一種3-氯-5-溴-2-吡啶甲酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開了一種3-氯-5-溴-2-吡啶甲酸的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-、3_吡啶甲酸及其衍生物表現(xiàn)出顯著的生理活性，廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)及日用 化學(xué)品中。2-吡啶甲酸衍生物可用作除草劑及神經(jīng)性藥物等中間體。3-吡啶甲酸用作維 生素、藥物和植物生長調(diào)節(jié)劑，是很有前途的醫(yī)藥中間體和飼料添加劑，還可用作頭發(fā)促進 劑、染發(fā)劑及聚合物穩(wěn)定劑，并可作為活性基團開發(fā)新的活性染料等。4-吡啶甲酸作為醫(yī)藥 中間體主要用來制取異煙肼（雷米封），也可用它合成異煙酰腙、酯類等衍生藥，農(nóng)藥領(lǐng)域 也可制抗倒胺等。
[0003] 我國于70年代開始生產(chǎn)3-吡啶甲酸（煙酸），生產(chǎn)工藝落后，規(guī)模小，成本高，主 要用于醫(yī)藥領(lǐng)域。隨著國民經(jīng)濟的快速發(fā)展，飼料和食品行業(yè)對煙酸的需求量急劇增加，現(xiàn) 有的生產(chǎn)裝置和工藝遠不能滿足市場的發(fā)展要求。
[0004] 工業(yè)上，吡啶甲酸通常由烷基吡啶如2-、3-、4_甲基吡啶，2-甲基-5-乙基吡啶 (MEP)或喹啉等為原料（我國采用進口甲基吡啶為原料）在有催化劑或無催化劑條件下，通 過液相或氣相氧化制備。氧化劑可以是高錳酸鉀、硝酸、二氧化硒、過氧化 氫、空氣、氧或臭氧等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供一種反應(yīng)條件溫和、收率高的3-氯-5-溴-2-吡啶甲酸的合成方法。 為達到上述目的，本發(fā)明3-氯-5-溴-2-吡啶甲酸的合成路線為：
本發(fā)明涉及的3-氯-5-溴-2-吡啶甲酸的合成過程包括以下步驟： (1)在IL的三口燒瓶中，加入35~45g的3-氨基吡啶，并向燒瓶中加入300~400mL質(zhì) 量濃度60~70%的鹽酸，用機械攪拌使其完全溶解，之后至于水浴中，控制溫度為5~TC 后向其中加入100~IlOmL質(zhì)量分?jǐn)?shù)10~12%的雙氧水，并保持在此溫度下攪拌反應(yīng)2~ 3h，攪拌反應(yīng)后降低溫度至-5°C，之后加入100~IlOg的NaNO2，并繼續(xù)攪拌25~30min， 得重氮鹽溶液； (2) 取另一個IL的三口燒瓶中，向其中分別加入20~22gCuCl，250~300mL二氯甲烷 和5~7mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)70%的濃鹽酸，之后在攪拌的條件下將上述制得重氮鹽溶液緩慢加入 到燒瓶中，并控制溫度在15~20°C，加入完成后保持此溫度下攪拌20~40min，再將溫度 升溫至30~40°C，繼續(xù)反應(yīng)1~2h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至中性， 調(diào)節(jié)后將溶液移至分液漏斗，加入50~60mL的二氯甲烷進行萃取，合并有機相，進行旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)，得到晶體2, 3-二氯P比啶； (3) 取上述50~55g的2, 3-二氯吡啶放入500mL的燒瓶中，加入380~400mL的無水 乙醇進行溶解，向其中滴加100~120mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%水合肼溶液，在氮氣保護下進行回流 6~8h，回流結(jié)束后將溶液冷卻至室溫，進行過濾，用碳酸氫鈉溶液清洗2~3次后過濾，即 可得到3-氯-2-氰基P比啶； (4) 在裝有溫度計、回流冷凝管的250mL的三口圓底燒瓶中，分別加入15~20g上述的 3_氯-2-氰基吡啶，向其中加入100~150mL的蒸餾水，用磁力攪拌30~40min，再向其中 加入10~15mL濃度為30%的NaOH溶液，放置油浴中加熱升溫至95°C，并在此溫度下保溫 2~3h，反應(yīng)結(jié)束后降溫至75~80°C，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)50~60%鹽酸調(diào)節(jié)pH值為7,向其中加 入0. 7~Ig的活性炭，脫色50~60min，進行過濾后在濾液中再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)50~60%鹽 酸調(diào)節(jié)PH為2~3,降溫至20~30°C，過濾水洗，得3-氯吡啶-2-甲酸； (5) 取60~70g上述制得的3-氯吡啶-2-甲酸加入到500mL的燒瓶中，再向其中加入 90~120mL的四氯化碳溶劑，在氮氣保護下油浴加熱至回流，之后加入1~3gN-溴代丁二 酰亞胺，在攪拌下反應(yīng)30~40min，反應(yīng)結(jié)束后自然冷卻至室溫，進行過濾，再用15~20mL 的四氯化碳清洗濾渣2~3次，之后在60~70°C下干燥1~2h，即可得3-氯-5-溴-2-吡 啶甲酸。 具體實施方案
