一種jak抑制劑的晶型及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種JAK抑制劑的晶型及制備方法 和其在醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] (N-(5-(4-(l，l-二氧代硫嗎啉基）甲基）苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡 啶-2-基）環(huán)丙烷甲酰胺是一種新型JAK抑制劑，其通用名為Fi Igotinib (又名GLPG0634)， 化學(xué)式為C21H23N5O 3S,分子量為425. 50, CAS編號(hào)為1206161-97-8,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] Filgotinib是由比利時(shí)加拉帕戈斯股份有限公司（Galapagos NV)研制的一種新 型JAK抑制劑，其化合物的制備方法及應(yīng)用在專利CN104262337A中披露。
[0005] JAK，又名Janus激酶，是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，其廣泛參與炎癥、自身免 疫、及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。Janus激酶有4個(gè)家族成員，分別是JAKUJAK2、 TYK2和JAK3。Filgotinib能夠抑制JAKl和JAK2,臨床測(cè)試結(jié)果表明，filgotinib在治療 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩?。–rohY s disease)等方面具有非常好的應(yīng)用前景。
[0006] 藥物多晶型是固體藥物中普遍存在的現(xiàn)象，不同晶型藥物的理化性質(zhì)有所差異， 包括熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)性質(zhì)、機(jī)械性質(zhì)、密度等。這些性質(zhì)可以直接 影響藥物的生產(chǎn)和儲(chǔ)存，并影響藥物制劑的溶解度、穩(wěn)定性以及生物利用度。為保證固體 原料藥及其制劑在制備和儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性，防止晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變，同時(shí)通過對(duì)多晶型藥 物各個(gè)理化性質(zhì)如生物利用度、溶出度、穩(wěn)定性等的比較和篩選，有利于選擇和增進(jìn)藥物療 效，從而保證每批生產(chǎn)的原料藥及其制劑中晶型含量的一致性。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)沒有關(guān)于（N-(5-(4-(1，1-二氧代硫嗎啉基）甲基）苯基）-[1，2,4]三 唑并[l，5-a]吡啶-2-基）環(huán)丙烷甲酰胺多晶型現(xiàn)象及不同晶型性質(zhì)和具體應(yīng)用的研究， 這對(duì)于該產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)和劑型開發(fā)非常不利。因此本領(lǐng)域急需找到適合于工業(yè)化生 產(chǎn)、理化性能優(yōu)異的（N-(5-(4-(l，l-二氧代硫嗎啉基）甲基）苯基）-[1，2,4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-基）環(huán)丙烷甲酰胺晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 發(fā)明目的：為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供四種新穎的（Ν-(5-(4-α， 1-二氧代硫嗎啉基）甲基）苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基）環(huán)丙烷甲酰胺晶 型（晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4)及其制備方法。
[0009] 本發(fā)明人等為了解決所述課題而進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了四種 (1(5-(4-(1，1-二氧代硫嗎啉基）甲基）苯基）-[1，2,4]三唑并[1，5- &]吡啶-2-基）環(huán) 丙烷甲酰胺的晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4。其中，晶型Hl為水合物結(jié)晶，其他3種 晶型不含結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑。另外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)分別選擇性地獲得晶型H1、晶型H2、晶 型H3和晶型H4的制備方法。這四種新結(jié)晶形態(tài)分別具有理化性質(zhì)優(yōu)良、穩(wěn)定性好、不易潮 解、制備操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，在工業(yè)生產(chǎn)和醫(yī)藥應(yīng)用上具有優(yōu)越性。
