氟乙酸3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯乙基銨的制備
[0226]
[0227] 將氫氧化鈉粉（14.211^，0.356111111〇1)裝入151111圓底燒瓶中。依次加入8部分的產(chǎn)物 (69mg，0.254mmol)和二甲亞砜(2.5ml)。將所得混合物攪拌5分鐘后，加入1-對(duì)甲苯磺酰氧 基-2-氟乙烷(按照以下參考文獻(xiàn)制備:J.Med. Chem. 1980，23，985-990)，將燒瓶浸入75°C預(yù) 熱油浴中。將反應(yīng)物攪拌60分鐘后，使之冷卻至室溫，用二氯甲烷（10ml)稀釋。有機(jī)層用水 (5x 6ml)和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后，真空濃縮，得到120mg油狀物。將該油狀物加到三氟 乙酸的二氯甲烷溶液(3.0ml，1:1)中，將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物 真空濃縮后，進(jìn)行制備型HPLC處理(Phenomenex Luna C18(2)柱10μ，21.2χ 250mm;梯度:按 20ml/分鐘，20分鐘內(nèi) 10-40 %B;流動(dòng)相A = 0 · 1 %TFA/水，B = 0 · 1 %TFA/90 % 水），得到52mg (兩個(gè)步驟62%)標(biāo)題化合物。4 Mffi(600MHz，DMS0-d6)J7.8(br，2H)，7.36(d，lH，J = 1.8他），7.19(雙雙重峰，1!1，了 = 2.4,8.4!^)，7.13((1，1!1，了 = 8.4!^)，4.75(雙三重峰，2!1，了 =4.2,41.4抱），4.32(雙三重峰，2!1，了 = 3.6,32!^)，3.0(1^七，2!〇,2.8(扒2!1，了 = 7.8!^)。 13C NMR( 150MHz,DMS0-d6)：5l52.3,130.9,130.1,128.5,121.4,114.2,81.9(dJ = 166Hz), 68.2(d，J = 18.9Hz) ARMS:對(duì)于CiqHi3FC1N0(M+H)計(jì)算值：218.0742;實(shí)測(cè)值：218.0743。
[0228] D部分-三氟乙酸3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯乙基胍輸?shù)闹苽?br>[0229] 向經(jīng)火焰干燥的5ml燒瓶中加入C部分的產(chǎn)物(47mg，0.142mmo 1)。向其中依次加入 16〇以1.4!111)和二異丙基乙胺（3711^，5(^1，0.248111111〇1)及1^雙（叔丁氧基羰基）-1!1-吡唑- 1-甲脒(4411^，0.142111111〇1)。將該溶液攪拌90分鐘后，將其真空濃縮成油狀物。將該油狀物通 過硅膠塞，用己烷/DCM(1:1-1: 2)洗脫。使洗脫液濃縮，得到64mg(98% )油狀物。將該油狀物 再溶于三氟乙酸（lml)，加熱至55°C達(dá)5分鐘后濃縮，用制備型HPLC純化(Phenomenex Luna C18(2)柱 10μ，21·2χ 250mm;梯度:按20ml/分鐘，20分鐘內(nèi) 10-40%B;流動(dòng)相A = 0.1%TFA/ 水和B = 0.1 %TFA/90%水），得到37mg(最后步驟54% )標(biāo)題化合物。1!1匪1?(6001〇^，0150-d6) 37.56(br t，lH)，7.38(d，lH，J = 2.4Hz)，7.185(雙雙重峰，lH，J = 2.4,8.4Hz)，7.15 ((1，1!1，了 = 8.4!^)，4.75(雙三重峰，2!1，了 = 4.2,48!^)，4.3(雙三重峰，2!1，了 = 3.6,30!^)， 3.6(br,2H),3.33(AB q,2H ,J = 6.6Hz) ,2.72(t ,2H ,J = 7.8Hz) 〇13C NMR( 150MHz ,DMS〇-de)： δ156·6，152·1，132·，130.2，128.5，121.2，117.9，114,81.9(d，J=165.9Hz)，68.21(d，J = 18 · 75Hz)，41 · 8，33 · 1 ARMS:對(duì)于CiiHi5ClFN30(M+H)計(jì)算值：260 · 0960;實(shí)測(cè)值：260 · 0962。
