m100AA相為水（0? 1%TFA)，B相為甲醇（0? 1%TFA);淋洗梯度為： 0-3min:5%B相；3-3.Imin:5%~25%B相；3.l-9min:25%B相；9-9.Imin:25%~34%B相；9.l-20min:34%~100%B相；20-25min:100%B相；25-25.Imin:100%~5%B相； 25.l_30min:5%B相。流速ImL?min:〇 [0081 ] 實(shí)施例3三羰基锝-99m標(biāo)記的配合物的制備
[0082] 分別稱取硼氫化鈉5. 5mg、酒石酸鉀鈉20mg、碳酸鈉4mg置于青霉素小瓶中，蓋上 膠塞后鋁蓋密封，用抽氣針抽取空氣，向其中通入CO氣體10-20min。將從醫(yī)用99Mo-99mTc發(fā) 生器中淋洗獲得的高锝酸鈉Na[99mTcO4]淋洗液2mL(約2mCi^mL^，加入反應(yīng)瓶中，搖勻溶 解后在75°C金屬浴加熱條件下反應(yīng)30min，即得到三羰基锝-99m中間體。加入Imol?L1 鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為7。
[0083] 將、2mgDAP-3-DG溶于0?5mL0?5mo1 ?L1pH7. 0磷酸緩沖液中，加入三羰基 锝-99m中間體溶液中。在95°C加熱條件下反應(yīng)15min。即得到99mTc(CO) 3-DAP-3-DG。
[0084] 通過薄層層析及HPLC鑒定，其放射化學(xué)純度均大于99%。HPLC中保留時(shí) 間為 10. 17min。HPLC條件為：高效液相色譜儀HITACHI(D-2000);KromaislC18 柱 250X4. 6mm，5ym1〇〇A;A相為水（0? 1%TFA)，B相為甲醇（0? 1%TFA);淋洗梯度為： 0-3min:5%B相；3-3.Imin:5%~25%B相；3.l-9min:25%B相；9-9.Imin:25%~34% B相；9.l-20min:34%~100%B相；20-25min:100%B相；25-25.Imin:100%~5%B相； 25.l_30min:5%B相。流速ImL?min:〇
[0085] 實(shí)施例4三羰基锝-99m標(biāo)記的配合物的制備
[0086] 分別稱取硼氫化鈉5. 5mg、酒石酸鉀鈉20mg、碳酸鈉4mg置于青霉素小瓶中，蓋上 膠塞后鋁蓋密封，用抽氣針抽取空氣，向其中通入CO氣體10-20min。將從醫(yī)用99Mo-99mTc發(fā) 生器中淋洗獲得的高锝酸鈉Na[99mTcO4]淋洗液2mL(約2mCi^mL^，加入反應(yīng)瓶中，搖勻溶 解后在75°C金屬浴加熱條件下反應(yīng)30min，即得到三羰基锝-99m中間體。加入Imol?L1 鹽酸，調(diào)節(jié)pH值為7。
[0087] 將20mgDAP-5-DG溶于0? 5mL0? 5mol?L-IpH7. 0磷酸緩沖液中，加入三羰基 锝-99m中間體溶液中。在95°C加熱條件下反應(yīng)15min。即得到99mTc(CO) 3-DAP-5-DG。
[0088] 通過薄層層析及HPLC鑒定，其放射化學(xué)純度均大于99%。HPLC中保留時(shí) 間為 10. 45min。HPLC條件為：高效液相色譜儀HITACHI(D-2000);KromaislC18 柱 250X4. 6mm，5ymIQOA;A相為水（〇? 1%TFA)，B相為甲醇（0? 1%TFA);淋洗梯度為： 0-3min:5%B相；3-3.Imin:5%~25%B相；3.l-9min:25%B相；9-9.Imin:25%~34% B相；9.l-20min:34%~100%B相；20-25min:100%B相；25-25.Imin:100%~5%B相； 25.l_30min:5%B相。流速ImL?min:〇
[0089] 應(yīng)用例1
[0090] 以實(shí)施例3中所得99mTc(CO) 3-DAP-3-DG為例，生物實(shí)驗(yàn)過程如下：
