烷2LX3提取，合并二氯甲烷層，飽 和氯化鈉溶液2L洗兩次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，加入4L丙酮攪拌，過濾，向 溶液中加入10L正己烷攪拌析晶2h，得中間體1粗品（441g，1. 5mol)。
[0047] 用2. 2L乙酸異丙酯溶解中間體1(441g，1. 5mol，leq)，并將其轉(zhuǎn)入5L反應(yīng)瓶中，加 入4-異硫代氰?；?2-(三氟甲基）苯甲腈（685g，3.Omol，2eq)，75~85°C攪拌反應(yīng)8小 時(shí)，過濾。2. 2L水洗，2. 2L飽和氯化鈉洗滌，濃縮。將固體加入乙醇（3. 3L)中回流，降溫至 10°C析晶2h，過濾，50°C真空干燥12小時(shí)得類白色固體（557g，1. 2mol)，摩爾收率60. 0%， 純度99. 7%。
[0048]NMR(400MHz) :δ= 1.61(s,6H),3.06(d,3H,J= 4· 1)，6· 71 (m, 1H), 7. 16(dd, 1H,J= 11. 7 和 2· 0)，7· 25(dd，1H,J= 8· 4 和 2· 0)，7· 83 (dd, 1H，J= 8· 2 和 2· 1)，7· 95 (d，1H，J= 2· 1)，7· 80 (d，1H，J= 8· 2)，8· 28 (dd, 1H，J= 8. 4 和 8. 4)。
[0049]MS(m/z) :465. 23 和 487. 15 [M+H]+ 和[M+Na]+
[0050] 實(shí)施例3 :4- (3- (4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫代 氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制備
[0051] 將2_((3_氣_4_(甲基氛基甲醜基）苯基）氛基）_2_甲基丙酸（500g，2.Omol， leq)、4_ 戊烯-1-醇（172g，2.Omol，1.Oeq)、二甲氨基批陡（24g，0. 2mol)、1，3-二異丙基碳 二亞胺（500g，4.0mol)和二氯甲烷（2L)依次加入10L反應(yīng)瓶中，控制內(nèi)溫20~30°C，攪拌 反應(yīng)12小時(shí)。將2L水加入反應(yīng)瓶，萃取，水相用二氯甲烷2LX3提取，合并二氯甲烷層，飽 和氯化鈉溶液2L洗兩次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，加入4L丙酮攪拌，過濾，向 溶液中加入10L正己烷攪拌析晶2h，得中間體1粗品（451g，1. 4mol)。
[0052] 用2. 25L乙酸異丙酯溶解中間體1 (451g，1. 4mol，leq)，并將其轉(zhuǎn)入5L反應(yīng)瓶中， 加入4-異硫代氰?；?2-(三氟甲基）苯甲腈（639g，2. 8mol，2eq)，75~85°C攪拌反應(yīng)8小 時(shí)，過濾。2. 3L水洗，2. 3L飽和氯化鈉洗滌，濃縮。將固體加入乙醇（3. 4L)中回流，降溫至 10°C析晶2h，過濾，50°C真空干燥12小時(shí)得類白色固體（510g，1.0mol)，摩爾收率50.0%， 純度99. 5%。
[0053]NMR(400MHz) :δ=1.60(s，6H)，3.06(d，3H，J= 4· 1)，6. 71(m，1H)，7. 15(dd，1H，J= 11. 7 和 2· 0)，7· 25(dd，1H，J= 8· 4 和 2· 0)， 7· 82 (dd，1Η，J= 8· 2 和 2· 1)，7· 94 (d，1Η，J= 2· 1)，7· 99 (d，1Η，J= 8· 2)，8· 28 (dd，1Η，J= 8. 4 和 8. 4)。
[0054]MS(m/z) :465. 24 和 487. 16 [M+H]+ 和[M+Na]+
[0055] 對(duì)比實(shí)施例1 :4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫 代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制備
[0056] 將N-甲基-2-氟-4-(1, 1-二甲基-氰基甲基）-氨基苯甲酰胺（6g，26mmol)、 4-異硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈（11.6g，52mm〇l)、DMF(200ml)的混合物在微波輻射下于 100°C下加熱llh。加入4L甲醇和1Llmol*L1的鹽酸溶液?；亓鱨h，降至室溫，將混合物 導(dǎo)入冷水10L中，用乙酸乙酯10L提取，無水硫酸鎂干燥，濃縮，柱層析，得目標(biāo)產(chǎn)物（2. 8g， 6.Ommol)，摩爾收率 23. 1%，HPLC97. 6%。
[0057] 經(jīng)圖譜結(jié)構(gòu)解析確定所得產(chǎn)物與實(shí)施例1相同。