[0230] 實(shí)施例11
[0231] 三氟乙酸1-(4-氟-3-羥基苯基)-1-羥基-N-甲基丙-2-銨的合成
[0232]
[0233] A部分-^(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-硝基丙4-醇的制備
[0234]
[0235] 向經(jīng)火焰干燥的100ml圓底燒瓶中加入3-甲氧基-4-氟苯甲醛(367mg，2.38mmol)， 并將其溶于甲醇(23ml)。使反應(yīng)溶液冷卻至0°C后，依次加入硝基乙烷(357mg，4.76mmol)和 5M NaOH(0.476ml，2.38mmo 1)。將該溶液在0 °C下攪拌80分鐘后，加入乙酸（2 %溶液，32ml)， 再攪拌30分鐘。使反應(yīng)混合物濃縮后，加入水（10ml)。該溶液用二氯甲烷(4x 20ml)萃取。合 并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥后濃縮，得到油狀物，將其用硅膠快速色譜法純化 (采用二氯甲烷為洗脫液）。得到產(chǎn)物(391mg，72%)，為1.88:1比率(A:B)的非對(duì)映體的無色 油狀物。A對(duì)NMR(600MHz，CDCl 3)j7.07(m，lH)，7.0(m，lH)，6.8(m，lH)，5.34(t，lH，J = 3抱），4.65(四雙重峰，1!1，了 = 3.6,6.6!^)，3.9(8,3!〇,2.697((1，1!1，了 = 3.6抱），1.5((1，3!1，了 = 6·6Ηζ)。13。NMR(75MHz，CDC13) :δ153·3,150.1，147.44(d，J= 10·8Ηζ)，134.1，117.7(d，J = 71^),115.7((^=18.6^),110.6,86.8,72.8,55.8,11.70^14^^(60010^,0)(:13)4 7.07(111，1!〇,7.0(111，1!〇,6.8(111，1!〇,4.9(雙雙重峰，1!1，了 = 3.6,9!^)，4.72(111，1!〇,3.9(8， 3H)，2.57(d，lH，J = 4.2Hz)，1.33(d，3H，J = 5.4Hz)</3C NMR(75MHz，CDC13)J153.8,150.5， 147.76(d，J=10.8Hz)，134. l，119(d，J = 7Hz)，115.8(d，J=18.6Hz)，111，87·7,75·3， 55 · 8，15 · 9 ARMS:對(duì)于 Ci〇Hi2FN〇4(M+Na)計(jì)算值:252 · 0642;實(shí)測(cè)值:252 · 0643。
[0236] b部分-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-氨基丙-1-醇的制備
[0237]
[0238] 將A部分的產(chǎn)物(301mg，1.31mmol)在50ml經(jīng)火焰干燥的圓底燒瓶中溶于四氫呋喃 和甲醇的混合物（13ml，1 : 1)中。向該溶液中依次加入Pd-C (10 % (重量），69.7mg， 0 ·065mmol)和甲酸銨(413mg，6 · 55mmol)。將反應(yīng)溶液在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)后，再加入 4i3mg甲酸銨和7〇mg Pd-c催化劑。再將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)后，將其通過Celite?墊過 濾，濾液經(jīng)真空濃縮，得到油狀物。該油狀物進(jìn)行硅膠快速色譜法處理(DCM/MeOH/氨水8.9: 1 :〇. 1)，得到115mg(44%)產(chǎn)物，為2: 1(A:B)非對(duì)映體混合物的油狀物。A對(duì)：? NMR (600MHz，DMS〇-d6) :δ7·0(πι，2Η)，6.84(m，lH)，4· l(d，lH，J = 6.6Hz)，3.82(s，3H)，2· 79 ((1(1(1(1，1!1，了 = 6.6泡），0.79((1，3!1，了 = 6.6泡）。