一種4-氯-2-(n-甲基-n-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺 ?；?苯甲酸甲酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯是抗抑郁藥物噻萘普汀 (Tianeptine)的重要中間體之一。噻萘普汀由法國(guó)施維雅國(guó)際公司研制，商品名為達(dá)體朗 (Tatinol)，為5-羥色胺（5-HT)再攝取促進(jìn)劑，適用于各種抑郁癥及與抑郁有關(guān)的焦慮癥 狀，且不良反應(yīng)少，幾乎無(wú)心血管系統(tǒng)的不良作用，對(duì)血液、肝、腎功能均無(wú)損害，亦沒(méi)有鎮(zhèn) 靜作用。
[0003 ] 4-氯-2-( N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯是合成噻萘普汀的重要中間體，對(duì) 其合成的工藝目前研究極少。目前對(duì)該化合物的合成路線主要有2條：
路線1使用的主原料來(lái)源少且價(jià)格昂貴，該路線反應(yīng)步驟雖短但應(yīng)用性較差;主要體現(xiàn) 在反應(yīng)中需要用到氯氣，生產(chǎn)中安全性較差，需要用堿液吸收尾氣;路線2反應(yīng)步驟較長(zhǎng)而 且用到高錳酸鉀不利于環(huán)保的后處理，所得產(chǎn)品收率低也不能令人滿意。
[0004] 因此，需要進(jìn)一步尋找簡(jiǎn)潔高效、成本低、收率高、安全環(huán)保的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決上述的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種新的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺 ?；?苯甲酸甲酯的合成方法。該合成方法具有簡(jiǎn)潔、高效、條件溫和，中間體不用提純的優(yōu) 點(diǎn)，操作簡(jiǎn)單，三步反應(yīng)總收率高達(dá)65%，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 本發(fā)明是通過(guò)下述的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的： 一種4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步驟：以4-氯-2-氨基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)后，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)制得4-氯-2-磺酸氯 苯甲酸甲酯，然后與N-甲基苯胺縮合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯。
[0007] 其化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步驟： (1) 4-氯-2-氨基苯甲酸與氯化亞砜在甲醇中回流反應(yīng)一段時(shí)間后，于30~40°C減壓濃 縮，然后冰水浴降溫至〇_5°C后，加入濃鹽酸，在0_5°C滴加30%亞硝酸鈉溶液，滴加完畢后繼 續(xù)在0-5°C反應(yīng)1小時(shí)，再加入氯化銅，并在5-10°C下滴加飽和的二氧化硫的乙酸溶液，滴加 完畢后在5-10°C反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入二氯甲烷和水，攪拌15分鐘后靜止分層，分去水溶 液層，有機(jī)層再用水洗一次； (2) 步驟（1)水洗后的有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鈉干燥，干燥完畢后濾去無(wú)水硫酸鈉，加入 N-甲基苯胺，攪拌下加入吡啶，升溫回流反應(yīng)，反應(yīng)完成后，降至20-25°C，加入5%的稀鹽酸， 攪拌后靜止分層，分去水溶液層，有機(jī)層減壓濃縮后得4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基） 苯甲酸甲酯粗品，乙醇重結(jié)晶后得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯純品。
[0008] 上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述甲醇與 4_氯-2-氨基苯甲酸的質(zhì)量比為4:1。
[0009] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞サ暮铣煞椒ㄖ?，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸與氯化亞砜的質(zhì)量比為1:1.2-1.31。
[0010] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞サ暮铣煞椒ㄖ?，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸與氯化亞砜的質(zhì)量比為1:1.25。
[0011] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞サ暮铣煞椒ㄖ?，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸與氯化亞砜在甲醇中回流反應(yīng)時(shí)間為10-14小時(shí)。
[0012] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞サ暮铣煞椒ㄖ校?-氯- 2-氨基苯甲酸與氯化亞砜在甲醇中回流反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)。
[0013] 上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞サ暮铣煞椒ㄖ?，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸與濃鹽酸、30%亞硝酸鈉溶液、氯化銅的質(zhì)量比為1:3:1.5:0.085。
[0014] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞サ暮铣煞椒ㄖ校?-氯- 2-氨基苯甲酸與N-甲基苯胺、吡啶的質(zhì)量比為1:0.54-0.65:0.4-0.5。
[0015] 上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲酯的合成方法中，所述加入吡 啶后回流反應(yīng)時(shí)間為2-4小時(shí)。
[0016] 本發(fā)明中，所述濃鹽酸質(zhì)量百分比為35%-37%。
[0017]本發(fā)明的有益效果在于： (1)使用4-氯-2-氨基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)后，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)制得 4-氯-2-磺酸氯苯甲酸甲酯，然后與N-甲基苯胺縮合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰 基)苯甲酸甲酯進(jìn)行了優(yōu)化，該路線原料易得，步驟簡(jiǎn)短，對(duì)其優(yōu)化后，中間體不用提純，可 連續(xù)操作，簡(jiǎn)化了操作，使三步反應(yīng)總收率提高至65%，較文獻(xiàn)報(bào)道提高了 25%。
[0018] (2 )本發(fā)明4-氯-2- (N-甲基-N-苯基胺磺?；┍郊姿峒柞サ暮铣煞椒ǎ诜磻?yīng)中 不需要用到氯氣，生產(chǎn)中安全性較好，不需要用堿液吸收尾氣;不需要用到高錳酸鉀等不利 于環(huán)保的后處理的試劑，對(duì)環(huán)境友好。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說(shuō)明，以便本領(lǐng)域的技術(shù)人員更了解 本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0020] -種4-氯-2-( N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步驟： 以4-氯-2-氨基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)后，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)制得4-氯-2-磺 酸氯苯甲酸甲酯，然后與N-甲基苯胺縮合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺?；?苯甲酸甲 酯。
[0021 ]其化學(xué)反應(yīng)方程式如下：
在400克甲醇中，加入4-氯-2-氨基苯甲酸100克(0.58mo 1)，冰水浴降溫，在20°C以下， 慢慢滴加氯化亞砜125克（1.05mol)后，滴加完畢后慢慢升溫至回流，回流反應(yīng)12小時(shí)后，于 30~40°C減壓濃縮，濃縮至干。冰水浴降溫至0_5°C，產(chǎn)品不經(jīng)進(jìn)一步處理，直接加入濃鹽酸 300克，在0-5°C滴加30%亞硝酸鈉溶液150克（0.65mol)，滴加完畢后繼續(xù)在0-5°C反應(yīng)1小 時(shí)，再加入氯化銅8.5克(0.05mol)，并在5-10°C下滴加飽和的二氧化硫的乙酸溶液120克， 滴加完畢后繼續(xù)在5_10°C反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，加入500克二氯甲烷和200克水，攪拌15 分鐘后靜止分層，分去水溶液層，有機(jī)層再用200克水洗一次，有機(jī)層水洗后再加入無(wú)水硫 酸鈉干燥。干燥完畢后濾去無(wú)水硫酸鈉，加入N-甲基苯胺58.9克(0.55mol )，攪拌下加入吡 啶43.5克(0.55mol)，升溫回流反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完成后，降至20-25°C，加入400克5%的稀鹽 酸，攪拌15分鐘后