金霉素甲磺酸鹽及其生產(chǎn)方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成技術領域，具體涉及金霉素甲磺酸鹽及其生產(chǎn)方法。
【背景技術】
[0002] 金霉素（Chlortetracyclir^CTC)，為四環(huán)素類抗生素，在化學結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素僅 在C-7位上以Cl取代了H，所以金霉素又稱為7-氯四環(huán)素。鹽酸金霉素為金黃色或者黃色 的結(jié)晶，無臭，味苦，在水和乙醇溶液中微溶，在丙酮、乙醚、或三氯甲烷中幾乎不溶，但會溶 解于堿性氫氧化物和碳酸鹽溶液中。金霉素和鹽酸金霉素能特異性地與細菌核糖體30S亞 基的A位置結(jié)合，抑制肽鏈的增長和影響細菌蛋白質(zhì)的合成，對革蘭氏陽性菌和陰性菌、衣 原體、立克氏體等有著很好的抑制作用。金霉素結(jié)構(gòu)的四個六元環(huán)中，由于4-二甲胺基的 存在使得其與酸可以形成鹽。
[0003]專利CA877949《PROCESSFORPREPARINGCHLORTETRACYCLINEBISULFATE》和 專利GB1223962《頂PROVEMENTSINORRELATINGTOCRYSTALLINECHLORTETRACYCLINE BISULFATE》公開了一種金霉素硫酸氫鹽的制備工藝，S卩：金霉素堿溶于四氫呋喃，并向其中 加入硫酸的四氫呋喃混合液，過濾少量不溶物，濾液冷卻結(jié)晶、過濾、洗滌、干燥得金霉素硫 酸氫鹽；對于母液可以提高異丙醇的加入獲得更多的結(jié)晶。專利US2871265《PROCESSFOR PREPARINGCHLORTETRACYCLINESULFATE》公開了一種金霉素硫酸鹽的制備工藝，S卩：在金 霉素堿的2-乙氧基乙醇懸浮液中添加硫酸的2-乙氧基乙醇混合液，過濾去除少量不溶物， 溶液中添加正丁醇或甲醇，冷卻析晶、過濾、洗滌、干燥得金霉素硫酸鹽。專利CN103739514A 《一種金霉素硫酸氫鹽的生產(chǎn)方法》公開了一種金霉素硫酸氫鹽的生產(chǎn)方法，其在金霉素 堿、乙醇懸浮液中，滴加配置好的硫酸/乙醇混合液使金霉素堿溶解，過濾后再用乙醇養(yǎng) 晶、過濾，再經(jīng)乙醇洗滌、過濾，最后真空干燥得到金霉素硫酸氫鹽。
[0004] 上述專利涉及的目標產(chǎn)物都是金霉素硫酸氫鹽，是直接從金霉素堿作為起始原料 完成制備。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術問題是對金霉素的結(jié)構(gòu)進行修飾。
[0006] 本發(fā)明的技術方案是金霉素甲磺酸鹽，其結(jié)構(gòu)如式如下：
[0007]
[0008] 本發(fā)明還提供了金霉素甲磺酸鹽的生產(chǎn)方法，包括如下步驟：
[0009] a、配制甲磺酸：將甲磺酸溶于有機溶劑I中，配置質(zhì)量比5% -50%的甲磺酸溶 液；
[0010] b、反應：將配置好的甲磺酸在2小時內(nèi)滴加到金霉素精制抽提液中，滴加時控制 溫度40~100°C;滴加完畢后保溫40~120分鐘；甲磺酸與金霉素的摩爾比為1.0~2.0 : 1. 0 ；
[0011] c、收集目標產(chǎn)物：將步驟b的反應溶液冷卻至5~20°C，離心，用5~KTC的冷卻 有機溶劑II洗滌液洗滌三次，甩干，氣流干燥，得到目標產(chǎn)物金霉素甲磺酸鹽。