13(：匪R(150MHz，CDC13) :δ151·2，149·6， 146.4,140.7,118.65,114.75,112,77.8,55.8,52.6,19.30^14^^(60010^,01^0-(16)4 7.0(m，2H)，6.84(m，lH)，4.28(d，lH，J = 6.6Hz)，3.82(s，3H)，2.87(dddd，lH，J = 6.6Hz)， 0.85(d，3H，J = 6.6Hz)</3C 匪R(150MHz，CDC13) :δ151· 2,149.6,146.4,140.3,118.65， 114 · 75，112，77 · 0，55 · 8，52 · 1，18 · 1 dHRMS :對(duì)于 Ci〇Hi4FN〇2 (M+H)計(jì)算值:200 · 1081;實(shí)測(cè)值： 200.1078。
[0239] C部分-^(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)丙-丨-醇的制備
[0240]
[0241] 在配備回流冷凝器的50ml圓底燒瓶(經(jīng)過火焰干燥）中，將B部分的產(chǎn)物（10lmg， 0.507mmo 1)溶于甲酸乙酯（10ml)。將該溶液在60°C下加熱16小時(shí)，真空濃縮，所得粗制油狀 物用硅膠快速色譜法純化(二氯甲烷/甲醇/氨8.9:1:0.1 )，得到10 lmg中間體醛。在0 °C下， 將該醛（5 0 m g，0.2 2 m m ο 1)溶于四氫呋喃（5.0 m 1)，并滴加到氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液 (1.27mll.0M溶液）中。將反應(yīng)物在0°C下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴，將該溶液在環(huán)境溫度下 攪拌30分鐘并回流30分鐘。然后通過依次加入59μ1水、59μ1 15%Na0H和0.2ml水猝滅反應(yīng) 物。將懸浮液攪拌20分鐘，過濾后濃縮成油狀物。該油狀物用硅膠快速色譜法進(jìn)行純化(二 氯甲烷/甲醇/氨8.9:1:0.1)，得到38mg(81 % )產(chǎn)物，為2.5:1 (A: B)非對(duì)映體的混合物。A對(duì) Mffi(300MHz，DMS0-d6)J7.11(m，2H)，6.85(m，lH)，4.21(d，lH，J = 9Hz)，3.83(s，3H)， 2.57(maH),2.29(s,3H),0.71(d,3H ,J = 6Hz)〇13C NMR(75MHz ,DMS〇-de) ： δ152.1,148.8, 146.47，140.37(d，J = 3Hz)，119.17(d，J = 6.75Hz)，114.87，112.2,75.6,60.5,55.8,33.3， (s,3H),2.62(maH),2.29(s,3H),0.79(d,3H,J = 6Hz)〇13C NMR(75MHz ,OMS〇-de) ： δ151.7, 148.5，146.47，140.6(d，J = 3Hz)，118.29(d，J = 6.75Hz)，114·87，111·68,72·7,60·0， 55 · 8，33 · 3，13 · 95 ARMS:對(duì)于 CiiHi6FN〇2 (M+H)計(jì)算值:214 · 1237;實(shí)測(cè)值:214 · 1239。
[0242] D部分-三氟乙酸1-(4-氟-3-羥基苯基)-1-羥基-N-甲基丙-2-銨的制備
[0243] 向經(jīng)火焰干燥的15ml圓底燒瓶中加入C部分的產(chǎn)物(30mg，0.141mmol)并將其溶于 二氯甲烷(2.0ml)。使內(nèi)容物冷卻至-78 °C后，滴加三溴化硼(0.353ml，1.0M的DCM溶液）。將 反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)后，將其倒入裝有冷水(2ml)的燒杯中，并再攪拌1小時(shí)。然后將該混 合物倒入分液漏斗，分離各層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌后，用2M Na0H(3x 5ml)萃取。