一種新型多官能團化吡咯的合成方法
【專利摘要】發(fā)明一種簡單、清潔、高效制備多官能團化的吡咯的方法，涉及醫(yī)藥、有機化工及精細化工領域。該方法經(jīng)歷親核反應，烷基化反應，形成新的碳?氮、碳?碳鍵，得到吡咯結構。所用原料為α?亞甲基酮與二乙醇胺，以過氧化合物為氧化劑，亞鐵鹽為催化劑，得到N?羥乙基吡咯結構。使用本發(fā)明提出的方法在加熱攪拌條件下，反應時間為2?24小時。原料摩爾配比為α?亞甲基酮：二乙醇胺(溶劑)＝1:10?50，加熱條件下反應，經(jīng)簡單后處理，即可較高產(chǎn)率得到吡咯衍生物，產(chǎn)率為52?92％。本發(fā)明開發(fā)了一類新型的α?亞甲基酮與二乙醇胺反應得到吡咯衍生物的方法。該方法操作簡單，后處理方便，是一種簡單實用的合成該類化合物的方法。
【專利說明】
一種新型多官能團化吡咯的合成方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥、有機化工及精細化工領域，特別涉及到一種通過過氧化物作為 氧化劑，亞鐵鹽作為催化劑，構建新的碳-碳、碳-氮鍵的反應，是一種新型多官能團化吡咯 的合成方法。
【背景技術】
[0002] 吡咯及其衍生物是一類重要含氮雜環(huán)化合物，它們是許多藥物分子中的核心骨 架。此外，吡咯雜環(huán)化合物還是一些農(nóng)藥、調料、染料以及功能材料的重要合成中間體。在過 去的一些年里，基于吡咯雜環(huán)化合物的這些優(yōu)良的性質，很多化學家踴躍參與到吡咯及其 衍生物合成方法的探索工作中，從而發(fā)展了一系列此類化合物的合成方法。盡管現(xiàn)在已經(jīng) 具有很多此類化合物的合成方法，有機化學工作者依舊在不斷地探索更加簡單更加直接的 方法來合成此類雜環(huán)化合物。
[0003] 大多數(shù)已報導的合成方法都存在了一些缺點。例如：使用貴金屬Ru[Zhang，M.; Fang,X.；Neumann,H.；Beller,Μ.J.Am.Chem.Soc.2013,135,11384],[Zhang,M.；Neumann, H.;Beller，M.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,597]、Ag[Wang，Η·-Υ·;Mueller，D.S.; Sachwani,R.M.；Londino,H.N.；Anderson,L.L.Org.Lett.2010,12,2290]nIr[Michlik,S.； Kempe,R.Nat.Chem.2013,5,140],[Srimani,D.；Ben-David,D.；Milstein,D.Angew.Chem., Int. Ed .2013,52,4012],反應時間長，反應步驟多[Thompson, B · B ·; and Montgomery， J.Org.Lett. 2011，13,3289]，反應溫度高等。因此，對于如何尋找一種原料易得、催化劑價 格低廉、快速高效，操作簡單的方法實現(xiàn)多官能團化的吡咯的合成仍然是有機化學界亟待 解決的問題之一。
[0004] 我們的研究就是以為α-亞甲基酮類化合物底物，以廉價的鐵鹽作為催化劑，一鍋 煮，發(fā)生構建新的碳-碳鍵、碳-氮鍵的反應，得到一系列官能團化的吡咯雜環(huán)化合物，并且 所合成的化合物具有的羥基結構，可以進一步實現(xiàn)一系列官能團化反應。
[0005] 本發(fā)明采用α-亞甲基酮類化合物底物與二乙醇胺反應，以有機過氧化合物為氧化 劑，在鐵催化的條件下，制備官能團化的吡咯雜環(huán)化合物。與文獻中的制備方法相比，本實 驗有著底物類型豐富、官能團兼容性好、反應效率高、反應條件相對溫有、機過氧化合物以 及使用的鐵催化劑價格相當便宜、分離提純方便、廢棄物排放少、對反應的底物無特殊要 求、適用范圍廣等諸多優(yōu)點，具有很高的應用價值。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明所解決的技術問題是提供一種簡單的利用有機過氧化合物作為氧化劑，以 亞鐵鹽作為催化劑形成多官能團化的吡咯。該方法操作簡便，是一種高效的合成吡咯衍生 物的反應。
[0007]
