一種用于α-細(xì)辛腦合成的綠色溶劑及其使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)化合物制備的技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種用于α -細(xì)辛腦合成的綠色溶劑及其使用方法。
[0002]背景知識(shí)
[0003]α-細(xì)辛腦，又名 α-細(xì)辛釀，英文名 a-asarone、asarin、asarum camphor，化學(xué)名為(E) _2，4，5_ 二甲氧基-1-丙稀基苯即反式-2，4，5_ 二甲氧基-1-丙稀基苯，是天南星科植物中藥石菖蒲揮發(fā)油(Acorus tatarinowii Schott Naphtha)中的有效成分，證實(shí)有很強(qiáng)的藥理活性，具有止咳、去痰、鎮(zhèn)靜、平喘、解痙、抗驚厥、抗?jié)?、抗癌、降血脂、抗血小板等多種藥理活性，同時(shí)對(duì)于肺炎球菌、金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的生長有不同程度的抑制作用；近來研究發(fā)現(xiàn)α-細(xì)辛腦的另一個(gè)突出藥效是抗癲癇大發(fā)作，臨床上已經(jīng)廣泛用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作等病癥，尤其是對(duì)于肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病的急性發(fā)作的治療具有顯著效果，并可作為防治癲病病大發(fā)作的首選藥物；同時(shí)其也是常用的醫(yī)藥中間體。α -細(xì)辛腦雖然可以從石菖蒲、水菖蒲等植物的揮發(fā)油中提取，但中藥資源有限且其在天然植物揮發(fā)油中含量很低、成份復(fù)雜導(dǎo)致提取純品困難，同時(shí)極易混入黃梓醚等致癌物，而人工合成的α -細(xì)辛腦己確證不含黃梓醚，毒性低，無成癮性；但是合成的α -細(xì)辛腦中一般混有β -細(xì)辛腦，該成分已被證實(shí)具有致畸毒性，因此如何有效地將細(xì)辛腦順式異構(gòu)體β -細(xì)辛腦轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體α-細(xì)辛腦成為工業(yè)合成α-細(xì)辛腦要解決的關(guān)鍵技術(shù)之一。
[0004]目前國內(nèi)主要的合成方法有:專利CN1511817A公開了一種α-細(xì)辛腦原料生產(chǎn)工藝，它包括以下幾個(gè)生產(chǎn)階段:以乙酐、對(duì)苯醌等為原料、經(jīng)乙酰化反應(yīng)、甲基化反應(yīng)、醛基化反應(yīng)、乙烯化反應(yīng)以及重結(jié)晶后制得α -細(xì)辛腦；王植才、蔣臘生、許杏祥等人在《有機(jī)化學(xué)》(1990，10 (4) =350-352)中提出了以2，4，5-三甲氧基甲醛為原料，經(jīng)Griganard和Writtig反應(yīng)合成細(xì)辛腦的兩種異構(gòu)體，減壓蒸饋重結(jié)晶并層析分離后得α-細(xì)辛腦。喻愛和、馮勛波、陳超越等人在《合成化學(xué)》(2006，14(5) =500-502)報(bào)道了以2，4，5-三甲氧基苯甲醛與乙基溴化鎂反應(yīng)制得2，4，5.三甲氧基苯基丙醇(I)，I經(jīng)脫水合成了 α-細(xì)辛腦。以上制備方法得到的產(chǎn)物多為α -與β -細(xì)辛腦的兩種異構(gòu)體混合物，之后須經(jīng)減壓蒸餾、重結(jié)晶濃縮和層析等分離才能得到反式的α-細(xì)辛腦。CN101012159公不了一種α-細(xì)辛腦的制備方法，以順反-細(xì)辛腦為原料，將其溶于溶劑中，加入一定量的鈀化合物為催化劑，反應(yīng)達(dá)到平衡后過濾掉催化劑、減壓濃縮反應(yīng)液可獲得α -細(xì)辛腦，該法雖克服了上述方法產(chǎn)物為α-與β-細(xì)辛腦混合物的不足，但將α-與細(xì)辛腦的混合物經(jīng)鈀催化劑異構(gòu)反應(yīng)時(shí)需要為苯、二氯甲苯等有高毒性的有機(jī)溶劑。CN200810030403.5公開了一種合成α-細(xì)辛腦的方法，按已有技術(shù)中的wittig反應(yīng)得到的順反α/β-細(xì)辛腦混合物，再以α/β-細(xì)辛腦混合物為原料溶于溶劑，在碘催化劑作用下將順式細(xì)辛腦轉(zhuǎn)化成反式細(xì)辛腦。但該法的碘催化劑易揮發(fā)、升華不易回收，使用的有機(jī)溶劑乙酸乙酯具有一定的毒性，其大鼠致死量為5620mg/kg ;對(duì)人體健康的危害為:對(duì)眼、鼻、咽喉有刺激作用，高濃度吸入可引起進(jìn)行性麻醉作用，急性肺水腫，肝、腎損害；持續(xù)大量吸入，可致呼吸麻痹，誤服者可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；有致敏作用，因血管神經(jīng)障礙而致牙齦出血；可致濕疹樣皮炎；長期接觸苯可致角膜混濁、繼發(fā)性貧血、白細(xì)胞增多等。
