恩雜魯胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種恩雜魯胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 恩雜魯胺，化學(xué)名：4-(3-氟_(4_氰基_3_(二氟甲基）苯基）_5,5_二甲基_4_氧 代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，CAS:915087-33-1，結(jié)構(gòu)：
[0003]
[0004] 恩雜魯胺是Medivation在加利福尼亞大學(xué)的許可下，與AstellasPharma公司共 同開發(fā)并上市的雄性激素受體（AR)拮抗劑。用于治療曾接受過(guò)多西他賽治療的轉(zhuǎn)移性去 勢(shì)抵抗性前列腺癌。
[0005]目前，文獻(xiàn)公開的恩雜魯胺的制備方法包括下列幾種：
[0006] 查爾斯*L·索耶斯等人（CN101222922)報(bào)道恩雜魯胺的制備方法：以N-甲 基-2-氟-4- (1，1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺和4-異硫氰基-2-三氟甲基苯甲 腈為原料在微波輻射下在l〇〇°C下加熱llh。該方法缺點(diǎn)：①反應(yīng)用到微波輻射，不適合放 大；②后處理用到柱層析，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；③反應(yīng)收率低，收率僅25%，成本高。制備方 法如下所示：
[0008] 二、梅迪維新前列腺醫(yī)療股份有限公司報(bào)道（CN103108549)以甲基丙酸衍生物為 原料與碘甲烷甲酯化得到酯中間體，然后與4-異硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈反應(yīng)得到目標(biāo) 產(chǎn)物。由于碘甲烷有毒，不適合作為原料。制備方法如下所示：
[0009]
[0010] 三、梅迪維新前列腺醫(yī)療股份有限公司報(bào)道（CN103108549)以甲基丙酸衍生物為 原料，與4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈反應(yīng)得到中間體，該中間體再與硫光氣反應(yīng)得到目標(biāo) 產(chǎn)物。該反應(yīng)在密封管中進(jìn)行，不適合放大，且反應(yīng)收率低，僅為4%。制備方法如下所示：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，提供一種純度高、收率高的恩雜魯胺的制 備方法，該方法操作簡(jiǎn)單、適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0013] 本發(fā)明的制備方法包括以下步驟：
[0014] a.以2- ((3-氟-4-(甲基氨基甲?；┍交┌被?2-甲基丙酸為起始原料，在 有機(jī)溶劑A環(huán)境中，加入縮合劑、催化劑，在合適的溫度下與烯醇反應(yīng)得到中間體1 ;b.中間 體1與4-異硫代氰?；?2-(三氟甲基）苯甲腈在有機(jī)溶劑B環(huán)境中反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0015] 優(yōu)選的，步驟a所述有機(jī)溶劑A選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷， 優(yōu)選二氯甲烷。
[0016] 優(yōu)選的，烯醇與2-((3-氟-4-(甲基氨基甲?；┍交┌被?2-甲基丙酸的當(dāng) 量比為 0. 8-1. 5:1，優(yōu)選 1. 2:1。
[0017] 優(yōu)選的，所述縮合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺（DCC)、Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺 (DIC)、1- (3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺（EDC)，優(yōu)選Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺。
[0018] 優(yōu)選的，Ν，Ν'-二異丙基碳二亞胺（DIC)與2-((3-氟-4-(甲基氨基甲?；┍?基）氨基）-2_甲基丙酸的當(dāng)量比為0.5-3. 0:1，優(yōu)選2. 0:1。
[0019] 優(yōu)選的，所述催化劑選自吡啶或4-二甲氨基吡啶，更優(yōu)選4-二甲氨基吡啶。