[0008] 本發(fā)明是關于一種多官能團化的吡咯的制備方法，以α-亞甲基酮以及二乙醇胺為 反應原料，加入亞鐵催化劑及適量的有機過氧化物作為氧化劑，攪拌反應，通過親核加成、 烷基化反應、脫水過程形成新的碳-氮、碳-碳鍵，合成官能團化的吡咯化合物。反應條件為： 空氣或者是在惰性氣體保護，加熱的條件下，反應時間為2-24小時。
[0009] 所述的有機過氧化物為常見的叔丁基過氧化氫、過氧化二異丙苯、過氧化苯甲酸 叔丁酯等過氧化物中的一種。
[0010]所述的二乙醇胺的用量為亞甲基酮摩爾數(shù)的10-50倍。
[0011 ]所述的催化劑摩爾配比為α-亞甲基酮:催化劑=1: 〇. 2。
[0012] 所述的原料α-亞甲基酮的兩個取代基R\R2可以是氫、烷基以及芳環(huán)等，其相應的 取代基可以是氟、氯、溴，甲基、甲氧基、苯基等，這些都能夠得到相應的產(chǎn)物。
[0013]
[0014] 多官能團化吡咯化合物可以在上述反應條件下，順利的生成。
[0015] 所述的反應后處理簡便，只需要簡單的柱色譜分離方法，以石油醚與乙酸乙酯的 混合溶劑為洗脫劑就可以得到純凈的吡咯衍生物。
[0016] 本發(fā)明優(yōu)于文獻中報道的合成方法，反應時間短，避免使用毒性大的試劑，以廉價 易得的亞鐵作為催化劑，以亞甲基酮以及二乙醇胺作為綠色清潔、價格低廉的反應原料。
【具體實施方式】 [0017] 實施例！
[0018] 將二苯基乙酮la(2mmol)、二乙醇胺2a(40mmol)與溴化亞鐵（0.4mmol)混合，加入 過氧化苯甲酸叔丁酯為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷12小時。二苯基乙酮轉化 率為98%，3aa的產(chǎn)率為92% </H NMR(CDC13，400MHz)δ7 ·40-7 · 36(m, 3H)，7 · 32-7 · 29(m, 2H)， 7.17-7.16(m,4H) ,7.11-7.06(m,lH),6.88(d ,J = 2.8Hz,lH) ,6.47(d ,J = 2.8Hz , 1H), 3.97 (t，J = 5.5Hz，2H)，3.68(t，J = 5.5Hz，2H)，1.67(s，lH) ;13C 匪R(CDC13，100MHz)S136.3， 132.7.131.2.130.4.128.6.128.0. 127.8.127.6.125.1.123.1.121.4.108.3.62.5.49.1。
[0019] 實施例2
[0020] 將芐基-3-甲基苯乙酮lb(2mmol)、二乙醇胺2a(50mmol)與硫化亞鐵(0 · 4mmol)混 合，加入過氧化苯苯甲酰為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷20小時。芐基-3-甲基 苯乙酮轉化率為88%，3ba的產(chǎn)率為68%。 1!1匪1?(0)(：13,4001抱）57.31-7.26(111，1!〇,7.2〇-7.09(m,8H) ,6.87(d ,J = 2.7Hz , 1H) ,6.48(d ,J = 2.8Hz , 1H), 3.96(t ,J = 5.4Hz , 2H), 3.67 (s，2H)，2.36(s，3H)，1.80(s，lH);13C 匪R(CDC13，100MHz)S138.2，136.3，132.6，131.7， 130.5.128.6.128.5.128.3.128.0. 127.4.124.9.122.9.121.3.108.0.62.5.49.1.21.4。
[0021] 實施例3
[0022] 將芐基-3,5-二甲基苯乙酮1(：(2111111〇1)、二乙醇胺2&(7〇111111〇1)與溴化亞鐵 (0.4mmo 1)混合，加入過氧化二叔丁基為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷14小時。 芐基-3，5-二甲基苯乙酮轉化率為95%，3ca的產(chǎn)率為71%。 1!1匪1?(0)(：13,40010^)57.22-7.16(m，4H)，7.11-7.07(m，lH)，7.02(s，lH)，6.94(s，2H)，6.85(d，J=2.5Hz，lH)，6.48(d，J = 2·5Ηζ，1Η) ,3.96(t，J = 5.4Hz，2H)，3.67(s，2H)，2.32(s，6H)，1.75(s，lH) ;13C 匪R (CDC13，100MHz)S138.0,136.4,132.5,130.6,129.5,128.9,128.0,127.3,124.9,122.6， 121.2,107.9,62.6,49.1,21.3。