[0091] 取15只荷S180腫瘤的昆明小白鼠，于尾靜脈注射0.ImL99mTc(C0)3-DAP-3-DG(約 0.1851^)。于注射后30、120和2401^11后斷頭處死。取出心、肝、肺、腎、肌肉、骨、腫瘤、血 等組織，稱量并在Y計(jì)數(shù)器中測其放射性計(jì)數(shù)。其在荷瘤小鼠中的生物分布結(jié)果見表1。
[0092] 表I.99mTc(CO) 3-DAP-3-DG在小鼠體內(nèi)生物分布數(shù)據(jù)（％ID/g土sd，n= 5)
[0093]
[0094] 表1的結(jié)果顯示，99mTc(C0)3-DAP-3-DG在注射后能夠在腫瘤區(qū)域濃集，注射后 30min，在腫瘤部位的攝取為1.01%ID/g，其在非靶器官的攝取較低，腫瘤/肌肉比值可達(dá) 2. 05,主要通過腎臟快速代謝排出體外。
[0095] 在注射后4h，腫瘤/肌肉比值為2. 31，而同等條件下臨床使用的18F-FDG在荷S180 腫瘤小鼠注射4h后，腫瘤/肌肉比值僅為0. 51。
[0096] 荷S180腫瘤的昆明小白鼠，于尾靜脈注射0?ImL99mTc(CO) 3-DAP-3-DG(約 7. 4MBq)。采用異氟烷麻醉后，于注射后30、60和120min后采用SPECT掃描儀進(jìn)行采集。荷 瘤小鼠SPECT成像結(jié)果與生物分布一致，在注射后30min在腫瘤區(qū)域即有明顯的放射性濃 集。其在體內(nèi)的清除較快，主要通過腎臟代謝進(jìn)入膀胱，并最終排出體外。
[0097] 應(yīng)用例2
[0098] 將99mTc(C0)3-DAP-n-DG分別放置于生理鹽水、0.0 Olmol/L的半胱氨酸、 0.0 Olmol/L的組氨酸、2%胎牛血清溶液中，37°C下溫浴24小時(shí)后放化純度無變化，說明 99mTc(CO) 3-DAP-n-DG具有較好的穩(wěn)定性。
[0099] 上述應(yīng)用例說明，本發(fā)明的三羰基锝-99m核心標(biāo)記的2, 3-二氨基丙酸偶聯(lián)氨基 葡萄糖配合物（99mTc(CO)3-DAP-Ii-DG)具有高的放射化學(xué)純度（大于99% )，優(yōu)異的體外穩(wěn) 定性，在腫瘤中有較好的攝取，且在體內(nèi)的清除速度較快，能減少不必要的放射性損傷。與 臨床使用的 18F-FDG相比有較好的腫瘤/肌肉靶與非靶比值，可以作為新型的腫瘤SPECT顯 像劑。
[0100] 除非特別限定，本發(fā)明所用術(shù)語均為本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的含義。
[0101] 本發(fā)明所描述的實(shí)施方式僅出于示例性目的，并非用以限制本發(fā)明的保護(hù)范圍， 本領(lǐng)域技術(shù)人員可在本發(fā)明的范圍內(nèi)作出各種其他替換、改變和改進(jìn)，因而，本發(fā)明不限于 上述實(shí)施方式，而僅由權(quán)利要求限定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氨基葡萄糖衍生配體化合物，其具有如通式（A)所示結(jié)構(gòu)，其中，-(CH2)。-為直鏈或包含支鏈的結(jié)構(gòu)，n表示2~8的整數(shù)。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨基葡萄糖衍生配體化合物，其中，-(CH2)。-為直鏈結(jié)構(gòu)，n 表示2~5的整數(shù)。3. 