測試化合物的組合。在第8 天，將小鼠安置在具有在室下方放置過濾紙的尿收集室中。在尿收集之前，將1 ml水的填 喂法給予每只小鼠。從6 pm至10 pm (即持續(xù)4 h)收集尿。在4小時周期內(nèi)供應(yīng)Gel杯 (DietGel? 76A)作為水源。每小時更換過濾紙。使用Image J軟件（NIH)計算排泄頻率 和體積/排泄。采用JMP8?軟件（Cary，N. C.)統(tǒng)計學(xué)上分析數(shù)據(jù)。
[0035] 如通過提高的排尿頻率（假：6.66 ± 0.91 vs.媒介物：16.5 ± 1.65排尿次 數(shù)/4小時時間）和降低的體積/排泄（假：173.36 ± 38.39 mL vs.媒介物：31.93 ± 4.16 mL)證實的，動物在按照CYP處理8天后形成0AB。全部處理組接受10 mg/kg他 達拉非的固定劑量。在該劑量下，他達拉非對排尿頻率或每次排泄體積沒有顯著活性?；?本上按照如上所述的程序，在劑量依賴性方式下，與他達拉非一起給予的實施例2化合物 顯著降低排尿頻率(表1)。另外，以劑量依賴性方式還觀察到體積/排泄的增加(表2)。這 證實實施例2的化合物與他達拉非的組合在膀胱過度活動癥的動物模型中具有活性。
*p〈0. 05為統(tǒng)計學(xué)上顯著的；p〈0. 001為統(tǒng)計學(xué)上高度顯著的；對于4小時內(nèi)的點數(shù) 的平方根變化，基于ANOVA模型計算的p-值；使用Dunnett校正，為與媒介物的多次比較 調(diào)節(jié)的p-值。
*p〈0. 05為統(tǒng)計學(xué)上顯著的；p〈0. 001為統(tǒng)計學(xué)上高度顯著的；對于尿點體積的對數(shù)， 基于ANOVA模型計算的p-值；使用Dunnett校正，為與媒介物的多次比較調(diào)節(jié)的p-值。
[0036] 可以通過用于制備結(jié)構(gòu)類似的化合物的化學(xué)領(lǐng)域中已知的方法或通過本文中所 述的新型方法制備式I化合物。用于制備式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法和用于 制備式I化合物的新型中間體提供本發(fā)明的其他特征并通過其中取代基R的含義如上定義 的下文程序示例，除非另外指明。
[0037] 通常，可以從其中采用合適的基團例如縮丙酮（acetonide)保護1，2-二醇基團的 式II化合物制備其中R為氫或甲基的式la化合物(方案1)。更具體地，式II化合物與酸 例如含水鹽酸或乙酸在合適的溶劑中反應(yīng)以提供式la化合物。合適的溶劑包括水、甲醇和 乙腈?？梢栽诤线m的堿的存在下通過式III化合物與式IV化合物反應(yīng)制備其中R為氫或 甲基的式II化合物，其中L代表合適的離去基，例如氟或氯。合適的堿包括碳酸鉀和碳酸 銫。所述反應(yīng)方便地在溶劑例如N-甲基-2-吡咯烷酮或乙腈中進行。
[0038] 可以從式V化合物制備式III化合物，其中采用合適的基團例如二苯基甲基保護 氮雜環(huán)丁烷胺。更具體地，在合適的催化劑例如碳載鈀的存在下，式V化合物與氫氣反應(yīng)以 提供式III化合物。所述反應(yīng)方便地在溶劑例如甲醇或乙醇中進行。
[0039] 可以通過在合適的堿存在下使式VI化合物與甲磺酸1_(二苯基甲基）氮雜環(huán)丁 烷-3-基酯反應(yīng)制備式V化合物。合適的堿包括碳酸鉀和碳酸銫。該反應(yīng)方便地在合適的 溶劑例如乙腈中進行。
[0040] 方案 1
或者，可以直接從式VI化合物制備式II化合物（方案2)。更具體地，式VI化合物與 式VII化合物在合適的堿例如碳酸銫的存在下反應(yīng)，其中R為氫或甲基，OMs表示離去基甲 磺?；?。該反應(yīng)方便地在合適的溶劑例如乙腈中進行。
[0041] 可以通過式VIII化合物與甲磺酰氯在堿例如三乙胺存在下反應(yīng)制備式VII化合 物。該反應(yīng)方便地在合適的溶劑例如二氯甲烷中進行?？梢栽诤线m的堿存在下通過使其中 L表示合適的離去基例如氟或氯的式IV化合物與3-羥基氮雜環(huán)丁烷反應(yīng)制備其中R為氫 或甲基的式VIII化合物。合適的堿包括碳酸鉀。該反應(yīng)方便地在合適的溶劑中進行。
[0042]方案 2
可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)之一理解的程序制備式VI化合物，所述本領(lǐng)域普通技術(shù)包 括在國際申請公開No. TO 01/47905中公開的那些和基于Nichols, P. J.; DeMattei, J. A. ; Barnett, B. R. ; LeFur, N. A. ; Chuang, T. ; Piscopio, A. D. ; Kock, K.Org. Lett.2006，8，1495-1498的方案3中公開的那些。