[0020] 優(yōu)選的，所述烯醇選自2-丙烯-1-醇，2- 丁烯-1-醇，3- 丁烯-1-醇，3- 丁 烯-2-醇，2-甲基-2-丙烯-1-醇，4-戊烯-1-醇，4-戊烯-2-醇，1-戊烯-3-醇，2-甲 基-2- 丁烯-1-醇，2-甲基-3- 丁烯-1-醇，3-甲基-2- 丁烯-1-醇，3-甲基-3- 丁 烯-1-醇，5-己烯-1-醇，2, 3-二甲基-2- 丁烯-1-醇，2, 3-二甲基-3- 丁烯-1-醇，2-乙 基-3- 丁烯-1-醇，3-乙基-3- 丁烯-1-醇，4-己烯-1-醇，3-己烯-1-醇，2-己烯-1-醇， 6_庚烯-1-醇,2-甲基-5-己烯-1-醇，3-甲基-5-己烯-1-醇，4-甲基-5-己烯-1-醇， 5-甲基-5-己烯-1-醇，2-甲基-5-己烯-2-醇，3-甲基-5-己烯-2-醇，4-甲基-5-己 烯-2-醇，5-甲基-5-己烯-2-醇，2-甲基-5-己烯-3-醇，3-甲基-5-己烯-3-醇，4-甲 基-5-己烯-3-醇，5-甲基-5-己烯-3-醇，2, 3-二甲基-2-戊烯-1-醇，2, 3-二甲基-3-戊 烯-1-醇，2, 3-二甲基-4-戊烯-1-醇，2, 4-二甲基-2-戊烯-1-醇，2, 4-二甲基-3-戊 烯-1-醇，2, 4-二甲基-4-戊烯-1-醇，3, 4-二甲基-4-戊烯-1-醇，2-乙基-4-戊烯-1-醇， 3- 乙基-4-戊烯-1-醇，4-乙基-4-戊烯-1-醇，6-庚烯-2-醇，6-庚烯-3-醇，1-庚 烯-3-醇，1-庚烯-4-醇，7-辛烯-1-醇，2-甲基-6-庚烯-1-醇，3-甲基-6-庚烯-1-醇， 4- 甲基-6-庚烯-1-醇，5-甲基-6-庚烯-1-醇，6-甲基-6-庚烯-1-醇，7-辛烯-2-醇， 2-甲基-6-庚烯-2-醇，3-甲基-6-庚烯-2-醇，4-甲基-6-庚烯-2-醇，5-甲基-6-庚 烯-2-醇，6-甲基-6-庚烯-2-醇，7-辛烯-3-醇，2-甲基-6-庚烯-3-醇，3-甲基-6-庚 烯-3-醇，4-甲基-6-庚烯-3-醇，5-甲基-6-庚烯-3-醇，6-甲基-6-庚烯-3-醇，1-辛 烯-4-醇，2-辛烯-4-醇，3-辛烯-4-醇，優(yōu)選3- 丁烯-1-醇，2-丙烯-1-醇，4-戊烯-1-醇， 2-甲基-2-丁烯-1-醇，2-甲基-3-丁烯-1-醇，3-甲基-2-丁烯-1-醇，3-甲基-3-丁 烯醇。
[0021] 優(yōu)選的，所述4-二甲氨基吡啶與2-((3-氟-4-(甲基氨基甲?；┍交┌?基）-2-甲基丙酸的當(dāng)量比為0.02-0. 3:1，優(yōu)選0. 1:1。
[0022] 優(yōu)選的，所述合適的溫度范圍是10_40°C，優(yōu)選20_30°C。
[0023] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑B選自二氯甲烷，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，二甲亞砜或 丙酮，優(yōu)選二甲亞砜。
[0024] 優(yōu)選的，4-異硫代氰?；?2-(三氟甲基）苯甲腈與中間體1的當(dāng)量比為 0· 8-1. 5:1，優(yōu)選 1. 2:1。
[0025] 特別優(yōu)選的，所述制備方法的反應(yīng)路線如下所示：
[0027] 優(yōu)選的，具體的反應(yīng)路線概括如下：
[0028] 將2-((3-氟-4-(甲基氨基甲?；┍交┌被?2-甲基丙酸、烯醇（如2-丙 烯-1-醇，3- 丁烯-1-醇，4-戊烯-1-醇，5-己烯-1-醇，6-庚烯-1-醇，7-辛烯-1-醇）、 催化劑（如吡啶或二甲氨基吡啶）、1，3_二異丙基碳二亞胺和有機(jī)溶劑（如四氫呋喃、2-甲 基四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷）加入反應(yīng)瓶中，控制內(nèi)溫20~30°C，攪拌反應(yīng)至完全；
[0029] 將適量水加入反應(yīng)瓶，萃取，水相用有機(jī)溶劑（如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲 苯或二氯甲烷）提取，合并有機(jī)層（如二氯甲烷層），飽和鹽溶液（如氯化鈉溶液）清洗，干 燥，過(guò)濾，濃縮至干，得中間體1粗品；
[0030] 用乙酸異丙酯溶解中間體1，并將其轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中，加入4-異硫代氰?；?2-(三 氟甲基）苯甲腈，75~85°C攪拌反應(yīng)至完全，過(guò)濾，水洗，飽和鹽溶液（如氯化鈉溶液）洗 滌，濃縮，將固體加入醇類有機(jī)溶劑（如甲醇、乙醇或異丙醇）中回流，降溫析出固體，過(guò)濾， 真空干燥得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0031] 特別優(yōu)選的，所述制備方法可按下述路線進(jìn)行：
[0032] 將2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2_甲基丙酸、烯醇（如2-丙 烯-1-醇，3- 丁烯-1-醇，4-戊烯-1-醇，5-己烯-1-醇，6-庚烯-1-醇，7-辛烯-1-醇）、 催化劑（如吡啶或二甲氨基吡啶）、1，3_二異丙基碳二亞胺和有機(jī)溶劑（如四氫呋喃、2-甲 基四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷）加入反應(yīng)瓶中，控制內(nèi)溫20~30°C，攪拌反應(yīng)至完全；