然 后用5N HC1使合并的NaOH溶液酸化至pH 3后，用二氯甲烷(3x 10ml)萃取。水層經(jīng)凍干，得 到固體，將其用M e C N /水混合物（10 m 1，1 : 1)研磨。對(duì)該混合物進(jìn)行制備型Η P L C純化 ((Phenomenex Luna C18(2)柱 10μ，21·2χ 250mm;梯度：按20ml/分鐘，10%Β達(dá) 10分鐘，20分 鐘內(nèi) 10-30 % Β;流動(dòng)相A = 0 · 1 % TFA/水，Β = 0 · 1 % TFA/90 % 水），得到20mg (45 % )標(biāo)題化合 物，為2:1 (A: B)非對(duì)映體的混合物。A對(duì):4 NMR(600MHz，DMS〇-d6): δ9 · 99(s，1H)，8 · 52(br， lH)，7.13(m，lH)，6.9(m，lH)，6.77(m，lH)，6.3(d，lH，J = 3.6Hz)，4.4(d，lH，J = 6Hz)，3.3 (br，lH)，2.5(s，3H)，0.95(d，3H，J = 6.6Hz)</3C NMR(150MHz，DMS0-d6)Jl49.9，144.75(d， 1=12.3^),137.5,117.8,116.2,115.5,72.6,58,48,29,11.90^14^^(60010^,01^0-d 6):S9.90(s，lH)，8.38(br，lH)，7·13(m，lH)，6.9(m，lH)，6.77(m，lH)，6·l(d，lH，J= 3.6Hz)，4.9(br t，lH)，3.21(br 扒1!1)，2.59(8,3!1)，0.91((1，3!1，了 = 6.6?。?。13(：匪R (150MHz，DMS0-d6)Jl49.3，144.5(d，J=12.3Hz)，137.3，116.4，116.2，115.5,69,58,48， 30 · 4，9 · 1 ARMS:對(duì)于 C1QH14FNO2 (M+H)計(jì)算值:200 · 1081;實(shí)測(cè)值:200 · 1081。
[0244] 實(shí)施例12
[0245] 去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合測(cè)定法
[0246] 按適當(dāng)?shù)南♂尪葘⒋郎y(cè)抑制劑溶于溫育緩沖液（50mM Tris-HCl，10%蔗糖，pH 7.4)。將抑制劑溶液一式三份加到微量測(cè)定板各孔(40μ1/孔）中。每孔的試驗(yàn)成分(和合適 的對(duì)照孔）用總體積為0.2ml的表達(dá)人去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Bmax = 3.7pm〇l去甲腎上腺 素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白/mg蛋白質(zhì)）的MDCK細(xì)胞膜制備物（22.4yg的膜)和[ 3H]地昔帕明（2nM，64.8Ci/ mmol)的混合物處理。將所得混合物在冰上保溫2小時(shí)。將96孔GF/C濾板用包被緩沖液 (0.5%聚乙烯吡咯烷和0.1 %吐溫20)在室溫下預(yù)浸泡2小時(shí)。預(yù)浸泡過的濾板用溫育緩沖 液(6x 0.2ml)洗滌。將NET反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到包被濾板上，過濾。濾板用冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tri s-HCl，0.9 %NaCl，pH 7.4)洗滌(6x 0.2ml)。使該板干燥過夜，與25μ1閃爍液短時(shí)溫育， 用Micro Beta讀板儀讀數(shù)。
[0247] 表1.實(shí)施例1-11的NET親和力
[0248]
[0249] 實(shí)施例13-15
[0250]通過甲苯磺酸[18F]2-氟乙酯進(jìn)行[18F]氟化的通用方法 [0251] A部分-甲苯磺酸[18F]2-氟乙酯的制備