[0023] 實施例4
[0024] 將芐基4-甲基苯乙酮ld(2mmol)、二乙醇胺2a(80mmol)與氯化亞鐵（0 · 4mmol)混 合，加入過氧化苯甲酸叔丁酯為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷18小時。芐基4-甲基苯乙酮轉化率為88%，3da的產(chǎn)率為72%</Η Mffi(CDCl3,400MHz)S7.21-7.19(m，8H)， 7.13-7.09(m,lH) ,6.87(d ,J = 2.7Hz , 1H) ,6.48(d ,J = 2.7Hz , 1H), 3.96(t ,J = 5.4Hz , 2H), 3.67(d，J = 4.7Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.84(s，1H);13C NMR(CDC13，100MHz)S137.5，136.4， 131.0. 130.4.129.6.129.4.128.0.127.5.124.9.122.9.121.3.108.1.62.5.49.0.21.3。
[0025] 實施例5
[0026] 將芐基-4-叔丁基苯乙酮le(2mmol)、二乙醇胺2a(70mmol)與氟化亞鐵(0.4mmol) 混合，加入過氧化異丙苯為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷16小時。芐基-4-叔丁 基苯乙酮轉化率為89%，3ea的產(chǎn)率為66%</H NMR(CDCl3,400MHz)S7.41(d，J = 8.2Hz，2H)， 7.25-7.18(m,6H) ,7.12-7.09(m,lH),6.87(d ,J = 2.7Hz,lH) ,6.48(d ,J = 2.8Hz , 1H), 3.96 (t，J = 5.4Hz，2H)，3.69(s，2H)，1.82(s，1H)，1.38(s，9H);13C NMR(CDC13，100MHz)S150.6， 136.4.130.8.130.5.129.5.128.0. 127.5.125.5.124.9.122.9.121.2.108.1.62.6.49.0, 34.6,31.3〇
[0027] 實施例6
[0028] 將芐基-3-甲氧基苯乙酮If (2mmol)、二乙醇胺2a(80mmol)與氟化亞鐵（0 · 4mmol) 混合，加入過氧化苯甲酸叔丁酯為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷20小時。芐基-3-甲氧基苯乙酮轉化率為90%，3fa的產(chǎn)率為81%,Η Mffi(CDCl3,400MHz)S7.2(t，J = 7.9Ηζ,1Η),7.24-7.19(m,4H),7.13-7.10(m,lH),6.95-6.88(m,4H),6.49(d,J=2.6Hz, 1H) ,3.98( t，J = 5.5Hz，3H) ,3.78( s，3H) ,3.67( t，J = 5.2Hz，2H) ,2.07( s，lH) ;13C 匪 R (CDC13，100MHz)S159.4,136.1,133.9,130.0,129.5,127.9,127.4,125.0,123.5,122.9， 121.4.116.5.113.4.108.0. 62.4.55.1.49.0ο
[0029] 實施例7
[0030] 將芐基4-甲氧基苯乙酮lg(2mmol)、二乙醇胺2a(65mmol)與溴化亞鐵(0.4mmol)混 合，加入過氧化叔丁醇為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷12小時。芐基4-甲氧基 苯乙酮轉化率為89%，3ga的產(chǎn)率為65% ,Η NMR(CDCl3,400MHz)S7.2(d，J = 8.6Hz，2H)， 7.17(d ,J = 4.3Hz,4H),7.09-7.05(m,lH) ,6.92(d ,J = 8.6Hz , 2H), 6.85(d ,J = 2.7Hz , 1H), 6.46(d,J = 2.7Hz,lH) ,3.95(t,J = 5.4Hz,2H) ,3.84(s,3H) ,3.69(t,J = 5.3Hz,2H) ,1.64 (s,1H)；13C NMR(CDC13,100MHz)5159.2,136.4,132.4,130.2,128.0,127.5,124.9,124.8, 122.9,121.1,114.1,108.1,62.6,55.2,49.0ο