[0058] 對(duì)比實(shí)施例2 :4_ (3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫 代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制備
[0059] 將2_((3_氣_4_(甲基氛基甲醜基）苯基）氛基）_2_甲基丙酸（8. 0g，31. 4mmol， leq)、碳酸鉀（5. 3g，37. 6mmol)、N,N-二甲基甲酰胺（56ml)和水（0·lml)的混合物加熱至 30°〇。加入碘甲烷（2.41111，37.6臟〇1)、401：反應(yīng)111。加入醋酸（0.61111)，將混合物加熱至 60°C，保溫lh后，降溫至30°C，過濾，水洗。再用80ml水打楽，過濾，乙酸異丙酯30ml洗滌， 50°C真空干燥12h得淡褐色固體2-(3-氟-4-(甲基氨基甲?；┍交被?2-甲基丙酸 甲醋（5.lg，19.Ommol)。
[0060] 將上述固體（5.lg，19.Ommol)、異硫氰酸酯（8. 7g，38.lmmol)、DMS0(5.lml)以及 乙酸異丙酯（10. 2ml)，將混合物加熱至85°C，攪拌18h，降溫至20°C。加入32ml乙酸異丙 酯,32ml水洗，干燥,減壓濃縮至干，加入異丙醇（68ml),回流溶清，降溫至20°C析晶8h,過 濾，異丙醇8ml洗滌，50°C干燥16h，得目標(biāo)產(chǎn)物（6. 5g，14.lmmol)，摩爾收率44. 9%，HPLC 98. 7%〇
[0061] 經(jīng)圖譜結(jié)構(gòu)解析確定所得產(chǎn)物與實(shí)施例1相同。
[0062] 對(duì)比實(shí)施例3 :4_ (3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫 代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制備
[0063] 將2_((3_氣_4_(甲基氛基甲醜基）苯基）氛基）_2_甲基丙酸（0· 5g，2mmol， 169)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺（0.768,41111]1〇1)加入反應(yīng)瓶，加入二氯甲 燒（30ml)，后加入4-氨基-2-(三氟甲基）苯甲腈（0. 4g，2. 2mmol)，室溫?cái)嚢?h。水洗，無 水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得〇. 32g固體。
[0064] 將上述固體（0. 3g，0. 69mmol)、硫光氣（162mg，1. 44mmol)加入密封管，升溫至 l〇〇°C反應(yīng)6h，冷卻。將混合物用二氯甲烷（200ml)溶解，加入硅膠制砂，柱層析，得目標(biāo)產(chǎn) 物（15mg，0. 03mmol)，摩爾收率 1. 5%，HPLC98. 5%。
[0065] 經(jīng)圖譜結(jié)構(gòu)解析確定所得產(chǎn)物與實(shí)施例1相同。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 恩雜魯胺的制備方法，包括以下步驟： a. 以2-((3-氟_4_(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2-甲基丙酸為起始原料，在有機(jī) 溶劑A環(huán)境中，加入縮合劑、催化劑，在合適的溫度下與烯醇反應(yīng)得到中間體1 ; b. 中間體1與4-異硫代氰酰基-2-(三氟甲基）苯甲腈在有機(jī)溶劑B環(huán)境中反應(yīng)得到 目標(biāo)產(chǎn)物：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于，步驟a中所述有機(jī)溶劑A 選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷，優(yōu)選二氯甲烷。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于，步驟a中烯醇與 2-((3-氟-4-(甲基氨基甲酰基）苯基）氨基）-2-甲基丙酸的當(dāng)量比為0. 8-1. 5:1，優(yōu)選 1. 2:1〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于，步驟a中所述縮合劑選自 二環(huán)己基碳二亞胺、N，Ν'-二異丙基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺， 優(yōu)選Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于，所述Ν，Ν'-二異丙基碳二 亞胺與2-((3-氟-4-(甲基氨基甲?