權(quán)利要求1或2所述氨基葡萄糖衍生配體化合物的制備方法，包括W下步驟： (1) W2-目虧基-2-氯基乙酸叔下醋（I)為起始原料還原為2-氨基-2-氯基乙酸叔下 醋（II); (2) 將步驟（1)所得的2-氨基-2-氯基乙酸叔下醋（II)的氨基進(jìn)行基團(tuán)保護(hù)得到中 間體化合物（III)，并與面代簇酸醋R' 00C(CH2)J反應(yīng)得到中間體化合物（IV-n); 做將步驟似所得的中間體化合物（IV-n)中的氯基還原為氨基得到并進(jìn)行基團(tuán)保 護(hù)得到中間體化合物（V-n); (4) 將步驟（3)所得的中間體化合物（V-n)的醋基水解得到中間體化合物（VI-n); (5) 將步驟（4)所得的中間體化合物（VI-n)與四乙酷氧基氨基葡萄糖反應(yīng)得到中間 體化合物（W-n); (6) 將步驟（5)所得的中間體化合物（W-n)進(jìn)行基團(tuán)脫保護(hù)、水解即得到所述氨基葡 萄糖衍生配體化合物（A); 合成路線如下：4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其中，所述面代簇酸醋R'00C(CH2)J中，X表示F、 C1或化，R'表示C1~CIO的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1~巧的直鏈或支鏈烷基。5. -種S幾基得-99m標(biāo)記的配合物，其具有如通式度）所示結(jié)構(gòu)，其中，-(CH2)。-為直鏈或包含支鏈的結(jié)構(gòu)，n表示2~8的整數(shù)，M表示99mTc。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的配合物，其中，-(CH2)。-為直鏈結(jié)構(gòu)，n表示2~5的整數(shù)。7. 權(quán)利要求5或6所述S幾基得-99m標(biāo)記的配合物的制備方法，包括W下步驟： (1)制備S幾基得-99m中間體水合離子fac-["mTc(CO)3(H2〇)3]+; 似將所得的化(3-[9叫(：(0))3化2〇)3]+與權(quán)利要求1或2所述氨基葡萄糖衍生配體化 合物反應(yīng)制得所述配合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，其中，所述步驟（2)中，fac-[99mTc(CO)3(H2〇)3]+與權(quán) 利要求1或2所述氨基葡萄糖衍生配體化合物在中性條件下加熱至70~100°C反應(yīng)5~ 30min制得所述配合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其中，所述中性條件為抑值為7的憐酸緩沖液。10. 權(quán)利要求5或6所述的配合物用于制備腫瘤S陽CT顯像劑的用途。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種氨基葡萄糖衍生配體化合物及其制備方法。本發(fā)明還提供了一種三羰基锝-99m標(biāo)記的配合物，其具有如通式(B)所示結(jié)構(gòu)，本發(fā)明還提供了三羰基锝-99m標(biāo)記配合物的制備方法以及用途。本發(fā)明的氨基葡萄糖衍生配體化合物以2,3-二氨基丙酸偶聯(lián)氨基葡萄糖，原料易得、制備方法簡便。本發(fā)明的三羰基锝-99m標(biāo)記配合物由所述氨基葡萄糖衍生配體化合物與放射性三羰基锝-99m形成，化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)、制備簡單、化學(xué)純度高、生物性能好，可以用于制備新型的腫瘤SPECT顯像劑。
【IPC分類】A61K103/10, C07H5/06, C07F13/00, A61K51/04, C07H1/00
【公開號】CN105001274
【申請?zhí)枴緾N201510463556
【發(fā)明人】楊文江, 劉宇, 張延華, 魏樂, 薛井泉, 汪建軍
【申請人】中國科學(xué)院高能物理研究所
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年7月31日