[0252]使用自動(dòng)化液體處理系統(tǒng)，將裝有l(wèi)，000mCi[18F]NaF的MP1陰離子交換柱體用 0.20%KW03水溶液（1.0ml)洗脫到25ml錐底硅烷化燒瓶中。通過使用經(jīng)加熱的He(g)輕緩氣 流并采用真空使該溶液蒸發(fā)。燒瓶的內(nèi)容物用〇.5ml MeCN重配，通過加熱的He(g)并采真空 除去MeCN，以排除殘留的H20(共沸蒸發(fā)）。使用單獨(dú)的5ml錐底Wheaton?小瓶以制備4,7，13， 16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜二環(huán)[8 · 8 · 8]二十六烷(22 · 5mg)(稱為Kryptof ix?，以下簡(jiǎn) 稱K222)和二對(duì)甲苯磺酸亞乙酯(3. Omg)的MeCN( 1.0ml)溶液。將小瓶的組分轉(zhuǎn)移到25ml裝有
[18F]KF的燒瓶中，將燒瓶置于微波爐腔（microwave cavity)(型號(hào)520Resonance Instruments，Skokie，Illinois)內(nèi)，在100瓦功率設(shè)置下進(jìn)行微波福射3分鐘。將微波反應(yīng) 小瓶的內(nèi)容物通過陰離子交換樹脂過濾除去殘余的氟離子，收集到錐底5mL Wheaton?反應(yīng) 小瓶中。
[0253] B部分-通過甲苯磺酸[18F] 2-氟乙酯進(jìn)行[18F ]氟化
[0254] 將A部分的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到錐底5ml Wheaton?反應(yīng)小瓶中，小瓶裝有溶于無水DMS0 (300μ1)的實(shí)施例8、實(shí)施例9或?qū)嵤├?0的產(chǎn)物(4.0mg)。將小瓶的內(nèi)容物在85°C下加熱30 分鐘后，冷卻至環(huán)境溫度。該溶液用TFA(1.5ml)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將該溶 液轉(zhuǎn)移到干凈的25ml梨形燒瓶中，用H 20( 18.5ml)稀釋。將梨形燒瓶的內(nèi)容物通過S印Pak? C18柱體后，柱體用H20( 5.0ml)漂洗。用MeCN( 3.0ml)將所需產(chǎn)物從柱體洗脫到錐底5ml Wheaton?小瓶中。產(chǎn)物溶液用HPLC純化，米用Phenomenex LUNA Cl8 (2)柱(250x 10mm，5微米 粒徑，100?？讖剑褂煤?.1 %甲酸的0-100%ACN的5.0%/分鐘梯度，流速2.0ml/分鐘。 在13-14分鐘內(nèi)產(chǎn)物從柱中洗脫出，收集到梨形燒瓶中。真空下略加熱使溶劑蒸發(fā)。燒瓶的 內(nèi)容物用10%乙醇水溶液重配用于生物學(xué)實(shí)驗(yàn)。最終產(chǎn)物的產(chǎn)量約為50mCi(未進(jìn)行衰變校 正）。放射化學(xué)試劑純度和衰變校正的放射化學(xué)試劑收率數(shù)據(jù)見表2。放射合成和純化時(shí)間 約為150分鐘。
[0255] 表2.放射化學(xué)試劑收率和純度
[0256]
[0257] 實(shí)施例16-22
[0258] 氟化哌嗪類化合物的合成法
[0259] 氟化CAAP類似物的通用合成法
[0260]
[0261]取代苯胺可以用雙(2-氯乙基)胺在高溫下烷基化，得到具有在苯環(huán)上有所需取代 模式的苯基哌嗪。該轉(zhuǎn)化的收率一般是中等至低的（收率<50 % )，然而各種苯基哌嗪類化 合物是市售的。哌嗪部分用N，M-雙(叔丁氧基羰基-1H-吡唑）1-甲脒烷基化來引入胍部分。 胍官能團(tuán)用HC1脫去保護(hù)，得到不含氟乙氧基部分的最終化合物。對(duì)于其中R定義為氟乙氧 基部分的化合物，羥基前體用甲苯磺酸氟乙酯烷基化得到所需的取代模式。一般通過合適 離去基團(tuán)（例如甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基、硝基、三甲基銨或鹵化物）的親核置 換來制備18F化合物?；蛘攮h(huán)狀硫酸基或環(huán)氧基也可用作離去基團(tuán)。這些化合物一般由高度 活化的無水K18F制備，通過加入穴狀配體(例如kryt〇fix[2.2.2])使之"更熱"。一般通過反 相色譜法(Sep-Pak)除去鹽以進(jìn)行純化。