；┍交┌被?2-甲基丙酸的當(dāng)量比為0.5-3. 0:1， 優(yōu)選2. 0:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于，步驟a中所述催化劑選自 吡啶或4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選4-二甲氨基吡啶。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于，所述烯醇選 自2-丙烯-1-醇，2- 丁烯-1-醇，3- 丁烯-1-醇，3- 丁烯-2-醇，2-甲基-2-丙烯-1-醇， 4_戊烯-1-醇，4-戊烯-2-醇，1-戊烯-3-醇，2-甲基-2- 丁烯-1-醇，2-甲基-3- 丁 烯-1-醇，3-甲基-2- 丁烯-1-醇，3-甲基-3- 丁烯-1-醇，5-己烯-1-醇，2, 3-二甲 基-2- 丁烯-1-醇，2, 3-二甲基-3- 丁烯-1-醇，2-乙基-3- 丁烯-1-醇，3-乙基-3- 丁 烯-1-醇,4-己烯-1-醇，3-己烯-1-醇，2-己烯-1-醇，6-庚烯-1-醇，2-甲基-5-己 烯-1-醇,3-甲基-5-己烯-1-醇，4-甲基-5-己烯-1-醇，5-甲基-5-己烯-1-醇，2-甲 基-5-己烯-2-醇，3-甲基-5-己烯-2-醇，4-甲基-5-己烯-2-醇，5-甲基-5-己烯-2-醇， 2-甲基-5-己烯-3-醇，3-甲基-5-己烯-3-醇，4-甲基-5-己烯-3-醇，5-甲基-5-己 烯-3-醇，2, 3-二甲基-2-戊烯-1-醇，2, 3-二甲基-3-戊烯-1-醇，2, 3-二甲基-4-戊 烯-1-醇，2, 4-二甲基-2-戊烯-1-醇，2, 4-二甲基-3-戊烯-1-醇，2, 4-二甲基-4-戊 烯-1-醇，3, 4-二甲基-4-戊烯-1-醇，2-乙基-4-戊烯-1-醇，3-乙基-4-戊烯-1-醇， 4- 乙基-4-戊烯-1-醇，6-庚烯-2-醇，6-庚烯-3-醇，1-庚烯-3-醇，1-庚烯-4-醇， 7-辛烯-1-醇，2-甲基-6-庚烯-1-醇，3-甲基-6-庚烯-1-醇，4-甲基-6-庚烯-1-醇， 5- 甲基-6-庚烯-1-醇，6-甲基-6-庚烯-1-醇，7-辛烯-2-醇，2-甲基-6-庚烯-2-醇， 3-甲基-6-庚烯-2-醇，4-甲基-6-庚烯-2-醇，5-甲基-6-庚烯-2-醇，6-甲基-6-庚 烯-2-醇，7-辛烯-3-醇，2-甲基-6-庚烯-3-醇，3-甲基-6-庚烯-3-醇，4-甲基-6-庚 烯-3-醇，5-甲基-6-庚烯-3-醇，6-甲基-6-庚烯-3-醇，1-辛烯-4-醇，2-辛烯-4-醇或 3-辛烯-4-醇，優(yōu)選3- 丁烯-1-醇，2-丙烯-1-醇，4-戊烯-1-醇，2-甲基-2- 丁烯-1-醇， 2-甲基-3-丁烯-1-醇，3-甲基-2-丁烯-1-醇，3-甲基-3-丁烯-1-醇。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于，所述4-二甲氨基吡啶與 2-((3_氟_4_(甲基氨基甲?；┍交┌被2_甲基丙酸的當(dāng)量比為0. 02-0. 3:1，優(yōu)選 0. 1:1〇9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于，步驟a中所述合適的溫度 范圍是 10_40°C，優(yōu)選 20-30°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于，步驟b所述有機(jī)溶劑B 選自二氯甲烷，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，二甲亞砜或丙酮，優(yōu)選二甲亞砜。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于，步驟b中4-異硫代氰酰 基-2-(三氟甲基）苯甲腈與中間體1的當(dāng)量比為0.8-1. 5:1，優(yōu)選1.2:1。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種恩雜魯胺的制備方法，本方法以2-((3-氟-4-(甲基氨基甲?；?苯基)氨基)-2-甲基丙酸為起始原料，經(jīng)與烯醇縮合得到中間體1，中間體1與4-異硫代氰?；?2-(三氟甲基)苯甲腈反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)率高，純度高。
【IPC分類】C07D233/86
【公開號(hào)】CN105461634
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410410478
【發(fā)明人】武華周, 王永恒, 畢方超, 李孝壁, 戚郜飛
【申請(qǐng)人】江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請(qǐng)日】2014年8月19日