[0012] 具體的，步驟a中所述有機溶劑I是指無水乙醇、乙醚、丙酮、乙二醇、乙腈、丙二 醇、丙三醇、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)中的至少一種；有機溶劑兩兩之間的體積比為0~ 1.0 : 1.0~0,且有機溶劑的總體積不為0。
[0013] 具體的，步驟c中所述洗滌用有機溶劑II是指無水乙醇、乙醚、丙酮、乙二醇、乙 腈、丙二醇、丙三醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)中的至少一種；有機溶劑兩兩之間的體積比 為0~1. 0 : 1. 0~0,且有機溶劑的總體積不為0。
[0014] 本發(fā)明還提供了所述的金霉素甲磺酸鹽在制備動物飼料中的用途。
[0015] 本發(fā)明還提供了所述金霉素甲磺酸鹽的生產(chǎn)方法在制備動物飼料中的用途。
[0016] 鹽酸金霉素生產(chǎn)中，過程是：金霉素鈣鎂復鹽一鹽酸金霉素粗晶一粗晶溶解 液 金霉素精制抽提液 鹽酸金霉素晶體 過濾 干燥 鹽酸金霉素精品。本發(fā) 明從鹽酸金霉素實際工業(yè)生產(chǎn)工藝流程的中間環(huán)節(jié)入手，通過精制抽提液直接生產(chǎn)金霉素 甲磺酸鹽。甲磺酸在醫(yī)藥行業(yè)是比較常見的一種原料，諸如有甲磺酸溴隱亭、甲磺酸左氧氟 沙星、甲磺酸帕珠沙星、甲磺酸伊馬替尼、甲磺酸黃芩素哌啶醇、甲磺酸齊拉西酮、甲磺酸倍 他司汀等，甲磺酸發(fā)揮著對藥物成鹽改善藥物水溶性的目的。藥物的生物利用度隨著給藥 途徑、釋藥目標和作用靶向的不同，對其脂水分配系數(shù)要求不同，因此利用具有堿性基團的 藥物適時與酸形成鹽，以改善藥物水溶性的結(jié)構(gòu)修飾方法，廣泛使用于新型藥物設計中。甲 磺酸與其它酸的性質(zhì)差異使得其與具有堿性基團藥物的成鹽能力和成鹽后的脂水分配系 數(shù)明顯差異，對原有結(jié)構(gòu)藥物和其它酸鹽藥物的生物利用度也存在不同。本發(fā)明就是利用 甲磺酸與金霉素結(jié)構(gòu)中的C4-二甲胺基成鹽修飾藥物的方法合成并生產(chǎn)了目標產(chǎn)物。使 得甲磺酸與金霉素成鹽后的脂水分配系數(shù)明顯差異，從而產(chǎn)生生物利用度的差異的目的。
[0017] 本發(fā)明的有益效果：
[0018] 本發(fā)明的金霉素甲磺酸鹽具有的抗菌譜廣、抗菌活性強；具有增強機體免疫力、促 進動物生長功效，可用于疾病復雜情況下的預防、促生長的首選藥物飼料添加劑；具有良好 的應用前景。本發(fā)明方法操作簡單，原料成本低廉。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1、金霉素甲磺酸鹽的制備
[0020] 以精制抽提液中金霉素實際摩爾量的I. 0倍稱取甲磺酸；將甲磺酸溶于無水乙醇 中，在計量罐中配置50 %的甲磺酸；70 °C條件下，將上述配置的甲磺酸溶液2小時內(nèi)分批滴 加到金霉素精制抽提液中，加料完畢后保溫100分鐘；冷卻至5°C，離心，用5°C的冷卻無水 乙醇溶劑洗滌三次，甩干，氣流干燥，得到目標產(chǎn)物金霉素甲磺酸鹽。白色結(jié)晶，收率92%， 快速原子轟擊質(zhì)譜MS(FAB) :m/e575. 12 (M+)、478. 68 (M+-CH3SO3H)，與目標產(chǎn)物金霉素甲磺 酸鹽的分子量理論計算值為574. 99和金霉素的分子量理論計算值為478. 88 -致。
