菌種體系發(fā)酵的制備方法。公開號為cn1680562a的中國專利文獻公開了一種采用子囊菌綱，肉座菌科，菌寄生菌屬的真菌ascomycetesypomyces(fr)tul.sp為菌種發(fā)酵制得苝醌化合物產(chǎn)品的方法。

再如，公開號為cn103642864a的中國專利文獻公開了一種利用內(nèi)生竹黃真菌發(fā)酵制備苝醌類化合物的方法。公開號為cn102219768a的中國專利文獻也公開了一種由蜈蚣衣屬植物地衣的內(nèi)生真菌發(fā)酵液中提取分離得到的苝醌類化合物的方法。

現(xiàn)有的苝醌類化合物大多采用生物發(fā)酵或者直接從天然原材料中提取，制備方法成本高、效率低、污染大。更重要的是，苝醌溶解性差且不具有選擇性功能位點，難以修飾，這很大程度上限制了苝醌類染料的發(fā)展與應用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為克服現(xiàn)有苝醌染料制備方法成本高、效率低、結(jié)構(gòu)修飾難度大等技術(shù)問題，本發(fā)明公開了一種苝醌染料的制備方法，旨在提供一種苝母核化學合成、修飾方法。

一種苝醌染料的制備方法，式1的原料與氧化劑在有機溶劑的水溶液中氧化偶聯(lián)，再經(jīng)酸析、結(jié)晶制得所述的苝醌染料；

式1中，所述的r1、r2獨自選自h、-cl、-br、-i、-cn、c1-c24烷基、c3-c24環(huán)烷基、c1-c24烷氧基、鹵代c1-c24烷基、鹵代c3-c24環(huán)烷基或鹵代c1-c24烷氧基；

所述的氧化劑為七價錳化合物。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過所述的萘酚類化合物(式1)在所述的反應溶劑體系、以及所述的氧化劑下偶聯(lián)，可一步制得所述的苝醌母核結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明可通過調(diào)控r1、r2基團，使制得的產(chǎn)物具有修飾位點，通過本發(fā)明方法可在苝醌的2/5/8/11位進行初步修飾，為接入更多官能團修飾苝醌提供了途徑；例如，利用不同的供、吸電子基團來調(diào)控苝的熒光發(fā)射區(qū)域和強度。本發(fā)明方法工藝簡單，初步修飾的苝醌母核結(jié)構(gòu)化合物可有效解決苝醌染料的溶解性問題和無選擇性修飾位點問題，為后續(xù)的二次修飾、改造提供了可能。

本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，采用所述的七價錳化合物作為氧化劑，可明顯提高產(chǎn)物的純度和收率；且反應條件溫和、后處理簡單、環(huán)境友好。

作為優(yōu)選，所述的氧化劑高錳酸或高錳酸鹽。

所述的氧化劑優(yōu)選為高錳酸、或者為高錳酸根的水溶性鹽。所述的水溶性鹽例如為高錳酸根的堿金屬鹽、銨鹽等；例如，所述的氧化劑可為高錳酸鈉、高錳酸鉀、高錳酸銨等。

進一步優(yōu)選，所述的氧化劑為高錳酸鉀。

作為優(yōu)選，所述的氧化劑的投加摩爾量為式1化合物的0.05-0.5倍。

進一步優(yōu)選，所述的氧化劑的投加摩爾量為式1化合物的0.20-0.28倍。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，氧化劑的投加當量對制得的產(chǎn)物的純度以及收率均有一定的影響，通過研究發(fā)現(xiàn)，投加的氧化劑(以高錳酸根離子計)為式1化合物的0.20-0.28當量，最優(yōu)選0.25當量時；可防止產(chǎn)物的過氧化；進而有助于提升產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度。

作為優(yōu)選，所述的氧化劑以水溶液的形式投加，所述的氧化劑的水溶液中，高錳酸根的摩爾濃度為0.01～0.1mol/l。采用所述摩爾濃度的氧化劑的水溶液更利于反應溫和進行，可有助于進一步防止過度氧化而破壞產(chǎn)物，進而進一步提高產(chǎn)物的純度和收率。

進一步優(yōu)選，所述的氧化劑的水溶液中，高錳酸根的摩爾濃度為0.05mol/l。

本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，所述的反應溶劑體系對制備的產(chǎn)物的純度及收率具有一定的影響。

