一種16a-羥基潑尼松龍的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工合成領域，特別是涉及一種16a-羥基潑尼松龍的合成方法。
【背景技術】
[0002] 16a_羥基潑尼松龍又稱16alpha_羥基潑尼松龍，英文名稱為16alpha_ hydroxyprednisolone，是合成哮喘類疾病藥物布地奈德、環(huán)索奈德和地索奈德的關鍵中間 體，具有較廣闊的市場前景。
[0003] 據(jù)文獻報道，目前主要有以下三種合成16a-羥基潑尼松龍方法:第一種方法是以 強的松為原料，經(jīng)消除、氧化、基團保護、還原、脫保護、精制等六步操作完成制備;第二種方 法是以潑尼松龍為原料，經(jīng)環(huán)酯、水解、酰化、消除和氧化等反應完成制備;第三種方法是以 潑尼松龍為原料經(jīng)生物發(fā)酵法直接轉化成16a-羥基潑尼松龍。上述第一種方法和第二種方 法的反應步驟較長、收率偏低;第三種方法的工藝技術不成熟，且收率只有13%，不適用商 業(yè)化生產。
[0004] 因此，使用現(xiàn)有方法合成16a-羥基潑尼松龍時，存在合成工藝長、能耗多、成本高 和產物收率低等問題。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種16a-羥基潑尼松龍的合成方法，以全部或 部分解決上述技術問題。
[0006] 為了解決上述問題，本發(fā)明公開了一種16a-羥基潑尼松龍的合成方法，所述方法 包括以下步驟：
[0007] 中間體1的制備:在氮氣保護下，將具有下述結構式（I)的反應原料21-羥基孕甾-1，4,9(11)，16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯溶于第一有機溶劑，并加入第一酸性催化劑，控 制第一反應體系溫度在-10~5°C，向所述第一反應體系中滴加質量分數(shù)為1~5%的高錳酸 鉀水溶液，發(fā)生氧化反應，反應結束后，滴加質量分數(shù)為10 %的Na2S03水溶液，終止反應體 系，抽濾去除生成的二氧化錳，濃縮濾液，再依次進行抽濾和真空干燥所得固體，得到具有 下述結構式(II)的中間體1;
[0008]
[0009]中間體2的制備:在氮氣保護下，將所述中間體1溶于第二有機溶劑，并加入第二酸 性催化劑，控制溫度在-5~10°C，加入溴化試劑，發(fā)生加成反應，反應結束后，加入蒸餾水， 依次進行抽濾和真空干燥所得的固體，得到具有下述結構式(III)的中間體2;
[0010]
[0011] 中間體3的制備:在氮氣保護下，向四口瓶中加入第三有機溶劑、錫粉及偶氮二異 丁腈，使用氮氣去除所述四口燒瓶內的混合試劑中所溶解的氧氣，除氧時間為1~2.5h，再 加入供氫體，再加入中間體2，控溫60~80°C，發(fā)生脫鹵素反應，反應結束后，添加蒸餾水，抽 濾，所得固體為具有下述結構式(IV)的中間體3;
[0012]
[0013]所述16a-羥基潑尼松龍的制備:在氮氣保護下，將所述中間體3溶于第四有機溶劑 中，控制溫度在-5~5 °C，滴加質量分數(shù)為0.5 %~2 %的堿液，發(fā)生酯解反應，反應結束后， 用冰醋酸調節(jié)pH至6~7,減壓濃縮，向濃縮后的反應體系中加入蒸餾水，降溫至0~5°C，抽 濾，真空干燥所得固體，即得到具有下述結構式(V)的16a-羥基潑尼松龍；
[0014]
[0015] 可選地，在所述中間體1的制備中，所述第一有機溶劑為丙酮、四氫呋喃或乙腈；
[0016] 所述第一酸性催化劑為甲酸。
[0017] 可選地，在所述中間體2的制備中，所述第二有機溶劑為丙酮、四氫呋喃或乙腈；
[0018] 所述第二酸性催化劑為氟硼酸或高氯酸；
[0019] 所述溴化試劑為N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因或N-溴乙酰胺。
[0020] 可選地，在所述中間體3的制備中，
[0021] 所述第三有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或四氫呋喃；
[0022]所述供氫體為巰基乙酸、3-巰基乙酸或正丁硫醇。
[0023]可選地，在所述所述16a-羥基潑尼松龍的制備中，所述第四有機溶劑為甲醇或四 氫呋喃；
[0024] 所述堿液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鈉甲醇溶液或碳酸氫鈉水溶液。