[0031] 實施例8
[0032] 將芐基-4-三氟甲基苯乙酮lh(2mmol)、二乙醇胺2a(70mmol)與氯化亞鐵 (0.2mmol)混合，加入過氧化苯甲酸叔丁酯為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷16 小時。芐基-4-三氟甲基苯乙酮轉化率為95%，3ha的產(chǎn)率為88%。4匪R(⑶Cl 3，400MHz)δ 7.64(d ,J = 8.2Hz,2H),7.44(d ,J = 8.0Hz,2H),7.23-7.12(m,5H),6.92(d ,J = 2.8Hz,lH), 6.48(d,J = 2.8Hz,lH),3.98(t,J = 5.4Hz,2H),3.70(t,J = 5.2Hz,2H),1.82(s,1H)；13C NMR (CDCl3，100MHz)Sl36.3，135.8，131.5，129.1(q，Jc-f = 55Hz)，128.2，127.9，125.5(q，Jc-f = 3Hz),124.2,122.7,122.2,108.9,62.4,49.1ο
[0033] 實施例9
[0034] 將4-三氟甲基芐基苯乙酮li(2mmol)、二乙醇胺2a(90mmol)與溴化亞鐵(0.4mmol) 混合，加入過氧化苯甲酸叔丁酯為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷24小時。4-三 氟甲基芐基苯乙酮轉化率為88%，3ia的產(chǎn)率為75%</H NMR(CDCl3,400MHz)S7.42-7.40(m， 5H) ,7.31-7.29(m,2H),7.24(d ,J = 8.2Hz,2H) ,6.90(d ,J = 2.9Hz , 1H) ,6.50(d ,J = 2.9Hz , 1H)，3.96(t，J = 5.5Hz，2H)，3.68(t，J = 4.9Hz，2H)，1.82(s，1H);13C NMR(CDC13，100MHz)S 140.0(q，Jc-f=1Hz) ,132.2,131.3,131.1,128.9,128.2,127.3,126.4(q，Jc-F = 33Hz)， 124.9(q，Jc-F = 4Hz) ,123.1,121.8,121.7,108.1,62.4,49.1。
[0035] 實施例10
[0036] 將4-氟芐基苯乙酮1 j(2mmol)、二乙醇胺2a(80mmol)與溴化亞鐵(0.4mmol)混合， 加入過氧化苯甲酰為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷22小時。4-氟芐基苯乙酮轉 化率為96%，3]4的產(chǎn)率為87%。1!1匪1?(〇)(：13,4001!^)57.39-7.28(111，5!1)，7.09(^ = 6.9Hz，2H)，6.88-6.84(m，3H)，6.42(d，J = 2.4Hz，lH)，3.96(t，J = 5.4Hz，2H)，3.67(s，2H)， 1.82(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)5l60.8(d,Jc-f = 242Hz) ,132.4,132.3(d,Jc-f = 4Hz), 131.2,130.2,128.9(d Jc-f = 7Hz),128.7,127.8,122.2,121.5,114.8(cI,Jc-f = 21Hz), 108.1,62.5,49.1〇 [0037] 實施例11