作為優(yōu)選，氧化偶聯(lián)過程中，體系中的有機溶劑和水的體積比為1∶1～2。

本發(fā)明中，氧化偶聯(lián)體系中的水包含外加的水以及氧化劑水溶液中引入的水；控制氧化偶聯(lián)體系中的有機溶劑和水的體積比在1∶1～2之間，可提升產(chǎn)物的收率。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，調(diào)控氧化偶聯(lián)反應體系的氧化劑起始溶摩爾濃度對產(chǎn)物的收率具有一定的影響。

作為優(yōu)選，控制氧化劑的起始摩爾濃度為1.5～20mmol/l；進一步優(yōu)選為3.5～8mmol/l。

本發(fā)明中，氧化偶聯(lián)反應體系為有機溶劑的水溶液。

作為優(yōu)選，所述的有機溶劑為可與水混溶的溶劑。

作為優(yōu)選，所述的有機溶劑為四氫呋喃、c1～4醇的至少一種。

作為優(yōu)選，所述的c1～4醇為碳數(shù)為1～4的單元醇、多元醇；更進一步優(yōu)選為甲醇、乙醇。

作為優(yōu)選，所述的有機溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙醇中的至少一種；進一步優(yōu)選為四氫呋喃。

更進一步優(yōu)選，氧化偶聯(lián)過程在四氫呋喃-水的混合液中進行，其中，四氫呋喃-水的體積比為1∶1～2。

作為優(yōu)選，所述的r1、r2選自相同基團。

選用相同基團的物料可進一步降低產(chǎn)物純化難度。

作為優(yōu)選，所述的r1、r2為h或br。

本發(fā)明人研究還發(fā)現(xiàn)，根據(jù)式1原料調(diào)整反應溶劑體系的thf/水的比例，以及氧化劑的起始摩爾濃度；可進一步提升產(chǎn)物的純度和收率。

作為優(yōu)選，r1、r2為h，氧化偶聯(lián)體系中，所述的有機溶劑的水溶液中，有機溶劑與水的體積比為1∶2；氧化劑的起始摩爾濃度為3.15～5.45mmol/l；所述的氧化劑的投加摩爾量為式1化合物的0.20-0.28倍。

作為優(yōu)選，r1、r2為br，所述的四氫呋喃的水溶液中，四氫呋喃與水的體積比為1∶1；氧化劑的起始摩爾濃度為3.5～8mmol/l；所述的氧化劑的投加摩爾量為式1化合物的0.20-0.28倍。

選取不同的原料，在優(yōu)選的溶劑體系下反應，可有助于提升產(chǎn)物的收率及純度。

氧化偶聯(lián)的反應溫度優(yōu)選在室溫下進行。

本發(fā)明中，在所述的優(yōu)選的反應溶劑體系及氧化劑的投加量的協(xié)同下，優(yōu)選的反應時間為24～72h；進一步優(yōu)選為48h。

本發(fā)明中，對氧化的反應液進行酸析處理，使目的產(chǎn)物沉淀；隨后經(jīng)過固液分離得到目的產(chǎn)物粗品。

酸析過程所選用的酸例如可為無機無氧化性強酸水溶液，例如鹽酸。

本發(fā)明中，氧化反應后，將稀鹽酸投加至反應液中，使體系的ph降至酸性；隨后靜置析出固體；再進行過濾處理，并采用乙酸乙酯和/或乙醚溶劑對過濾的固體進行洗滌；制得目的產(chǎn)物粗品。

作為優(yōu)選，所述的稀鹽酸中，h+的摩爾濃度為1～3mol/l。

采用酸液調(diào)整反應液的ph至低于或等于7；進一步優(yōu)選為6～7；并在所述的ph下析出目的產(chǎn)物沉淀。

本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，摸索出一種重結(jié)晶純化方法，無需通過色譜純化，操作簡單，生產(chǎn)效率高，且產(chǎn)品的純度及收率高。