[0262] R、R4PR2獨(dú)立選自 Η、0R3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(&-C4)、芳基、雜芳基、芳 烷基、烷基芳基、以=0他、0)21?3、1111、001201 21111和乂1111。1111為成像部分，且可選自1￥、7(^、1241 和131LR3可選自同R-R2的基團(tuán)。烷基、芳基或雜芳基取代基進(jìn)而可被以下基團(tuán)取代：烷基 (&-〇4)、1111、-(012) 111111、0)211、鹵素$、(：1、81、1)、0!1、順2、0)0!1、1111、0)01?、0)冊(cè)2、31?、01?或冊(cè)2， 其中R可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。在生理?xiàng)l件下，本發(fā)明的胍/脒官能團(tuán)可被質(zhì)子化;還 包括化合物相應(yīng)的鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、烷基/芳基磺酸鹽）。
[0263] 實(shí)施例16
[0264] 4_(4_ 氣苯基）哌嗪-1-甲脒（carboximidamide)的合成
[0265]
[0266] 向4_(氣苯基）哌嘆（100mg，0 · 56mmol)和二異丙基乙胺（106μ1，0 · 61mmol)的ACN (2ml)溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(8911^，0.61111111〇1)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。 形成沉淀物，收集并經(jīng)過濾后，用ACN洗滌，得到4-(4-氟苯基）哌嗪-1-甲脒（119mg，收率 97%，白色固體）。
[0267] 4 MMR(300MHz，DMS0-d6):S7.77(br s，3H)，7.10-6.97(m，4H)，3.60(dd，4H，J= 5.3,4.7Hz)，3.14(dd，4H，J = 5.4,4.7Hz);13CMMR(75.5MHz，DMS0-d6):Sl57.9(154.8)， 156.3,147.2,118.0,115.5(115.2),48.3,44.7； 19F NMR(282.4MHz,DMS〇-d6)：δ-124.70-124.78(m，lF);
[0268] 對(duì)于 C11H15FN4 的 HRMS 計(jì)算值:223 · 13535，實(shí)測(cè)值:223 · 1353。
[0269] 實(shí)施例17
[0270] 4-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-卜甲脒的合成
[0271]
1234567 4-(3-羥基甲基-苯基)_哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成 2
[0273]
3 在0°C下，向4-(3-甲?；?苯基）-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（2.0g，5.98mmol)的THF 4 (14ml)溶液中加入LAH(6.0ml，1M的THF溶液）。將反應(yīng)混合物在0 °C下攪拌30分鐘后，通過 5 H20(239yl)、15%Na0H(水溶液，239μ1)和Η20(718μ1)猝滅。加入完成后，將混合物攪拌20分 6 鐘，然后經(jīng)硅藻土墊過濾。真空除去濾液中的溶劑，得到4-(3-羥甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸 7 叔丁酯（1.47g，收率84%，褐色固體），無需進(jìn)一步純化便可用于下一反應(yīng)。
[0275] 4 MMR(300MHz，DMS0-d6):S7.17(t，lH，J = 8.0Hz)，6.91(br s，lH)，6.82-6.76 (m，2H)，5.06(t，lH，J = 5.80Hz)，4.44(d，2H，J = 5.6Hz)，3.45(dd，4H，J = 5.5,4.9Hz)，3.08 (dd，4H，J = 5.3,5.1Hz)，1.42(s，9H).