[0038] 將芐基-4-氯苯乙酮lk(2mmol)、二乙醇胺2a(65mmol)與氯化鐵(0.4mmol)混合，加 入過氧化叔丁醇為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷20小時。芐基-4-氯苯乙酮轉 化率為86%，3ka的產(chǎn)率為62% </H NMR(CDC13，400ΜΗζ)δ7 · 39(d，J = 8 · 2Hz，2H)，7 · 28-7 · 13 (m,7H) ,6.91 (d,J = 2.5Hz,lH) ,6.49(d,J = 2.5Hz,lH) ,3.98( t,J = 5.3Hz,2H) ,3.71 (s, 2H)，1.83(s，1H);13C 匪R(CDC13，100MHz)S136.0，133.7,132.5,131.1,129.0,128.9, 128.1,127.7,125.3,123.6,121.7,108.5,62.4,49.0ο [0039] 實施例12
[0040] 將4-氯芐基苯乙酮11 (2mmo 1)、二乙醇胺2a (80mmo 1)與氟化鐵（0 · 4mmo 1)混合，加 入過氧化苯甲酸叔丁酯為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷23小時。4-氯芐基苯乙 酮轉化率為88%，31a的產(chǎn)率為75% </H NMR(CDC13，400MHz)δ7 · 40-7 · 36(m, 3H)，7 · 29-7 · 27 (m,2H) ,7.13-7.05(m,4H) ,6.87(d,J = 2.7Hz,lH) ,6.43(t,J = 2.7Hz,lH) ,3.96(t,J = 5.4Hz,2H) ,3.67( t,J = 5.1Hz,2H) ,1.71 (s,1H)；13C NMR(CDC13,100MHz )5134.8,132.4, 131.1.130.7.130.5.128.8.128.7.128.1.128.0. 122.0.121.6.108.1.62.5.49.1ο [0041 ] 實施例13
[0042] 將芐基-4-溴苯乙酮lm(2mmol)、二乙醇胺2a(95mmol)與溴化亞鐵(0.4mmol)混合， 加入過氧化二叔丁基為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷21小時。芐基-4-溴苯乙 酮轉化率為89%，3ma的產(chǎn)率為78%。 1!1匪1?(0)(：13,4001抱）57.52((1，1 = 8.2抱，2!〇,7.21-7.13(m,7H) ,6.88(d ,J = 2.3Hz , 1H) ,6.46(d ,J = 2.4Hz , 1H), 3.95(t ,J = 5.3Hz , 2H), 3.68 (s,2H),1.84(s,1H)；13C NMR(CDC13,100MHz)5136.0,132.8,131.8,131.5,129.0,128.1, 127.7.125.3.123.6.122.0. 121.8.108.5.62.4.49.0ο
[0043] 實施例14
[0044] 將4-溴芐基苯乙酮ln(2mmol)、二乙醇胺2a(85mmol)與氟化亞鐵(0.4mmol)混合， 加入過氧化異丙苯為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷18小時。4-溴芐基苯乙酮轉 化率為91 %，3na的產(chǎn)率為83% </H NMR(CDC13，400ΜΗζ)δ7 · 41 (d，J = 5 · 4Hz，3H)，7 · 30-7 · 28 (m,4H),7.02(d ,J = 8.4Hz,2H),6.89(d ,J = 2.6Hz,lH) ,6.45(d ,J = 2.6Hz , 1H) ,3.97(t ,J = 5.4Hz,2H) ,3.69(d,J = 4.6Hz,2H) ,1.80(s,1H)；13C NMR(CDC13,100MHz )5135.3,132.3, 131.10.131.06.130.5.129.1.128.7.128.0. 121.9.121.6.118.8.107.9.62.4.49.1ο
[0045] 實施例15