作為優(yōu)選，采用的結(jié)晶溶劑為乙醇和/或甲醇；進一步優(yōu)選為乙醇。

所述的乙醇優(yōu)選為無水乙醇。

結(jié)晶過程中，結(jié)晶溶劑與目的產(chǎn)物粗品的液/固體積重量60-85ml/g。

結(jié)晶過程中，采用所述的結(jié)晶溶劑將所述的目的產(chǎn)物粗品溶劑，隨后在60℃以下析晶。

本發(fā)明中，將所述的重結(jié)晶的產(chǎn)物固液分離后，再經(jīng)干燥處理，得到所述的苝醌染料。

作為優(yōu)選，將過濾得到的重結(jié)晶的產(chǎn)物在45～55℃下真空干燥。

本發(fā)明的制備方法工藝過程簡單、合成效率高、成本低廉，利于工業(yè)化生產(chǎn)。此外，本發(fā)明利用醇水體系作為反應溶劑，符合環(huán)境友好規(guī)則。四溴苝醌具有2，5，8，11四個活性位點，能夠輕易在該活性位點加以修飾，大大開拓了苝醌類染料的發(fā)展與應用。

本發(fā)明提供了一種化學合成方法，工藝簡單，目的產(chǎn)物的收率可高達92％。另外，本發(fā)明可通過原料的選擇，使制得的產(chǎn)物具有可修飾的位點，為后續(xù)苝母核化合物的修改、改造提供了一種很好的途徑。

附圖說明

圖1是苝醌的核磁共振氫譜。

圖2是苝醌的核磁共振碳譜。

圖3是四溴苝醌的核磁共振氫譜。

圖4是四溴苝醌的核磁共振碳譜。

圖5是苝醌的紫外可見光譜圖。

圖6是四溴苝醌的紫外可見光譜圖。

圖7是苝醌的紅外光譜譜圖。

圖8是四溴苝醌的紅外光譜譜圖。

具體實施方式

以下實施例中，除特別申明外，所述的室溫是5-15℃。

實施例1

苝醌的合成

向盛有2，7-二羥基萘(0.50g，3.12mmol)中加入50mlthf，攪拌至其完全溶解，再加入84.4ml水，向其中滴加0.05mol/l的高錳酸鉀溶液15.6ml(0.25eqv)，在室溫下反應2天得到反應混合物。向反應混合物中加入50ml2mol/l稀鹽酸，調(diào)節(jié)ph至ph＝6-7。靜置、過濾，分別用乙酸乙酯和乙醚各沖洗濾餅三次，得到粗產(chǎn)品457mg，再用30ml無水乙醇重結(jié)晶，過濾，在真空干燥箱中50℃烘干，得到435mg紫黑色固體(苝醌)。反應產(chǎn)率為88.7％。制得的產(chǎn)品的光譜測試結(jié)果參考各相關(guān)附圖，其中，圖1是苝醌的核磁共振氫譜。圖2是苝醌的核磁共振碳譜。圖5是苝醌的紫外可見光譜圖。圖7是苝醌的紅外光譜譜圖。

采用核磁共振和紫外可見法證明紫黑色物質(zhì)是苝醌。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)d(ppm)：7.92-7.93(d，j＝6.4hz，4h)，6.90-6.91(d，j＝5.2hz，4h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)d(ppm)：δ173.65，156.68，139.46，130.25，129.36，120.80，120.02，115.86，115.67，115.28。

對比例1

和實施例1相比，區(qū)別在于，采用僅添加thf，不額外添加所述水：具體為：

向盛有2，7-二羥基萘(0.50g，3.12mmol)中加入134.4ml四氫呋喃，攪拌至其完全溶解，向其中滴加0.05mol/l的高錳酸鉀溶液15.6ml(0.25eqv)，在室溫下反應2天得到反應混合物。向反應混合物中加入50ml2mol/l稀鹽酸，調(diào)節(jié)ph至ph＝6-7。靜置、過濾，分別用乙酸乙酯和乙醚各沖洗濾餅三次，得到粗產(chǎn)品31mg，再用2ml無水乙醇重結(jié)晶，過濾，在真空干燥箱中50℃烘干，得到27mg紫黑色固體。反應產(chǎn)率為5.5％。