[0025] 可選地，在所述中間體1的制備中，所述第一有機溶劑的體積與所述反應原料的質 量的比例為60~80:1;
[0026] 所述第一酸性催化劑與所述反應原料的摩爾比為0.9~1.1:1;
[0027] 所述高錳酸鉀水溶液所含的高錳酸鉀與所述反應原料的摩爾比為0.9~1.2:1; [0028]所述質量分數(shù)為10%的Na 2S03水溶液的體積為所述反應原料的質量的1~3倍。
[0029] 可選地，在所述中間體2的制備中，所述第二有機溶劑的體積與所述中間體1的質 量的比例為4~8:1;
[0030] 所述第二酸性催化劑與所述中間體1的摩爾比為0.9~1.1:1 [0031 ]所述溴化試劑與所述中間體1的摩爾比為1.0~1.8:1。
[0032] 可選地，在所述中間體3的制備中，所述第三有機溶劑的體積與所述中間體2的質 量的比例為5:1;
[0033] 所述錫粉與所述中間體2的摩爾比為5~10:1;
[0034] 所述偶氮二異丁腈與所述中間體2的摩爾比為0.1~1:2.7;
[0035] 所述供氫體與所述中間體2的摩爾比為2~8:1;
[0036] 可選地，在所述16a-羥基潑尼松龍的制備中，所述第四有機溶劑的體積與所述中 間體3的質量的比例為5~15:1;
[0037]所述堿液所含的堿性溶質與所述中間體3的摩爾比為0.9~1.3:1。
[0038] 可選地，采用薄層色譜分析法檢測反應進度。
[0039] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明包括以下優(yōu)點：
[0040] 本發(fā)明提供了一種16a_羥基潑尼松龍的合成新方法，革新了合成路線，創(chuàng)新地采 用21-羥基孕甾_1，4,9(11)，16(17)_四烯-3,20-二酮醋酸酯作為反應原料，合成了 16a-羥 基潑尼松龍。本發(fā)明的方法具有反應步驟少、產物收率高，生產成本低，單元操作簡單，單批 次生產周期短和適于工業(yè)規(guī)?；a等優(yōu)點。
【附圖說明】
[0041] 圖1是本發(fā)明實施例所述的16a-羥基潑尼松龍的合成方法的流程圖。
【具體實施方式】
[0042]為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面結合附圖和具體實 施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明。
[0043] 下面通過實施例對本發(fā)明所述方法的實現(xiàn)流程進行詳細說明。
[0044] 參照圖1，示出了本發(fā)明實施例所述的16a-羥基潑尼松龍的合成方法的流程圖。由 圖1可知，本發(fā)明提供了一種16a-羥基潑尼松龍的合成方法，包括以下步驟：
[0045] 步驟101，中間體1的制備:在氮氣保護下，將具有下述結構式(I)的反應原料21-羥 基孕留_1，4,9(11)，16(17)_四烯-3,20-二酮醋酸酯(3-TR)溶于第一有機溶劑，并加入第一 酸性催化劑，控制第一反應體系溫度在-10~5°C，向所述第一反應體系中滴加質量分數(shù)為1 ~5 %的高錳酸鉀水溶液，發(fā)生氧化反應，反應結束后，滴加質量分數(shù)為10 %的Na2S03水溶 液，以還原剩余的高錳酸鉀水，終止反應體系，抽濾去除生成的二氧化錳，濃縮濾液，再依次 進行抽濾和真空干燥所得固體，得到具有下述結構式(II)的中間體1。
[0046]
[0047] 步驟102，中間體2的制備:在氮氣保護下，將所述中間體1溶于第二有機溶劑，并加 入第二酸性催化劑，控制溫度在-5~10°C，加入溴化試劑，發(fā)生加成反應，反應結束后，加入 蒸餾水，依次進行抽濾和真空干燥所得的固體，得到具有下述結構式(III)的中間體2。
[0048]
(m)
[0049] 步驟103,中間體3的制備:在氮氣保護下，向四口瓶中加入第三有機溶劑、錫粉及 偶氮二異丁腈，使用氮氣去除所述四口燒瓶內的混合試劑中所溶解的氧氣，除氧時間為1~ 2.5h，再加入供氫體，再加入中間體2，控溫60~80°C，發(fā)生脫鹵素反應，反應結束后，添加蒸 餾水，抽濾，所得固體為具有下述結構式(IV)的中間體3。
[0050]
[0051] 步驟104,所述16a-羥基潑尼松龍的制備:在氮氣保護下，將所述中間體3溶于第四 有機溶劑中，控制溫度在-5~5°C，滴加質量分數(shù)為0.5%~2%的堿液，發(fā)生酯解反應，反應 結束后