[0033] 將適量水加入反應(yīng)瓶，萃取，水相用有機(jī)溶劑（如四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲 苯或二氯甲烷）提取，合并有機(jī)層（如二氯甲烷層），飽和鹽溶液（如氯化鈉溶液）清洗，干 燥，過(guò)濾，濃縮至干，加入有機(jī)溶劑（如丙酮、甲醇、異丙醇或乙酸乙酯）攪拌，過(guò)濾，向溶液 中加入析晶溶劑（如正己烷）攪拌析晶，得中間體1粗品；
[0034] 用乙酸異丙酯溶解中間體1，并將其轉(zhuǎn)入反應(yīng)瓶中，加入4-異硫代氰酰基-2-(三 氟甲基）苯甲腈，75~85°C攪拌反應(yīng)至完全，過(guò)濾，水洗，飽和鹽溶液（如氯化鈉溶液）洗 滌，濃縮，將固體加入醇類有機(jī)溶劑（如甲醇、乙醇或異丙醇）中回流，降溫析晶，過(guò)濾，真空 干燥得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0035] 本發(fā)明的制備方法有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0036] 1、本發(fā)明以2-((3-氟-4-(甲基氨基甲?；┍交┌被?2_甲基丙酸為起始 原料，在縮合劑、催化劑存在下與烯醇反應(yīng)得到中間體1，然后與4-異硫氰基-2-三氟甲基 苯甲腈反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，該方法創(chuàng)造性地應(yīng)用烯醇為反應(yīng)原料，提升了反應(yīng)效率，并令人 驚奇地降低了工藝過(guò)程中雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品的純度；
[0037] 2、本發(fā)明避免使用有毒試劑，環(huán)境友好；
[0038] 3、本發(fā)明制備工藝中避免了使用柱層析，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 以下將結(jié)合實(shí)施例來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并非局限于具體實(shí)施例。
[0040] 實(shí)施例1 :4_ (3- (4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫代 氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制備
[0041]將2_ ((3_氣_4_ (甲基氛基甲醜基）苯基）氛基）_2_甲基丙酸（500g，2.Omol， leq)、3_ 丁烯-1-醇（140g，2.Omol，1.Oeq)、二甲氨基批陡（24g，0. 2mol)、1，3-二異丙基碳 二亞胺（500g，4.0mol)和二氯甲烷（2L)依次加入10L反應(yīng)瓶中，控制內(nèi)溫20~30°C，攪拌 反應(yīng)12小時(shí)。將2L水加入反應(yīng)瓶，萃取，水相用二氯甲烷2L X 3提取，合并二氯甲烷層，飽 和氯化鈉溶液2L洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮至干，加入4L丙酮攪拌，過(guò)濾，向 溶液中加入10L正己烷攪拌析晶2h，得中間體1粗品（480g，1. 6mol)。
[0042]用2. 4L乙酸異丙酯溶解中間體1 (480g，1. 6mol，leq)，并將其轉(zhuǎn)入10L反應(yīng)瓶中， 加入4-異硫代氰?；?2-(三氟甲基）苯甲腈（704g，3.lmol，2eq)，75~85°C攪拌反應(yīng)8小 時(shí)，過(guò)濾。2. 4L水洗，2. 4L飽和氯化鈉洗滌，濃縮。將固體加入乙醇（3. 6L)中回流，降溫至 10°C析晶2h，過(guò)濾，50°C真空干燥12小時(shí)得類白色固體（604g，1. 3mol)，摩爾收率65. 0%， 純度99. 9%。
[0043]NMR(400MHz) :δ=1.61(s，6H)，3.06(d，3H，J= 4· 1)，6· 71 (m, 1H), 7. 15(dd, 1H,J= 11. 7 和 2· 0)，7· 25(dd，1H,J= 8· 4 和 2· 0)， 7· 83 (dd, 1Η,J= 8· 2 和 2· 1)，7· 95 (d, 1Η,J= 2· 1)，7· 99 (d, 1Η,J= 8· 2)，8· 28 (dd, 1Η,J= 8. 4 和 8. 4)。
[0044]MS(m/z) :465. 24 和 487. 15 [M+H]+ 和[M+Na]+
[0045] 實(shí)施例2 :4- (3- (4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫代 氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制備
[0046] 將2_((3_氣_4_(甲基氛基甲醜基）苯基）氛基）_2_甲基丙酸（500g，2.Omol， leq)、2_ 丙烯-1-醇（116g，2.Omol，1.Oeq)、二甲氨基批陡（24g，0. 2mol)、1，3-二異丙基碳 二亞胺（500g，4.0mol)和二氯甲烷（2L)依次加入10L反應(yīng)瓶中，控制內(nèi)溫20~30°C，攪拌 反應(yīng)12小時(shí)。將2L水加入反應(yīng)瓶，萃取，水相用二氯甲