[0046] 將1-諱酮lo(2mmol)、二乙醇胺2a(100mmol)與氯化亞鐵(0.4mmol)混合，加入過氧 化苯甲酸叔丁酯為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷16小時。1-茚酮轉化率為 89%，3oa的產(chǎn)率為52%</H NMR(CDCl3,400MHz)S7.46(d，J = 7.4Hz，lH)，7.37(d，J = 7.5Hz， 1H) ,7.28(t，J = 7.5Ηζ，1Η)，7· 12(t，J = 7.4Hz，1H)，6.76(d，J = 2.1Hz，lH)，6.22(d，J = 1.9Hz，lH)，4.30(t，J = 5.2Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.51(s，2H)，1.93(s，1H);13C NMR(CDC13， 100MHz)5147.1,137.7,135.4,129.6,126.3,125.6,125.4,123.Ο,116.Ο,104.1,62.6, 50.6,30.7〇
[0047] 實施例16
[0048] 將5-氯-1-諱酮lp(2mmol)、二乙醇胺2a(95mmol)與溴化鐵(0.4mmol)混合，加入過 氧化苯甲酰為氧化劑，在加熱情況下反應，反應時間經(jīng)歷18小時。5-氯-1-茚酮轉化率為 87%，3pa的產(chǎn)率為52%</H NMR(CDCl3,400MHz)S7.38(s，lH)，7.25-7.20(m，2H)，6.74(d，J = 2.3Hz,lH),6.19(d ,J = 2.1Hz,lH),4.25(t ,J = 5.2Hz,2H),3.93(t ,J = 5.2Hz,2H),3.46 (s,2H),1.84(s,1H)；13C NMR(CDC13,100MHz)5148.9,136.9,133.9,129.8,128.5,126.3, 125.9,125.8,116.5,104.3,62.6,50.5,30.6〇
[0049] 本發(fā)明的優(yōu)點
[0050] 以往合成1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷類化合物方法大多數(shù)都是涉及到使用金、銀、鈀等 貴金屬催化劑，很多方法還僅僅局限于分子內的反應，反應條件苛刻。并且所用很多原料有 毒，不符合綠色環(huán)保的理念。我們的策略是以過氧化物為氧化劑，使用廉價的得原料，利用 便宜的亞鐵催化劑，在溫和的條件下促使碳-碳、碳-氮等新鍵形成，實現(xiàn)環(huán)化反應，實用性 強。
【主權項】
1. 一種新型多官能團化吡咯的合成方法，其特征在于反應按照以下步驟進行:將α-亞 甲基酮與二乙醇胺混合，加入亞鐵催化劑以及過氧化合物，在室溫至150°C，空氣或者是在 惰性氣體保護下反應，歷時2-24小時后停止反應，簡單處理即可高產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物多官 能團化的吡咯，產(chǎn)率為52-92%。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型多官能團化的吡咯的合成方法，其特征在于其中所 述α-亞甲基酮與過氧化物(氧化劑)的摩爾量比為1:1.0-4.0。3. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型多官能團化吡咯的合成方法，其特征在于其中所使 用的有機過氧化合物(氧化劑)可以是過氧化二叔丁基，叔丁基過氧化氫、過氧化二異丙苯、 過氧化苯甲酸叔丁酯、過氧化苯甲酰等。4. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型多官能團化的吡咯的合成方法，其特征在于所使用 的溶劑為二乙醇胺(作為一種反應原料）。5. 根據(jù)權利要求1所述的催化劑摩爾配比為α-亞甲基酮:催化劑=1:0.2。6. 根據(jù)權利要求1所述的催化劑可以氯化亞鐵、溴化亞鐵、碘化亞鐵、氟化亞鐵、硫化亞 鐵等。7. 根據(jù)權利要求1所述的一種新型多官能團化的吡咯的合成方法，其特征在于反應的 底物適用性較廣，對于含有甲基、甲氧基、氟、氯、溴、苯基等取代基的α-亞甲基酮等都能夠 得到較好的收率。
【文檔編號】C07D207/325GK105906543SQ201610230965
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年4月14日
【發(fā)明人】成江, 胡衛(wèi)明, 于金濤
【申請人】常州大學