然后在23°C下攪拌反應(yīng)混合物持續(xù)表1所示的時 間。當加熱至120°C時，水被蒸餾出且反應(yīng)混合物變成棕色。在120°C持續(xù)指定時間之后， 將反應(yīng)混合物冷卻至23°C。然后加入lmL2NHC1并將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗中并充分搖 晃。分離甲苯相并用若干份10mL的水洗滌直至獲得中性水相。通過硫酸鈉干燥有機層，過 濾并在40°C、lOmbar下濃縮。
[0188] 通過基于Si02的柱色譜法分離形成的產(chǎn)物，其被鑒定為6-羥基-2, 5, 7,8-四甲 基-2- ((3E，7E) -4,8,12-三甲基十三碳-3, 7,11-三烯-1-基）苯并二氫吡喃-4-酮：
[0189]
[0190] 4MMR(CDC13,300MHz)δ1. 30(s，3H) ;1· 51(s，6H) ;1· 52(s，3H) ;1· 54-1. 58(m， 1H) ; 1.61 (d，J= 0. 9Hz，3H) ; 1.67-1. 78 (m，lH) ; 1.67-2. 10 (m，10H) ;2· 08 (s，3H) ;2· 16 (s， 3H) ;2.48(s，3H) ;2.51(d，J= 15.8Hz，lH) ;2.68(d，J= 15.8Hz，lH)，4.45(sbr，lH); 4. 99-5. 05 (m，3H)ppm。
[0191]13C匪R(CDC13,75. 5MHz)δ12. 1 ;12.8;13. 3 ;15. 9 ;16. 0 ;17. 7 ;22. 2 ;23. 7 ; 25. 1 ；26. 6 ；26. 8 ；39. 4 ；39. 7 (2C) ；49. 5 ；79. 4 ；116. 7 ；120. 4 ；123. 5 ；124. 0 ；124. 1 ； 124. 4 ；131. 3 ；132. 0 ；135. 1 ；135. 7 ；145. 8 ；152. 8 ；195. 2ppm〇
[0192]對映體比率的測定：HPLC，Chiralcel? 〇D-H，250X4. 6mm，lOmLEt0H，990mL正己 烷，1.OmL/分；在220nm下檢測。
[0193]
[0194] 表1:不同的添加劑
[0195] 1相對于2-乙?；?3, 5,6-三甲基氫醌的產(chǎn)率
[0196] 2因為沒有發(fā)生反應(yīng)（產(chǎn)率:0%),所以不可能講行測量將苯并二氫吡喃酮轉(zhuǎn)化為 苯并二氫吡喃
[0197] 如Baldenius等人，EP0 989 126A1所詳述，通過用鋅粉和鹽酸水溶液處理來將 6-羥基-2, 5, 7,8-四甲基-2- ((3E，7E) -4,8,12-三甲基十三碳-3, 7,11-三烯-1-基）苯 并二氫吡喃-4-酮轉(zhuǎn)化為α-生育三烯酚：
[0198] 在氬氣氣氛下，將6-羥基-2, 5, 7,8-四甲基-2-((3Ε，7Ε) -4,8,12-三甲基十三 碳-3,7，11-三烯-1-基）苯并二氫吡喃-4-酮（5.0mmol)(實施例2)溶解在25mL甲苯 中，并加入25%的HC1水溶液（41.7mL，340mm〇l)。在4小時內(nèi)，向這種機械攪拌的雙相 混合物中加入少部分（約〇. 5g)鋅粉（65mmol)。在40°C下持續(xù)攪拌16小時并在65°C下 持續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)完成之后（TLC控制），將混合物冷卻至室溫并通過Dicalite板過 濾。用lOOmL正庚烷洗滌濾渣，并用50mL水洗滌合并的濾液。通過硫酸鈉干燥有機層，過 濾并在40°C、lOmbar下濃縮，然后在23°C、0. 003mbar下干燥2小時。通過柱色譜法（100g Si02硅膠60,正己烷/EtOAc= 9 : 1)純化2. 22g黃棕色油。蒸發(fā)（40°C/20mbar)和干 燥（0.02111*&以23°(：)后，獲得了黃棕色油形式的€ [-生育三烯酚（1.2918，純度為93.9重 量％，產(chǎn)率為57% )。