[0005]苯和二氯甲苯是高毒性的有機(jī)溶劑，其中苯是一種致癌物質(zhì)；苯的物理性質(zhì)為沸點(diǎn)為80.1°C，熔點(diǎn)為5.5°C，閃點(diǎn)為-11.1°C，汽化熱為394.8kJ/kg ;二氯甲苯的物理性質(zhì)為沸點(diǎn)為197°C，熔點(diǎn)為2.6°C，閃點(diǎn)為86°C，汽化熱為342.5kJ/kg。乙酸乙酯具有一定的毒性，其物理性質(zhì)熔點(diǎn)為-83.60C，沸點(diǎn)為77.060C，閃點(diǎn)為7.2°C，汽化熱為404.6kJ/kg。碳酸二甲酯溶液(dimethyl carbonate，DMC)是一種綠色環(huán)保的溶劑，于1992年被歐洲列為無毒化學(xué)品，大鼠致死量為13.8g/kgo DMC的主要物理性質(zhì)熔點(diǎn)為3.0°C，沸點(diǎn)為90.2°C，閃點(diǎn)為22°C，汽化熱為329.2kJ/kg，DMC在常溫下是一種無色透明，有芳香氣味的液體，具有無毒、無腐蝕性、粘度低、表面張力大和相溶性好，汽化熱低、相對(duì)蒸發(fā)速度快等特點(diǎn)；由于其分子中含有甲基、羰基、甲氧基和羰基甲氧基，可與醇類和醚類等幾乎所有的有機(jī)物混合。蒎烷由松樹分泌的松脂經(jīng)蒸餾分離的天然精油(主成分蒎烯)加氫而得，毒性低，安全性好，蒎烷熔點(diǎn)沸點(diǎn)為143°C，閃點(diǎn)為39.9°C，汽化熱為253.2kJ/kg，蒎烷是天然產(chǎn)物，具有可再生和綠色環(huán)保雙重特性優(yōu)勢。
[0006]由此可見，已有的由順反-細(xì)辛腦混合物異構(gòu)制備α -細(xì)辛腦的方法中苯、二氯甲苯有毒有害物質(zhì)，乙酸乙酯也具有一定的毒性，對(duì)人身體和環(huán)境都有較大的傷害。苯、二氯甲苯、乙酸乙酯、DMC和蒎烷的汽化熱分別為394.8kJ/kg、342.5kJ/kg、4014.6kJ/kg、329.2和253.2kJ/kg，因此蒸餾回收溶劑DMC與蒎烷比苯、二氯甲苯與乙酸乙酯更節(jié)能。綜上所述，由于苯、二氯甲苯和乙酸乙酯具有一定的毒性，而溶劑不可避免地會(huì)殘留于產(chǎn)品中，影響了作為藥品使用的α-細(xì)辛腦的安全。
[0007]針對(duì)上述在α -細(xì)辛腦制備過程中的缺陷，本發(fā)明提出了一種用于α -細(xì)辛腦合成的綠色溶劑及其使用方法，以順反-細(xì)辛腦混合物為原料、無毒的碳酸二甲酯(dimethylcarbonate, DMC)和蒎烷綠色溶劑為溶解試劑，經(jīng)Pd基負(fù)載型催化劑制備高純度α -細(xì)辛腦，且高含量反式蒎烷有利于提高反式α -細(xì)辛腦合成的選擇性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有制備技術(shù)的不足，發(fā)明一種用于α -細(xì)辛腦合成的綠色溶劑及其使用方法，使得順反-細(xì)辛腦混合物為原料制備α -細(xì)辛腦的過程能耗低、溶劑回收容易，綠色環(huán)保，操作簡單、安全可靠，且高含量反式蒎烷有利于提高反式α -細(xì)辛腦合成的選擇性。
[0009]本發(fā)明的主要內(nèi)容如下:
[0010]—種用于α -細(xì)辛腦合成的綠色溶劑，所述溶劑包含以下重要組分:碳酸二甲酯、蒎烷中的至少一種物質(zhì)。
[0011]優(yōu)選的是，碳酸二甲酯、蒎烷二者混合時(shí)，按質(zhì)量百分比為:碳酸二甲酯50%?100%，蒎烷為小于或等于50%，蒎烷溶劑中反式蒎烷的含量不低于50%，則有利于反式α -細(xì)辛腦的合成。
[0012]—種用于制備α -細(xì)辛腦的綠色溶劑的使用方法:制備合成α -細(xì)辛腦過程中，將順反-細(xì)辛腦混合物溶于碳酸二甲酯、蒎烷中的至少一種溶劑中，投入負(fù)載型Pd基催化劑，加熱至回流并于攪拌狀態(tài)下反應(yīng)至平衡停止反應(yīng)，濾去催化劑，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物加入石油醚洗滌，經(jīng)重結(jié)晶