一種瑞格非尼的晶體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種瑞格非尼的晶體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞格非尼（Regorafenib)具有式⑴所示的結(jié)構(gòu)，化學(xué)名稱為 4-[4-({[4_氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲酰基}氨基）-3-氟苯氧基]-N-甲基吡 啶-2-甲酰胺。
[0004] 瑞格非尼是由拜爾公司開發(fā)的一種VEGFR和Raf激酶雙重活性的抑制劑，以及 caspase-3和-9的刺激劑，可通過口服給藥治療實(shí)體瘤，包括腎細(xì)胞癌（RCC)、結(jié)直腸癌 (CRC)和肝細(xì)胞癌（HCC)。
[0005] 瑞格非尼最早公開于W02005009961，該專利申請中由乙醚研磨所得晶體為瑞格非 尼的I型晶體。W02008043446公開了瑞格非尼的一水合物，通過將多晶型I溶于丙酮或乙 醇中，加入水析晶得到，懸浮于乙腈/水、THF/水中攪拌得到。W02008058644中公開了瑞格 非尼的II型晶體，通過將多晶型I在乙酸乙酯中結(jié)晶得到。W02008055629中公開了瑞格非 尼的III型晶體，通過將多晶型I在100°C -IKTC下短時間加熱得到。
[0006] 藥用化合物晶型的變化通常導(dǎo)致化合物具有不同的熔點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性、生物活 性等，這些均是影響藥物制備的難易、儲存穩(wěn)定性、制劑難易和生物利用度等的重要因素。 當(dāng)化合物存在多晶型時，由于特定多晶型物具有特異性的熱力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性，因此在制 備的過程中，了解在各個劑型中應(yīng)用的化合物的晶型是重要的，以保證生產(chǎn)過程應(yīng)用相同 形態(tài)的藥物。因此，保證化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混和物是必要的。
[0007] 在判斷何種多晶型物是優(yōu)選的時候，必須比較他們的許多性質(zhì)并且優(yōu)選的多晶型 物是基于許多物理性質(zhì)做出選擇的。完全可能的是一種多晶型在某些方面如制備的難易、 穩(wěn)定性等被認(rèn)為是關(guān)鍵性的條件下是優(yōu)選的。在其它情況下，不同的多晶型物可能因更高 的溶解度或優(yōu)良的藥代動力學(xué)而優(yōu)選。
[0008] 藥用化合物的新的多晶型物的發(fā)現(xiàn)提供了改善藥物物理特性的機(jī)會，即擴(kuò)展了物 質(zhì)的全部性質(zhì)，從而可以更好地指導(dǎo)化合物及其制劑的研究，因此本發(fā)明提供的瑞格非尼 的多晶型物在藥物的制造及其它應(yīng)用中有商業(yè)價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明一方面提供了一種瑞格非尼的晶體，使用Cu-Κα輻射，其在X-射線粉末衍 射（XRD)圖譜中，在 2 Θ 約為 7· 20、13· 34、14· 46、14· 72、15· 57、16· 44、17· 17、18· 52、18· 80、 19. 75、23· 37、23· 75、24· 22、24· 71、25· 84、26· 23、26· 35、27· 11、27·40、29·24、30·33、31·5 和34. 92度處有衍射峰。
[0010] 使用Cu-Κα輻射，瑞格非尼晶體典型的XRD的譜圖如附圖1所示，其具有如下特 征：
[0011]

[0013] 本發(fā)明另一方面，提供了瑞格非尼晶體的制備方法，包括：
[0014] (a) 4- [4- ({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲?；鶀氨基）-3-氟苯氧基]-N-甲 基吡啶-2-甲酰胺與有機(jī)溶劑混合，加熱至溶解；
[0015] (b)將（a)的溶液冷卻析晶，過濾，減壓干燥。
[0016] 其中，步驟（a)中有機(jī)溶劑選自C1-C4烷基醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、 1，4-二氧六環(huán)或上述溶劑的混合物；優(yōu)選丙酮、甲醇、乙醇或乙腈中的一種，或丙酮、甲醇、 乙醇、乙腈中的兩種、三種或四種的混合物；其中，瑞格非尼：有機(jī)溶劑=I :10-100(質(zhì)量/ 體積，g/mL)，優(yōu)選I :10-60 ;更優(yōu)選1:15-40,在一些實(shí)施方案中，當(dāng)瑞格非尼為1克時，有 機(jī)溶劑的量為l〇-l〇〇mL。在一些實(shí)施方案中，步驟（a)加熱至回流。
[0017] 其中，步驟（b)冷卻析晶的溫度為-5°C~40°C，優(yōu)選KTC~30°C，較優(yōu)選15°C~ 25°C ;在一個特定的實(shí)施方案中，所述的冷卻析晶溫度為20°C。
[0018] 其中，步驟（b)干燥時，在不超過70°C下干燥；優(yōu)選在不超過60°C下干燥；在特定 的實(shí)施例中，在-〇. 09-0.1 Mpa下，在60°C干燥。
[0019] 本發(fā)明另一方面，提供了含上述晶體的藥物組合物。所述的藥物組合物還包含一 種或多種藥用輔料，視需要，還可包含其它治療活性成分。也可以與化學(xué)治療、放射治療、外 科手術(shù)這些療法聯(lián)合給藥。
[0020] 所述的藥物組合物優(yōu)選以口服方式給藥。適合口服的藥物組合物包括片劑、膠囊 劑、粉劑、顆粒劑、滴丸、糊劑、散劑、酊劑等，優(yōu)選片劑和膠囊劑。其中片劑可以是普通片 劑、分散片、泡騰片、緩釋片、控釋片或腸溶片，膠囊劑可以是普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊 或腸溶膠囊。
[0021] 本發(fā)明的藥物組合物可使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥用輔料通過常規(guī)方法制得。常規(guī) 的藥用輔料包括填充劑、吸收劑、潤濕劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充劑包括淀粉、乳 糖、甘露醇、微晶纖維素等；吸收劑包括硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、氧化鎂等；潤濕劑包括 水、乙醇等；粘合劑包括羥丙甲纖維素、聚維酮、微晶纖維素等；崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、交聯(lián)聚維酮、表面活性劑、低取代羥丙基纖維素等；潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、 聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠、滑石粉等。藥用輔料還包括著色劑、甜味劑等。
[0022] 再一方面，本發(fā)明提供了上述晶體、藥物組合物在制備用于治療抗腫瘤藥物中的 用途。
[0023] 本文中，依據(jù)中國藥典2010版附錄IX F，樣品的X-射線粉末衍射光譜在下述條件 下測定，儀器及其型號：D/Max-RA日本RigakuXMiniFlex II X-射線粉末衍射儀；射線：單色 Cu-Ka射線^=1.5418,4};掃描方式：Θ /2 Θ，掃描范圍：0-40°，電壓：30Kv，電流15mA ;檢 測環(huán)境條件：溫度：23. 9°C，濕度：38. 6%。
[0024] 需要說明的是，在X-射線粉末衍射光譜（XRD)中，由晶體化合物得到的衍射譜圖 對于特定的晶體往