系溫度控制 至Ijo°C左右。然后稱取5. Og PCI-32765晶型A的晶種，加入結(jié)晶蓋，隨后向結(jié)晶蓋中繼續(xù)添加 純水至2600mL，攬拌形成含有晶型A晶種的懸濁液。
[007引 3)將步驟1)中的PCI-32765游離堿的溶液在1小時(shí)左右勻速地滴加至步驟2)中的 懸濁液中。滴加完畢后，在0°C維持20小時(shí)獲得晶漿，取樣通過XRTO檢測產(chǎn)品晶型，已完全轉(zhuǎn) 變?yōu)榫虯。
[0079] 4)過濾步驟3)所得的晶漿，得到濕濾餅，用IOOmL純水淋洗濾餅，然后在45°C的真 空干燥箱中干燥濾餅約20小時(shí)至樣品恒重。
[0080] 上述第一批次，規(guī)模為50g，所得固體產(chǎn)品，稱重，質(zhì)量為48.4g，收率為86.8%，純 度為99.9%。產(chǎn)品經(jīng)乂3抑檢測，即為?(：1-32765的晶型八。
[0081] 第二批次工藝方法同第一批次，規(guī)模為5g，所得固體產(chǎn)品，稱重，質(zhì)量為4.8g，收率 為86.0%，純度為100.0%。產(chǎn)品經(jīng)XRro檢測，即為PCI-32765的晶型A。
[0082] 第S批次工藝方法同第一批次，規(guī)模為5g，所得固體產(chǎn)品，稱重，質(zhì)量為4.4g，收率 為78.0%，純度為100.0%。產(chǎn)品經(jīng)XRro檢測，即為PCI-32765的晶型A。
[0083] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。
[0084] 表 2
[0085]
[0086]
[0087] ________
[0088] PCI-32765晶型A的制備方法：
[0089] 1)稱取10.Og PCI-32765游離堿固體，在50°C條件下加入160mL甲醇，預(yù)過濾后將 澄清溶液在50°C條件下密封保存待用。
[0090] 2)稱取0.99g PCI-32765晶型A的晶種，加入320血純水制成懸濁液，并將體系溫度 控制到2°C左右。
[0091] 3)將步驟I)中的PCI-32765游離堿的溶液在I小時(shí)左右勻速地滴加至步驟2)中的 懸濁液中。滴加完畢后，在2°C維持1小時(shí)，然后在1小時(shí)內(nèi)將結(jié)晶體系升溫至40°C，熟化16小 時(shí)后獲得晶漿，取樣通過XRro檢測產(chǎn)品晶型，已完全轉(zhuǎn)變?yōu)榫虯。
[0092] 4)過濾步驟3)所得的晶漿，得到濕濾餅，用20mL純水淋洗濾餅，然后在50°C的真空 干燥箱中干燥濾餅約20小時(shí)至樣品恒重。
[0093] 該批次所得固體產(chǎn)品，稱重，質(zhì)量為10.1 g,收率為91.1 %，純度為99.53%。經(jīng)XRPD 檢測，即為PCI-32765的晶型A。
[0094] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表3所示。
[00巧]表3
[0096]
[0097]
[0098] 實(shí)施例4
[0099] PCI-32765晶型A的制備方法：
[0100] 1)稱取9.99g PCI-32765游離堿固體，在50°C條件下加入160mL甲醇，預(yù)過濾后將 澄清溶液在50°C條件下密封保存待用。
[0101] 2)稱取101.2mg PCI-32765晶型A的晶種，加入320mL純水制成懸濁液，并將體系溫 度控制到5°C左右。
[0102] 3)將步驟1)中的PCI-32765游離堿的溶液在1小時(shí)左右勻速地滴加至步驟2)中的 懸濁液中。滴加完畢后，在5°C維持1小時(shí)，然后在1小時(shí)內(nèi)將結(jié)晶體系升溫至40°C，熟化16小 時(shí)后獲得晶漿取樣通過XRro檢測產(chǎn)品晶型，已完全轉(zhuǎn)變?yōu)榫虯。
[0103] 4)過濾步驟3)所得的晶漿，得到濕濾餅，用20mL純水淋洗濾餅，然后在50°C的真空 干燥箱中干燥濾餅約20小時(shí)至樣品恒重。
[0104] 該批次所得固體產(chǎn)品，稱重，質(zhì)量為9.5g，收率為94.9 %，純度為99.90 %。經(jīng)XRPD 檢測，即為PCI-32765的晶型A。
[0105] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表4所示。
[0106] 表4
[0107]
[010 引
[0109] 實(shí)施例5
[0110] PCI-32765晶型A的制備方法:按下述方法生產(chǎn)兩批次的PCI-32765晶型A。
[0111] 1)稱取1.03g PCI-32765游離堿固體，在室溫條件下加入IOmL體積比為1:1的甲 醇/二甲亞諷混合溶劑，預(yù)過濾后將澄清溶液在25~40°C條件下密封保存待用。
[0112] 2)稱取IOOmg PCI-32765晶型A的晶種，加入30mL純水制成懸濁液，并將體系溫度 控制到(TC左右。
[0113] 3)將步驟1)中的PCI-32765游離堿的溶液在10分鐘左右勻速地滴加至步驟2)中的 懸濁液中。滴加完畢后，在0°C維持20小時(shí)獲得晶漿，取樣通過XRTO檢測產(chǎn)品晶型，已完全轉(zhuǎn) 變?yōu)榫虯。
[0114] 4)過濾步驟3)所得的晶漿，得到濕濾餅，用2mL純水淋洗濾餅，然后在45°C的真空 干燥箱中干燥濾餅約20小時(shí)至樣品恒重。
[0115] 上述第一批次，規(guī)模為Ig，所得固體產(chǎn)品，稱重，質(zhì)量為0.89g，收率為79.0 %，純度 為100.0%。經(jīng)XRro檢測，即為PCI-32765的晶型A。
[0116] 第二批次工藝方法同第一批次，規(guī)模為0.3g，所得固體產(chǎn)品，稱重，質(zhì)量為0.27g， 收率為80.0%，純度為100.0%。產(chǎn)品經(jīng)XRro檢測，即為PCI-32765的晶型A。
[0117] 本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表5所示。
[011引表5
[0119]

[0120] 對(duì)比例I
[0121] 稱取5. Og PCI-32765游離堿固體粉末，加入150mL異丙醇和正庚燒體積比為2:3的 混合溶劑中，室溫下攬拌12h，尚未形成澄清溶液。
[0122] 對(duì)比例2