[0006] 本發(fā)明涉及的一種3-氯-5-溴-2-吡啶甲酸的合成過程包括以下步驟： 首先在IL的三口燒瓶中，加入35~45g的3-氨基吡啶，并向燒瓶中加入300~400mL 質(zhì)量濃度60~70%的鹽酸，用機械攪拌使其完全溶解，之后至于水浴中，控制溫度為5~ 7°C后向其中加入100~IlOmL質(zhì)量分?jǐn)?shù)10~12%的雙氧水，并保持在此溫度下攪拌反 應(yīng)2~3h，攪拌反應(yīng)后降低溫度至-5°C，之后加入100~IlOg的NaNO 2，并繼續(xù)攪拌25~ 30min，得重氮鹽溶液；取另一個IL的三口燒瓶中，向其中分別加入20~22gCuCl，250~ 300mL二氯甲烷和5~7mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)70%的濃鹽酸，之后在攪拌的條件下將上述制得重氮 鹽溶液緩慢加入到燒瓶中，并控制溫度在15~20°C，加入完成后保持此溫度下攪拌20~ 4〇min，再將溫度升溫至30~40 °C，繼續(xù)反應(yīng)1~2h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用NaOH溶液 調(diào)節(jié)pH至中性，調(diào)節(jié)后將溶液移至分液漏斗，加入50~60mL的二氯甲烷進行萃取，合并 有機相，進行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到晶體2, 3-二氯吡啶；取上述50~55g的2, 3-二氯吡啶放入 500mL的燒瓶中，加入380~400mL的無水乙醇進行溶解，向其中滴加100~120mL質(zhì)量分 數(shù)50%水合肼溶液，在氮氣保護下進行回流6~8h，回流結(jié)束后將溶液冷卻至室溫，進行過 濾，用碳酸氫鈉溶液清洗2~3次后過濾，即可得到3-氯-2-氰基吡啶；在裝有溫度計、回流 冷凝管的250mL的三口圓底燒瓶中，分別加入15~20g上述的3-氯-2-氰基吡啶，向其中 加入100~150mL的蒸餾水，用磁力攪拌30~40min，再向其中加入10~15mL濃度為30% 的NaOH溶液，放置油浴中加熱升溫至95°C，并在此溫度下保溫2~3h，反應(yīng)結(jié)束后降溫至 75~80°C，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)50~60%鹽酸調(diào)節(jié)pH值為7,向其中加入0. 7~Ig的活性炭，脫色 50~60min，進行過濾后在濾液中再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)50~60%鹽酸調(diào)節(jié)pH為2~3,降溫至 20~30°C，過濾水洗，得3-氯吡啶-2-甲酸；取60~70g上述制得的3-氯吡啶-2-甲酸 加入到500mL的燒瓶中，再向其中加入90~120mL的四氯化碳溶劑，在氮氣保護下油浴加 熱至回流，之后加入1~3gN-溴代丁二酰亞胺，在攪拌下反應(yīng)30~40min，反應(yīng)結(jié)束后自然 冷卻至室溫，進行過濾，再用15~20mL的四氯化碳清洗濾渣2~3次，之后在60~70°C下 干燥1~2h，即可得3-氯-5-溴-2-吡啶甲酸。
[0007] 實例 1 首先在IL的三口燒瓶中，加入35g的3-氨基吡啶，并向燒瓶中加入300mL質(zhì)量濃度60% 的鹽酸，用機械攪拌使其完全溶解，之后至于水浴中，控制溫度為5°C后向其中加入IOOmL 質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的雙氧水，并保持在此溫度下攪拌反應(yīng)2h，攪拌反應(yīng)后降低溫度至-5°C，之后 加入100g的NaNO2，并繼續(xù)攪拌25min，得重氮鹽溶液；取另一個IL的三口燒瓶中，向其中 分別加入20gCuCl，250mL二氯甲烷和5mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)70%的濃鹽酸，之后在攪拌的條件下將 上述制得重氮鹽溶液緩慢加入到燒瓶中，并控制溫度在15°C，加入完成后保持此溫度下攪 拌20min，再將溫度升溫至30 °C，繼續(xù)反應(yīng)Ih，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH 至中性，調(diào)節(jié)后將溶液移至分液漏斗，加入50mL的二氯甲烷進行萃取，合并有機相，進行旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到晶體2, 3-二氯吡啶；取上述50g的2, 3-二氯吡啶放入500mL的燒瓶中，加入 380mL的無水乙醇進行溶解，向其中滴加 IOOmL質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%水合肼溶液，在氮氣保護下進 行回流6h，回流結(jié)束后將溶液冷卻至室溫，進行過濾，用碳酸氫鈉溶液清洗2次后過濾，即 可得到3-氯-2-氰基吡啶；在裝有溫度計、回流冷凝管的250mL的三口圓底燒瓶中，分別加 入15g上述的3-氯-2-氰基吡啶，向其中加入IOOmL的蒸餾水，用磁力攪拌30min，再向其 中加入IOmL濃度為30%的NaOH溶液，放置油浴中加熱升溫至95°C，并在此溫度下保溫2h， 反應(yīng)結(jié)束后降溫至75°C，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%鹽酸調(diào)節(jié)pH值為7,向其中加入0. 7g的活性炭，脫 色50min，進行過濾后在濾液中再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%鹽酸調(diào)節(jié)pH為2,降溫至20°C