[0010] 本發(fā)明公布的晶型Hl為含有結(jié)晶水的晶型。在使用Cu-Κα射線的粉末X射線衍 射圖譜中的衍射角 2 Θ 在8.3°、11.2°、16.0°、17.5°、18.5°、19.3°、19.7°、20.0°、 20. 7°、22. 0°等處具有特征峰。
[0011] 本發(fā)明的晶型Hl在DSC圖（差示掃描量熱圖）中，在50-300°C范圍內(nèi)具有3個(gè)吸 熱峰。其中在140~170°C處較寬的吸熱峰對(duì)應(yīng)結(jié)晶水的流失；在210~230°C處和230~ 245°C有兩個(gè)較大的吸熱峰（其峰值溫度分別為220°C和240°C )。
[0012] 本發(fā)明提供晶型Hl的制備方法，其中，將（N-(5-(4_(l，1-二氧代硫嗎啉基）甲 基）苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基）環(huán)丙烷甲酰胺和水加入到1，4_二氧六 環(huán)中，加熱至70~95°C，然后降溫至0~45°C，進(jìn)行析晶，析晶時(shí)間為1~10天，由此獲得 無色粉末狀的晶型Hl。
[0013] 在本發(fā)明的用于制備晶型Hl的方法中，（N-(5-(4-(l，l-二氧代硫嗎啉基）甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基）環(huán)丙烷甲酰胺重量（g)與溶劑體積（mL)的 比例為1 : 3~I : 20g/ml，優(yōu)選為I : 10 ;其與水的質(zhì)量比例為10 : 1~I : 1 ;加熱 溫度優(yōu)選為80~85°C ;優(yōu)選降溫至20~25°C ;析晶時(shí)間優(yōu)選為2天。
[0014] 本發(fā)明的晶型H2為不含結(jié)晶水或其他結(jié)晶溶劑的晶型。在使用Cu-Κα射線的 粉末X射線衍射圖譜中的衍射角2Θ在9.3°、12.8°、14.0°、16.4°、18.7°、20.5°、 23. 5°、29. 4°、33. Γ、33. 4° 等處具有特征峰。
[0015] 本發(fā)明的晶型H2在DSC圖中，在50~300°C的范圍內(nèi)具有一個(gè)在235~245°C處 的吸熱峰，峰值溫度為242 °C。
[0016] 本發(fā)明提供晶型H2的制備方法，其中，將（N-(5-(4_(l，1-二氧代硫嗎啉基）甲 基）苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基）環(huán)丙烷甲酰胺加入乙腈或乙腈與水的混 合溶劑、乙腈與異丙醚、環(huán)戊基甲醚等醚類溶劑的混合溶劑，加熱至70~95°C，然后降溫至 0~45°C，進(jìn)行析晶，析晶時(shí)間為1~10天，由此獲得無色針狀的晶型H2。
[0017] 在本發(fā)明的用于制備晶型H2的方法中，乙腈在混合溶劑中所占的重量比例為 100%~10%，優(yōu)選為50% ;(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫嗎啉基）甲基）苯基）-[1，2,4]三 唑并[l，5-a]吡啶-2-基）環(huán)丙烷甲酰胺重量（g)與溶劑體積（mL)的比例為1 : 3~ 1 : 20,優(yōu)選為1 : 8 ;加熱溫度優(yōu)選為80~85°C ;優(yōu)選降溫至20~25°C ;析晶時(shí)間優(yōu)選 為2天。
[0018] 本發(fā)明的晶型H3為不含結(jié)晶水或其他結(jié)晶溶劑的晶型。在使用Cu-Κα射線的 粉末X射線衍射圖譜中的衍射角2Θ在9. 6°、9. 8°、10. 7°、15. 1°、15. 3°、16. 8°、 16.9°、19·8°、20·0°、24·9° 等處具有特征峰。
[0019] 本發(fā)明的晶型Η3在DSC圖中，在50~300°C的范圍內(nèi)具有在215~230°C處和 235~245°C有兩個(gè)吸熱峰（其峰值溫度分別為225°C和242°C )。
[0020] 本發(fā)明提供晶型H3的制備方法，其中將N-(5-(4_(l，1-二氧代硫嗎啉基）甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基）環(huán)丙烷甲酰胺加入乙酸酯類溶劑中，加熱至 70~95°C，然后降溫至0~35°C，進(jìn)行析晶，析晶時(shí)間為1~10天，由此獲得無色針狀的晶 型H3。
[0021] 在本發(fā)明的用于制備晶型H3的方法中，N-(5-(4-(l，l-二氧代硫嗎啉基）甲基） 苯基）-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-基）環(huán)丙烷甲酰胺重量（g)與溶劑體積（mL)的比 例為1 : 3~1 : 20,優(yōu)選為1 : 10;加熱溫度優(yōu)選為85~90°C;優(yōu)選降溫至20~25°C; 析晶時(shí)間優(yōu)選為2天。
[0022] 本發(fā)明的晶型H4為不含結(jié)晶水或其他結(jié)晶溶劑的晶型。在使用Cu-Κα射線的 粉末X射線衍射圖譜中的衍射角2Θ在8. 6°、9. 6°、10. 5°、12. 9°、15. 1°、17. 2°、 18. 9°、19. 9°、20. 7°、23. 8° 等處具有特征峰。
[0023] 本發(fā)明的晶型H4在DSC圖中，在50~30