[0043]方案 3
如本文中使用的，"DMSO"是指二甲亞砜；"Tris"是指三羥甲基氨基甲烷；"DTT"是指 二硫蘇糖醇；"ffiC"是指羥乙基纖維素；和"IC5。"是指對于試劑而言可能的產(chǎn)生50%最大抑 制響應(yīng)的試劑濃度。
[0044]制備例1 (1R)-1-[(3S，4S)-1-{[(4S)_2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]羰 基}-4-(3-{[1-(二苯基甲基）氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基}-4-甲氧基苯基）-3-甲基吡咯 燒_3_基]乙醇的合成
向（1幻-1-[(33,43)-1-{[(43)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]羰基}-4-(4-甲 氧基-3-羥基苯基）-3-甲基吡咯烷-3-基]乙醇（2. 0 g)和碳酸鉀（1. 46 g)在乙腈（30 mL)中的懸浮液中添加甲磺酸1-(二苯基甲基）氮雜環(huán)丁烷-3-基酯（2.51 g)。在80°C下 加熱該混合物過夜。冷卻反應(yīng)混合物并傾倒入乙酸乙酯（100 mL)中，用水（40 mL)和鹽水 (40 mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)濾液至干。純化所得殘余物（硅膠60%乙酸乙酯 /己烷至乙酸乙酯）以提供0.6 g的標題化合物。MS (ES+) = 601 (M+1)。
[0045] 制備例2 (1R) -1- [ (3S，4S) -1- {[ (4S) -2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]羰基} -4- (4-甲氧 基_3_ {[1_ (氣雜環(huán)丁燒_3_基]氧基}苯基）_3_甲基R比略燒_3_基]乙醇的合成
向包含（1R)-1-[(3S，4S)-1-{[(4S)_2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]羰 基}-4-(3-{[1-(二苯基甲基）氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基}-4-甲氧基苯基）-3-甲基吡咯 烷-3-基]乙醇（0.6 g)在甲醇（20 mL)中的溶液的Parr?容器中，加入碳載氫氧化鈀（60 mg，20wt% Pd/C干基）。以30 psig氫氣使該懸浮液氫化直到氫氣吸入停止。通過Celite? 過濾反應(yīng)混合物并將濾液蒸發(fā)以提供標題化合物（0.4 g)。MS (ES+) = 435 (M+1)。
[0046] 制備例3 (1R) -1- [ (3S，4S) -1- {[ (4S) -2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]羰基} -4- (4-甲氧 基-3-{[1-吡啶-2-基氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基}苯基）-3-甲基吡咯烷-3-基]乙醇的 合成
在 120°C 下將（1R)-1-[(3S，4S)-1-{[(4S)_2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]羰 基}-4-(4-甲氧基-3-{[1-(氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基}苯基）-3-甲基吡咯烷-3-基]乙 醇（50 mg)，2-氟吡啶（11.8 mg)和碳酸鉀（31.8 mg)在N-甲基-2-吡咯烷酮（3 mL)中 的混合物加熱過夜。將該反應(yīng)冷卻，傾倒入二氯甲烷（40 mL)中并用水（10 mL)洗滌。經(jīng)硫 酸鈉干燥有機層并蒸發(fā)至3 mL。添加乙腈并通過反相層析法（5%至95%乙腈/水）純化粗 產(chǎn)物溶液。收集合適的級分并蒸發(fā)以提供標題化合物（22. 1 mg)。MS (ES+) = 512 (M+1)。
[0047] 制備例4 (1R) -1- [ (3S，4S) -1- {[ (4S) -2, 2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]羰基} -4- (4-甲氧 基-3- {[1- (5-甲基P比啶_2_基）氮雜環(huán)丁燒_3_基]氧基}苯基）_3_甲基P比略燒_3_基] 乙醇的合成
基本上使用2-氯-5-甲基吡啶通過制備例3的方法制備標題化合物。MS (ES+) = 526 (M+1) 〇