[0276] 4-(3-氟甲基-苯基)_脈嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
[0277]
[01] 在0<€下，向4-(3-輕甲基-苯基）-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（20〇11^，0.681]11]1〇1)、三乙胺 (143yl，1.03mmol)和四甲基乙二胺（10yl，0.07mmol)的甲苯(2ml)溶液中滴加甲磺酰氯(79 μL，1.03mmol)。加入完成后，將反應(yīng)混合物在0°C下攪拌40分鐘。將Et0Ac(5ml)加到反應(yīng)混 合物中后，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na 2S04干燥，濃縮，得到4-( 3-(甲磺酰氧基甲基-苯 基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為褐色油狀物。
[0279] 在Wheaton小瓶中，將TBAF(268mg，1.03mmol)加到粗制4-(3-(甲磺酰氧基甲基-苯 基)-哌嗪-1 -甲酸叔丁酯的ACN(2.3ml)溶液中。加入完成后，將反應(yīng)混合物加熱至130 °C達(dá) 10分鐘后，用水（1. 〇ml)猝滅。反應(yīng)混合物用EtOAc(3x 5.0ml)萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng) Na2S04干燥后濃縮，得到4-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-卜甲酸叔丁酯與少量雜質(zhì)（201.3mg，粗 產(chǎn)物收率100%)。咕匪1?(3001抱，〇15〇-(16)37.29-7.24(111，1!〇,6.99-6.94(111，2!1)，6.86-6.84(m，lH)，5.34(d，J=48Hz，2H)，3.47-3.44(m，4H)，3.13-3.10(m，4H)，1.42(s，9H)。
[0280] 4-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲脒的合成
[0281
23456 2 將4-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（201 ·3mg，mmol)溶于4.0M HC1和二驅(qū) 烷的溶液(2ml)中并在室溫下攪拌。45分鐘后，使反應(yīng)混合物濃縮并再溶于ACN(2ml)中。將 二異丙基乙胺(22μ1，1.51mmol)和1H-吡唑-1-甲脒（11011^，0.751111]1〇1)加到攪拌的反應(yīng)混合 物中。次日，使反應(yīng)混合物濃縮后，得到粗制油狀物，將其用HPLC純化，采用Phenomenex Luna C-18(2)柱（10μ，250χ 21.2謹(jǐn)，梯度方法為14分鐘內(nèi)0-100%8，其中8 = 90%厶〇~/水， 用0.1 %TFA作為調(diào)節(jié)劑，Α =水，用0.1 %TFA作為調(diào)節(jié)劑），流速為20ml/分鐘，以分離4-(3-(氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲脒(42.7mg，4個(gè)步驟分離的收率23%，白色固體）。 3 *Η NMR(300MHz,DMS0-d6)：57.58(br s, 3H), 7.28(t ,1H ,J = 7.8Hz), 7.01 (br s, lH)，6.98(br s，lH)，6.87(d，lH，J = 7.3Hz)，5.35(d，2H，J = 47.9Hz)，3.58(dd，4H，J = 5.4， 4.9Hz)，3.26(dd，4H，J=5.4,4.8Hz);13C 匪R(75.5MHz，DMS0-d6):Sl56.1，150.3，137.1 (136.8)，129.2,118.8(118.7)，115.9,114.9(114.8)，84·6(83·4)，47·2,44·7; 4 對(duì)于 C12H17FN4 的 HRMS 計(jì)算值:237 · 15100，實(shí)測(cè)值:237 · 1514。 5 實(shí)施例18 6 4-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌嗪-1-甲脒的合成
[0287]
[0288] 4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
[0289] ρ
[0290] 向4-羥基苯基哌嗪（2.0g，11.22mmol)的水（56ml)溶液中依次加入Na0H(673mg， 16.83mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.7g，12.34mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。次日， 將反應(yīng)混合物過濾，收集4-(4-羥基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（3. lg，收率99%，黃褐色固 體），將