[0199] 獲得的化合物顯示出與天然（R，Ε，Ε)-α_生育三烯酚的真實樣品相同的保留時 間，且通過測量蟲NMR(⑶Cl3, 300MHz)得到的值與關(guān)于α-生育三烯酚的值相同，如例如 Ρ.Schudel等人，Helv.Chim.Acta1963,46, 2517-2526 所報告。
[0200] 對映體比率的測定：HPLC，Chiralcd?0D-H，250X4. 6mm，0· 5 %在正己烷中的 EtOH，1.OmL/ 分；在 220nn下檢測。
【主權(quán)項】
1.制造式（I)的化合物的方法所述方法包括以下步驟：在至少一種式（II-C)的手性化合物和 至少一種式（X-A)的脲化合物或至少一種式（X-B)的硫脲化合物的存在下，使式（Π-A)的化合物與式（II-B)的化合物反應(yīng)， 其中，R1、R3和R 4彼此獨立地為氫或甲基； R2和R2'代表氫或酚保護基團； R5代表直鏈或支鏈的完全飽和的C 6 25-烷基基團或者直鏈或支鏈的包含至少一個碳碳 雙鍵的C6 25-烷基基團； Y1代表CH 2Y2或者其中，R6代表直鏈或支鏈的C i 12-烷基基團，其任選地還包含至少一個芳族基團和/或 C = O和/或NH和/或NH2基團； Y2代表OH或OR 7或NHR 7或NHCOOR 7或其中，R7代表要么 直鏈或支鏈的C1 12-烷基基團，其任選地還包含至少一個芳族基團 和/或C = 0和/或NH和/或順2基團 要么 芳基或經(jīng)取代的芳基或雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基 且虛線代表鍵，相應(yīng)的取代基通過該鍵連接到式（II-C)的剩余部分； 且其中*代表式（I)的手性異構(gòu)體的手性中心； 且其中 Z1代表H或CH2Z4基團或芳基； Z2代表H或CH 2Z4基團或芳基； Z3代表H或CH 2Z4基團或芳基； 其中Z4代表H或C fC6烷基； 附帶條件是：如果Z1不同于H，則Z 2代表H。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述R5具有式（III)其中，m和p彼此獨立地代表0到5的值，條件是m和p之和為1到5， 且其中，式（III)中si和s2所代表的子結(jié)構(gòu)可以是任何順序； 且虛線代表鍵，式（III)的取代基通過該鍵連接到式（II-B)或式（I)的剩余部分； 且其中，#代表手性中心，顯然排除了所述中心與兩個甲基相連的情況。3. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于： R1= R3= R4= CH3 或者 R1= R4= CH3, R3= H 或者 R1= H，R3= R4= CH3 或者 R1= R3= H, R4= CH304. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于：所述式（II-C)選自由如下組 成的組：5. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于：所述式（X-A)的脲化合物選 自由脲、1，3-二甲基脲、1，3-二乙基脲、1，1，3-三甲基脲、1，1，3-三乙基脲、1，3-二苯基脲 和1，3-雙（3, 5-雙（三氟甲基）苯基）脲組成的組。6. 根據(jù)在前權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于：所述式（X-B)的硫脲化合物 選自由硫脲、1，3-二甲基硫脲、1，3-二乙基硫脲、I，1，3-三甲基硫脲、I，1，3-三乙基硫脲、 1，3-二苯基硫脲和1，3-雙（3, 5-雙（三氟甲基）苯基、）硫脲組成的組。7. 