[0048] 實施例1 (2S) -3-[ (3S，4S) -3-[ (1R) -1-羥乙基]-4- {4-甲氧基-3-[ (1-吡啶-2-基氮雜環(huán)丁 燒_3_基）氧基]苯基} _3_甲基P比略燒-1-基]_3_氧代丙烷-1，2-二醇的合成
向（1幻-1-[(33,43)-1-{[(43)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]羰基}-4-(4-甲 氧基-3-{[1-吡啶-2-基氮雜環(huán)丁烷-3-基]氧基}苯基）-3-甲基吡咯烷-3-基]乙醇 (22. 1 mg)在四氫呋喃（2 mL)中的溶液中添加1.0 M HC1水溶液（1 mL)。在室溫下攪拌 過夜。添加1. 〇 M HC1水溶液（1 mL)并再攪拌8小時。用1. 0 M NaOH水溶液中和，用乙 酸乙酯萃取，干燥并蒸發(fā)以提供標題化合物（18. 2 mg)。MS(ES+) = 472 (M+1)。
[0049] 實施例2 (2S) -3- [ (3S，4S) -3- [ (1R) -1-羥乙基]-4- (4-甲氧基-3- {[1- (5-甲基吡啶-2-基） 氣雜環(huán)丁燒_3_基]氧基}苯基）_3_甲基P比略燒-1-基]_3_氧代丙烷-1，2-二醇的合成
基本上通過實施例1的方法制備標題化合物。MS(ES+) = 486 (M+1)。
【主權(quán)項】
I. 下式的化合物其中R為氫或甲基。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物或鹽，其中R為甲基。
4. 化合物，其為（2S)-3-[(3S，4S)-3-[(lR)-l-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[l-(5-甲 基P比啶_2_基）氮雜環(huán)丁燒_3_基]氧基}苯基）_3_甲基啦略燒-1-基]_3_氧代丙 燒-1，2_ 二醇。
5. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和 藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
6. 藥物組合物，其包含為根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 的第一組分，和為他達拉非的第二組分，和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
7. 治療膀胱過度活動癥的方法，其包括對有此需要的患者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1至4任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8. 治療膀胱過度活動癥的方法，其包括對有此需要的患者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1至4任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的他達拉非的組合。
9. 治療膀胱過度活動癥的方法，其包括對有此需要的患者給予有效量的 (2S)-3-[(3S，4S)-3-[(lR)-l-羥乙基]-4-(4-甲氧基-3-{[l-(5-甲基吡啶-2-基）氮雜 環(huán)丁烷-3-基]氧基}苯基）-3-甲基吡咯烷-1-基]-3-氧代丙烷-1，2-二醇或其藥學(xué)上 可接受的鹽與有效量的他達拉非的組合。
10. 權(quán)利要求1至4任一項要求保護的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。 II. 權(quán)利要求1至4任一項要求保護的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療膀胱 過度活動癥。
【專利摘要】本發(fā)明提供某些氮雜環(huán)丁烷基氧基苯基吡咯烷化合物，特別是式I化合物，其中R為氫或甲基，和其藥物組合物。本發(fā)明進一步提供使用式I化合物治療膀胱過度活動癥的方法。
【IPC分類】C07D403/14, A61K31/4025, A61P13/10
【公開號】CN105051034
【申請?zhí)枴緾N201480014091
【發(fā)明人】鄧剛, D.黃, J.O.奧丁戈
【申請人】伊萊利利公司
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2014年3月7日
【公告號】CA2899806A1, US9034864, US20140275002, US20150133423, WO2014159012A1, WO2014159012A9