一種馬西替坦晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種馬西替坦晶型及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。 二、
【背景技術(shù)】
[0002] 馬西替坦(Macitentan)，化學(xué)名為N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5_溴-2-嘧啶基)氧] 乙氧基]-4-嘧啶基]-Ν'-丙基磺酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示：
[0004]馬西替坦是一種雙向內(nèi)皮素受體詰抗劑，由瑞士愛(ài)可泰隆制藥公司（Actelion PharmaceuticalsInc·)開(kāi)發(fā)。2013年10月18日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，商品名為Opsumit，用于治 療肺動(dòng)脈高壓(PAH)，以延緩疾病進(jìn)展。
[0005]專利W02014173805A1公開(kāi)了馬西替坦晶型I(甲醇結(jié)晶物）的X-射線粉末衍射在衍 射角29為11.4±0.2、13.0±0.2、16.1±0.2、18.2±0.2、18.6±0.2、22.1±0.2、25.4± 0.2、26.6±0.2、28.5±0.2、31.2±0.2處有特征峰，文獻(xiàn)了.]^(1.(316111.2012,55,7894中報(bào)道 其熔點(diǎn)為135-136°C。
[0006] 專利104411691A公開(kāi)了馬西替坦晶型II(在衍射角2Θ為8.9 ±0.2、11.5 ±0.2、 12·4±0·2、14·1±0·2、15·2±0·2、17·8±0·2、18·7±0·2、19·6±0·2、20·2±0·2、21·4土 0.2、24.1±0.2、25.4±0.2處有特征峰，熔點(diǎn)為106°C)、甲醇化晶體、硝基甲烷化晶體及甲 基叔丁基醚化晶體的特征及制備方法。并且對(duì)晶型I的局限性作了分析。
[0007]發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，晶型I水溶性極差，而晶型II雖較晶型I溶解性略有改善，但制備 耗時(shí)長(zhǎng)，結(jié)晶效率低。晶型I、晶型II的結(jié)晶顆粒質(zhì)重，密度大，對(duì)制劑溶出影響較大。 三、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明旨在提供一種馬西替坦晶型及其制備方法，所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提高馬 西替坦結(jié)晶物的溶解度和溶出速率。
[0009] 本發(fā)明馬西替坦晶型（以下稱作"H晶型"）x-射線粉末衍射的衍射角2Θ在11.4土 0.2。、16.0±0.2。、18.1±0.2。、18.5±0.2。、25.3±0.2。處有特征峰。
[0010]本發(fā)明馬西替坦Η晶型X-射線粉末衍射的衍射角2Θ在11.4±0.2°、13.0±0.2°、 16·0±0·2°、18·1±0·2°、18·5±0·2°、22·0±0·2°、23·4±0·2°、25·3±0·2°、26·6±0·2°、 28·2±0·2°、28·5±0·2°、31.1±0.2°處有特征峰。
[0011]優(yōu)選地，所述馬西替坦Η晶型X-射線粉末衍射在以下衍射角2Θ處具有有特征峰及 其相對(duì)強(qiáng)度如下：
[0013]本發(fā)明馬西替坦Η晶型具有如下特征：
[0014] 所述Η晶型X-射線粉末衍射2Θ在18 · 5±0 · 2°處有最強(qiáng)特征峰，且2Θ在11 · 4±0 · 2°、 16.0 ±0.2°、18.1 ±0.2°、25.3 ±0.2°處特征峰相對(duì)強(qiáng)度不低于60 %，其粉末X-射線衍射圖 譜見(jiàn)圖1。
[0015]所述Η晶型X-射線粉末衍射測(cè)試條件為:銅靶，電壓40KV，電流100mA，石墨單色器， 掃描速度5°/min，發(fā)射狹縫1°，接收狹縫0.15_，防散射狹縫1°。
[0016] 所述Η晶型在DSC圖（差示掃描量熱圖）中，在50-150°C范圍內(nèi)具有2個(gè)吸熱峰，其中 在55-65°C處有較小較寬吸熱峰，峰值溫度在55-60°C;在130-140°C處有較大吸熱峰，峰值 溫度在135-137°C，對(duì)應(yīng)熔點(diǎn)為134-137°C，見(jiàn)圖3。
[0017] 所述Η晶型差示掃描量熱測(cè)試溫度范圍為20-350°C，升溫速度為10°C/min。
[0018] 所述Η晶型在TGA圖（熱重分析圖）中，在150°C之前不失重，為無(wú)水物，約165°C開(kāi)始 分解失重，見(jiàn)圖2。
[0019] 所述Η晶型熱重測(cè)試溫度范圍為20-350°C，升溫速度為10°C/min。