[0123] 稱取491mg PCI-32765游離堿固體粉末，加入16mL異丙醇和正庚燒體積比為1:5的 混合溶劑中，50°C下攬拌12h，尚未形成澄清溶液。
[0124] 對(duì)比例3
[0125] 稱取102.4mg PCI-32765游離堿固體粉末，室溫溶解于4mL丙酬中，將該溶液預(yù)過 濾，向其中緩慢加入16mL正庚燒，攬拌過夜，得到的產(chǎn)品經(jīng)X射線粉末衍射檢測為原研專利 W02013184572 Al中報(bào)道的晶型A。
[0126] 本對(duì)比例得到的產(chǎn)品的X射線粉末衍射圖譜如圖4所示。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種PCI-32765晶型A的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： 1. PCI-32765游離堿溶液的配制:將PCI-32765的游離堿固體溶解于正溶劑中； 2) 將步驟1)中的溶液滴加到反溶劑中，滴加完畢后在0~20°C的溫度條件下攪拌，并加 入PCI-32765晶型A的晶種，或?qū)⒉襟E1)中的溶液在0~20°C的溫度條件下滴加到含PCI-32765晶型A晶種的懸濁液中； 3) 控制步驟2)所得的溶液體系持續(xù)攪拌熟化至轉(zhuǎn)晶完全，獲得晶漿； 4) 步驟3)中所述晶漿，經(jīng)過濾，洗滌，干燥后，得到PCI-32765晶型A的粉末。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述正溶劑為甲醇或含甲醇的混合溶 劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述的混合溶劑為體積比為1:0.8~ 1.2的甲醇和二甲亞砜。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，在10~50°C下配制所述的 PCI-32765游離堿溶液。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述反溶劑為純水。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟2)中所述的PCI-32765晶型A的晶 種的投料質(zhì)量與步驟1)中所述的PCI-32765游離堿投料質(zhì)量比為0.01~0.1:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟1)中，所述的正溶劑 的投料體積與所述的PCI-32765游離堿的投料質(zhì)量比為10~40mL/g。8. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中所述的反溶劑的投料體 積與步驟1)中所述的PCI-32765游離堿的投料質(zhì)量比為30~80mL/g。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述的步驟1)中的溶液滴 加到所述的反溶劑或所述的懸池液中的速度為1~30mL/m i η。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中所述的溫度條件為0~10 Γ。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中所述的溫度條件為0~5 Γ。12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟3)中所述的熟化的溫度為0~40 Γ。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于：步驟3)中所述的熟化的溫度為0~ 3(TC〇14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于：步驟3)中所述的熟化的溫度為0~ 20。。。15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟3)的具體方法為:控制步驟2)所 得的溶液體系持續(xù)攪拌，然后在〇~5°C下恒溫熟化15~24小時(shí);或者，將步驟2)所得的溶液 體系在〇~5°C維持1~3小時(shí)，然后升溫至10~20 °C，在10~20 °C下維持10~15小時(shí)，獲得晶 漿。16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟4)中所用的洗滌溶劑為純水。17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟4)中的干燥條件的控制如下:將 洗滌過的樣品放置于30~50°C的真空干燥箱中干燥至樣品恒重。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種PCI-32765晶型A的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：1)將PCI-32765的游離堿固體溶解于正溶劑中；2)將步驟1)中的溶液滴加到反溶劑中，滴加完畢后攪拌，并加入PCI-32765晶型A的晶種，或?qū)⒉襟E1)中的溶液滴加到含PCI-32765晶型A晶種的懸濁液中；3)控制步驟2)所得的溶液體系持續(xù)攪拌，熟化，獲得晶漿；4)晶漿經(jīng)過濾，洗滌，干燥后得到PCI-32765晶型A的粉末。本發(fā)明提供的晶型A的制備方法具有工藝操作簡單、過程穩(wěn)定可控、收率高、環(huán)境友好、除雜能力好、適合工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)，且制備得到的晶型A能穩(wěn)定儲(chǔ)存，引濕性，溶解度符合藥用要求。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號(hào)】CN105669679
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610156820
【發(fā)明人】陳敏華, 張炎鋒, 張良, 紀(jì)書林
【申請(qǐng)人】蘇州晶云藥物科技有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年3月18日