制造式（V)的化合物的方法，所述方法包括以下步驟 i) 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的制造式（I)的方法； ii) 還原式（I)的化合物8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于：式⑴或（V)中在用*標記 的手性中心具有R-構(gòu)型的異構(gòu)體相對于在所述手性中心具有S-構(gòu)型的相應(yīng)異構(gòu)體優(yōu)先形 成。9. 組合物，其包含 a) 至少一種式（II-A)的化合物，和 b) 至少一種式（II-B)的酮，和 c) 至少一種式（II-C)的手性化合物，和 d) 至少一種式（X-A)的脲化合物或至少一種式（X-B)的硫脲化合物其中，R1、R3和R 4彼此獨立地為氫或甲基； R2'代表氫或酚保護基團； R5代表直鏈或支鏈的完全飽和的C 6 25-烷基基團或者直鏈或支鏈的包含至少一個碳碳 雙鍵的C6 25-烷基基團； Y1代表CH 2Y2或者其中，R6代表直鏈或支鏈的C i 12-烷基基團，其任選地還包含至少一個芳族基團和/或 C = O和/或NH和/或NH2基團； Y2代表OH或OR 7或NHR 7或NHCOOR 7或其中，R7代表要么 直鏈或支鏈的C1 12-烷基基團，其任選地還包含至少一個芳族 基團和/或C = 0和/或NH和/或順2基團 要么 芳基或經(jīng)取代的芳基或雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基 且虛線代表鍵，相應(yīng)的取代基通過該鍵連接到式（II-C)的剩余部分； 且其中 Z1代表H或CH2Z4基團或芳基； Z2代表H或CH 2Z4基團或芳基； Z3代表H或CH 2Z4基團或芳基； 其中Z4代表H或C fC6烷基； 附帶條件是：如果Z1不同于H，則Z 2代表H。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于：所述R5具有式（III)其中，m和p彼此獨立地代表0到5的值，條件是m和p之和為1到5， 且其中，式（III)中si和s2所代表的子結(jié)構(gòu)可以是任何順序； 且所述虛線代表鍵，式（III)的取代基通過該鍵連接到式（II-B)的剩余部分； 且其中，#代表手性中心，顯然排除了所述中心與兩個甲基相連的情況。11. 根據(jù)權(quán)利要求9或10中任一項所述的組合物，其特征在于： R1= R3= R4= CH3 或者 R1= R4= CH3, R3= H 或者 R1= H，R3= R4= CH3 或者 R1= R3= H, R4= CH3012. 根據(jù)在前權(quán)利要求9-11中任一項所述的組合物，其特征在于：所述式（II-C)選自 由如下組成的組：13. 根據(jù)在前權(quán)利要求9-12中任一項所述的組合物，其特征在于：所述式（X-A)的脲 化合物選自由脲、1，3-二甲基脲、1，3-二乙基脲、1，1，3-三甲基脲、1，1，3-三乙基脲、1， 3-二苯基脲和1，3-雙（3, 5-雙（三氟甲基）苯基）脲組成的組。14.根據(jù)在前權(quán)利要求9-12中任一項所述的組合物，其特征在于：所述式（X-B)的硫 脲化合物選自由硫脲、1，3-二甲基硫脲、1，3-二乙基硫脲、I，1，3-三甲基硫脲、I，1，3-三乙 基硫脲、1，3-二苯基硫脲和1，3-雙（3, 5-雙（三氟甲基）苯基）硫脲組成的組。
【專利摘要】本發(fā)明涉及苯并二氫吡喃酮或苯并二氫吡喃的合成，其在苯并二氫吡喃酮環(huán)或苯并二氫吡喃環(huán)的2-位是立體定向的。已發(fā)現(xiàn)：在特定類型的式的手性化合物和至少一種脲或硫脲的存在下，這種合成尤其有可能。
【IPC分類】C07D311/22
【公開號】CN105358540
【申請?zhí)枴緾N201480037995
【發(fā)明人】尤拉·萊提諾伊斯, 托馬斯·內(nèi)切爾, 斯蒂芬·阿克曼
【申請人】帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2014年7月3日
【公告號】EP3016941A1, US20160145228, WO2015001030A1