[0020] 所述馬西替坦Η晶型不含溶劑合物，具有良好的穩(wěn)定性和結(jié)晶粒度，質(zhì)地松脆，可 根據(jù)需要粉碎成不同粒度;并且本發(fā)明馬西替坦Η晶型制成的片劑比已知晶型I的片劑溶出 速率快，較晶型II的片劑有更好的成型性，更適合制劑生產(chǎn)。
[0021] 本發(fā)明馬西替坦Η晶型，采用如下方法制備：
[0022] 避光條件下，將馬西替坦粗品用新沸過(guò)的溶劑加熱溶解，加入活性炭脫色5-15min，趁熱壓濾，濾液避光降溫至45-55°C，快速攪拌析晶l_2h，再緩慢降溫至20-30°C攪拌 析晶l_2h，過(guò)濾并干燥，得到晶體，即馬西替坦Η晶型純品，收率大于85%，純度大于99.9% (HPLC檢測(cè)）。
[0023]所述溶劑選自乙酸乙酯、甲醇、正己烷中的一種或兩種。
[0024]所述溶劑為乙酸乙酯，或?yàn)橐宜嵋阴ズ图状蓟旌先軇?，或?yàn)橐宜嵋阴ズ驼和榛?合溶劑；乙酸乙酯和甲醇混合溶劑中乙酸乙酯和甲醇的體積比為1:ο. 2-0.4，更優(yōu)選為1: 0.2;乙酸乙酯和正己烷混合溶劑中乙酸乙酯和正己烷的體積比為1:1.5-2,更優(yōu)選為1: 1.5〇
[0025] 所述溶劑與馬西替坦粗品的投料比為馬西替坦粗品：溶劑總量=lg:5_25ml。
[0026] 所述加熱溶解的溫度為60_80°C。
[0027] 所用的活性炭若為使用過(guò)的則需先進(jìn)行脫附處理，脫附條件為60_80°C減壓干燥 6-12h〇
[0028]所述活性炭與馬西替坦粗品的投料比為馬西替坦粗品：活性炭=lg:0.01g。
[0029]所述干燥為在35_45°C減壓干燥4_8h。
[0030]所述馬西替坦粗品為常規(guī)市購(gòu)工業(yè)品，如馬西替坦晶型物（包括馬西替坦晶型I、 馬西替坦晶型II)、馬西替坦無(wú)定形物、馬西替坦溶劑合物(包括甲醇化晶體、馬西替坦硝基 甲馬西替坦烷化晶體、馬西替坦甲基叔丁基醚化晶體）中的一種或幾種。
[0031]本發(fā)明根據(jù)馬西替坦理化性質(zhì)篩選結(jié)晶溶劑，制定結(jié)晶方案，通過(guò)氣相(GC)檢測(cè) 跟蹤溶劑含量;通過(guò)高效液相檢測(cè)比較轉(zhuǎn)晶前后雜質(zhì)的變化，分析方法如下：
[0032]色譜柱:AgilentC18(250X4.6mm，5ym);
[0033]流動(dòng)相:A:乙腈-水-甲酸(49:51:0.1);
[0034]B:乙腈-水-甲酸(85:15:0.1)
[0035]所述的比例為體積比。
[0036]梯度洗脫，程序如下：
[0039]檢測(cè)波長(zhǎng)：260nm
[0040]稀釋劑:碳酸氫銨緩沖液(取碳酸氫銨1.58g，加水1000ml使溶解，用氨水調(diào)節(jié)pH值 至 9.0)-乙腈（20:80)
[0041]樣品濃度：lmg/ml
[0042]流速：l.〇ml/min
[0043]進(jìn)樣量：20μ1
[0044] 本發(fā)明制備方法操作簡(jiǎn)捷、結(jié)晶效率高，制得的馬西替坦Η晶型純度在99.9%以上 (HPLC檢測(cè)），單個(gè)雜質(zhì)峰均小于0 · 1 %。 四、【附圖說(shuō)明】
[0045]圖1是本發(fā)明制備的Η晶型馬西替坦粉末X-衍射圖。
[0046 ]圖2是本發(fā)明制備的Η晶型馬西替坦熱重分析圖。
[0047]圖3是本發(fā)明制備的Η晶型馬西替坦差示掃描量熱分析圖。
[0048]圖4是本發(fā)明制備的Η晶型馬西替坦有關(guān)物質(zhì)HPLC圖（精制前）。
[0049]圖5是本發(fā)明制備的Η晶型馬西替坦有關(guān)物質(zhì)HPLC圖（精制后）。 五、【具體實(shí)施方式】[0050] 實(shí)施例1:
[00511 將100ml乙酸乙酯于76-80°C加熱回流煮沸30min，避光條件下，投入馬西替坦粗品 20g，于76-80°C攪拌溶解，加入0.2g活性炭，攪拌脫色lOmin，趁熱壓濾，濾液避光降溫至45-50°C，攪拌析晶1.5h，再緩慢降溫至25-30°C攪拌析晶lh，過(guò)濾，35-45°C減壓干燥8h，得馬西 替坦純品18.4g，收率92.0%，純度99.94%。
[0052] 實(shí)施例2:
[0053] 將75ml甲醇和375ml乙酸乙酯混合，于68-75°C加熱回流lh，避光條件下，投入馬西 替坦粗品20g，于60-70°C攪拌溶解，加入0.2g活性炭，攪拌脫色15min，趁熱壓濾，濾液避光 降溫至50-55°C，攪拌析晶2h，再緩慢降溫至20-25°C攪拌析晶1.5h，過(guò)濾，35-45°C減壓干燥 6h，得馬西替坦純品17.8g，收率89.0 %，純度99.97 %。
[0054] 實(shí)施例3:
[0055] 將200ml乙酸乙酯和300ml正己烷混合，于70-80°C加熱回流lh，避光條件下，投入 馬西替坦粗品20g，于70-80°C攪拌溶解，加入0.2g活性炭，攪拌脫色5min，趁熱壓濾，濾液避 光降溫至45-50°C，攪拌析晶1.5h，再緩慢降溫至20-25°C攪拌析晶lh，過(guò)濾，35-45°C減壓干 燥4h，得馬西替坦純品17.3g，收率86.5 %，純度99.98 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種馬西替坦晶型，其特征在于:所述馬西替坦晶型X-射線粉末衍射的衍射角2Θ在 11.4±0.2。、16.0±0.2。、18.1±0.2。、18.5±0.2。、25.3±0.2。處有特征峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬西替坦晶型，其特征在于： 所述馬西替坦晶型X-射線粉末衍射的衍射角2Θ在11.4± 0.2°、13.0 ±0.2°、16.0 土 0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、22.0±0.2°、23.4±0.2°、25.3±0.2°、26.6±0.2°、28.2土 0.2°、28·5±0·2°、31.1±0.2°處有特征峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬西替坦晶型，其特征在于所述馬西替坦晶型X-射線粉末衍 射在以下衍射角2Θ處具有有特征峰及其相對(duì)強(qiáng)度如下： 衍射角2Θ 相對(duì)強(qiáng)度％ 8.0±0.2〇 15%-20% 11.4±0.2° 70%-80% 13.0士 0.2° 20%-40% 16.0±0.2° 70%-90% 18.1+0.2° 60%-70% 18.5±0.2〇 100% 22.0±0.2。 30%-40% 23.4±0.2〇 60%~70% 25.3 土 0.2° 60%-80% 26.6±0.2° 55%-65% 28.2±0.2° 40%-50% 28.5 士 0.2° 40%-50% 31.1 ±0.2° 30%-50% 〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的馬西替坦晶型，其特征在于： DSC分析顯示:所述馬西替坦晶型在50-150°C范圍內(nèi)具有2個(gè)吸熱峰，其中在55-65°C的 吸熱峰峰值溫度在55-60°C，在130-140°C處的吸熱峰峰值溫度在135-137°C，對(duì)應(yīng)熔點(diǎn)為 134-137。。； TGA分析顯示:所述馬西替坦晶型為無(wú)水物。5. -種權(quán)利要求1所述的馬西替坦Η晶型的制備方法，包括如下步驟： 避光條件下，將馬西替坦粗品用新沸過(guò)的溶劑加熱溶解，加入活性炭脫色5_15min，趁 熱壓濾，濾液避光降溫至45-55°C，快速攪拌析晶l_2h，再緩慢降溫至20-30°C攪拌析晶1-2h，過(guò)濾并干燥，得到晶體，即馬西替坦Η晶型純品。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于： 所述溶劑選自乙酸乙酯、甲醇、正己烷中的一種或兩種。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于： 所述溶劑為乙酸乙酯，或?yàn)橐宜嵋阴ズ图状蓟旌先軇驗(yàn)橐宜嵋阴ズ驼和榛旌先?劑；乙酸乙酯和甲醇混合溶劑中乙酸乙酯和甲醇的體積比為1:0.2-0.4;乙酸乙酯和正己烷 混合溶劑中乙酸乙酯和正己烷的體積比為1:1.5-2。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于： 所述溶劑與馬西替坦粗品的投料比為馬西替坦粗品:溶劑總量=lg:5-25ml; 所述活性炭與馬西替坦粗品的投料比為馬西替坦粗品:活性炭= lg:〇.〇lg。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于： 所述加熱溶解的溫度為60-80°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于： 所述干燥為在35-45°C減壓干燥4-8h。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種馬西替坦晶型，該晶型X-射線粉末衍射在衍射角2θ為11.4±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、25.3±0.2°處有特征峰。本發(fā)明所得晶型具有良好的穩(wěn)定性和結(jié)晶粒度，適合制劑工藝應(yīng)用和長(zhǎng)期貯存。本發(fā)明還提供了這種馬西替坦晶型的制備方法，該方法操作簡(jiǎn)捷、收率高，制得的馬西替坦純度在99.9％以上(HPLC檢測(cè))，單個(gè)雜質(zhì)峰均小于0.1％。
【IPC分類】C07D239/47
【公開(kāi)號(hào)】CN105461638
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510926608
【發(fā)明人】吳標(biāo), 凌林, 藉業(yè), 唐勝國(guó), 戴一
【申請(qǐng)人】合肥久諾醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2015年12月10日