對比例2

和實施例1相比，區(qū)別在于，thf與水的體積比例為1∶3，具體為：

向盛有2，7-二羥基萘(0.50g，3.12mmol)中加入，37ml四氫呋喃，攪拌至其完全溶解，再加入95.4ml水，向其中滴加0.05mol/l的高錳酸鉀溶液15.6ml(0.25eqv)，在室溫下反應2天得到反應混合物。向反應混合物中加入50ml2mol/l稀鹽酸，調(diào)節(jié)ph至ph＝6-7。靜置、過濾，分別用乙酸乙酯和乙醚各沖洗濾餅三次，得到粗產(chǎn)品59mg，再用4ml無水乙醇重結(jié)晶，過濾，在真空干燥箱中50℃烘干，得到50mg紫黑色固體。反應產(chǎn)率為10.0％。

實施例2

四溴苝醌的合成

向盛有3，6-二溴-2，7-二羥基萘(0.50g，1.57mmol)中加入50mlthf，攪拌至其完全溶解，再加入42.1ml水，向其中滴加0.05mol/l的高錳酸鉀溶液7.9ml(0.25eqv)，在室溫下反應2天得到反應混合物。向反應混合物中加入30ml2mol/l稀鹽酸，調(diào)節(jié)ph至溶液ph＝6-7。靜置、過濾，分別用乙酸乙酯和乙醚各沖洗濾餅三次，得到粗產(chǎn)品482mg，再用35ml無水乙醇重結(jié)晶，過濾，得到460mg四溴苝醌。反應產(chǎn)率為92.9％。制得的產(chǎn)品的光譜測試結(jié)果參考各相關(guān)附圖，其中，圖3是四溴苝醌的核磁共振氫譜。圖4是四溴苝醌的核磁共振碳譜。圖6是四溴苝醌的紫外可見光譜圖。圖8是四溴苝醌的紅外光譜譜圖。

采用核磁共振和紫外可見法證明藍黑色物質(zhì)是四溴苝醌。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)d(ppm)：8.32(s，2h)，8.23(s，2h)；¹³cnmr(100mhz，dmso-d6)d(ppm)：179.57，163.49，144.51，137.40，136.51，128.01，125.58，117.09，116.17，113.20。

實施例3

和實施例2相比，區(qū)別僅在于，高錳酸鉀溶液的濃度為0.1mol/l(0.5eqv)；其他參數(shù)與實施例2相同。反應產(chǎn)率為45.5％。

實施例4

和實施例2相比，區(qū)別僅在于，高錳酸鉀溶液的濃度為0.01mol/l(0.05eqv)；其他參數(shù)與實施例2相同。反應產(chǎn)率為56.3％。

對比例3

和實施例2相比，區(qū)別僅在于，高錳酸鉀溶液的濃度為0.5mol/l(2.5eqv)；其他參數(shù)與實施例2相同。反應產(chǎn)率為16.8％。

對比例4

和實施例2相比，區(qū)別僅在于，高錳酸鉀溶液的濃度為0.005mol/l(0.025eqv)；其他參數(shù)與實施例2相同。反應產(chǎn)率為27.5％。

實施例5

四溴苝醌的合成

向盛有3，6-二溴-2，7-二羥基萘(0.50g，1.57mmol)中加入50ml甲醇，攪拌至其完全溶解，再加入42.1ml水，向其中滴加0.05mol/l的高錳酸鉀溶液7.9ml(0.25eqv)，在室溫下反應2天得到反應混合物。向反應混合物中加入30ml2mol/l稀鹽酸，調(diào)節(jié)ph至溶液ph＝6-7。靜置、過濾，分別用乙酸乙酯和乙醚各沖洗濾餅三次，得到粗產(chǎn)品466mg，再用35ml無水乙醇重結(jié)晶，過濾，得到433mg四溴苝醌。反應產(chǎn)率為87.4％。

通過各實施例及對比例發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明所述的反應體系、氧化劑的投加當量下，目標產(chǎn)物的收率高。例如，反應體系中的有機溶劑和水的體積比在1∶1～2下，目的產(chǎn)物收率較高，不在該比例范圍下的目的產(chǎn)物收率下降較明顯。研究還發(fā)現(xiàn)，氧化劑的投加當量對目的產(chǎn)物的收率具有較大影響，超出0.5當量或者少于0.05當量，目的產(chǎn)物的收率均不理想。此外，控制反應體系中氧化劑的起始濃度在合適的范圍內(nèi)，有助于進一步提升產(chǎn)物的收率。