[0021] 實施例2、金霉素甲磺酸鹽的制備
[0022] 以精制抽提液中金霉素實際摩爾量的1. 5倍稱取甲磺酸；將甲磺酸溶于乙醚溶液 中，在計量罐中配置5%的甲磺酸；40°C條件下，將上述配置的甲磺酸溶液2小時內(nèi)分批滴 加到金霉素精制抽提液中，加料完畢后保溫120分鐘；冷卻至5°C，離心，用5°C的冷卻乙醚 溶劑洗滌三次，甩干，氣流干燥，得到目標產(chǎn)物金霉素甲磺酸鹽。白色結(jié)晶，收率80. 2 %， MS(FAB) :m/e574. 55 (M+)、478. 12 (M+-CH3SO3H)，與目標產(chǎn)物金霉素甲磺酸鹽的分子量理論 計算值為574. 99和金霉素的分子量理論計算值為478. 88 -致。
[0023] 實施例3、金霉素甲磺酸鹽的制備
[0024] 以精制抽提液中金霉素實際摩爾量的1.2倍稱取甲磺酸；將甲磺酸溶于丙酮/ 乙二醇（丙酮/乙二醇體積比為1. 〇 : 1. 〇)混合溶液，在計量罐中配置30%的甲磺酸； 40°C條件下，將上述配置的甲磺酸溶液2小時內(nèi)分批滴加到金霉素精制抽提液中，加料完 畢后保溫60分鐘；冷卻至KTC，離心，用KTC的冷卻丙二醇溶劑洗滌三次，甩干，氣流干 燥，得到目標產(chǎn)物金霉素甲磺酸鹽。白色結(jié)晶，收率78.9%，MS(FAB) :m/e574. 44(M+)、 477. 65 (M+-CH3SO3H)，與目標產(chǎn)物金霉素甲磺酸鹽的分子量理論計算值為574. 99和金霉素 的分子量理論計算值為478. 88 -致。
[0025] 實施例4、金霉素甲磺酸鹽的制備
[0026] 以精制抽提液中金霉素實際摩爾量的I. 0倍，稱取甲磺酸；將甲磺酸溶于乙腈溶 液，在計量罐中配置50%的甲磺酸；80°C條件下，將上述配置的甲磺酸溶液2小時內(nèi)分批 滴加到金霉素精制抽提液中，加料完畢后保溫80分鐘；冷卻至KTC，離心，用5°C的冷卻乙 腈溶劑洗滌三次，甩干，氣流干燥，得到目標產(chǎn)物金霉素甲磺酸鹽。白色結(jié)晶，收率91. 02%， FAB-MS(快速原子轟擊質(zhì)譜）：m/e574. 20 (M+)、479. 03 (M+-CH3SO3H)，與目標產(chǎn)物金霉素甲 磺酸鹽的分子量理論計算值為574. 99和金霉素的分子量理論計算值為478. 88-致。
[0027] 實施例5、金霉素甲磺酸鹽的制備
[0028]以精制抽提液中金霉素實際摩爾量的2.0倍，稱取甲磺酸；將甲磺酸溶于丙二醇/ 丙三醇（丙二醇/丙三醇體積比為0.5 : 1.0)混合溶液中，在計量罐中配置20%的甲磺 酸；100°C條件下，將上述配置的甲磺酸溶液2小時內(nèi)分批滴加到金霉素精制抽提液中，加 料完畢后保溫40分鐘；冷卻至5°C，離心，用5°C的冷卻丙二醇/四氫呋喃混合（丙二醇/ 四氫呋喃體積比為0.5 : 1.0)溶劑洗滌三次，甩干，氣流干燥，得到目標產(chǎn)物金霉素甲磺酸 鹽。白色結(jié)晶，收率 72%，MS(FAB) :m/e574. 58 (M+)、478. 18 (M+-CH3SO3H)，與目標產(chǎn)物金霉 素甲磺酸鹽的分子量理論計算值為574. 99和金霉素的分子量理論計算值為478. 88 -致。
[0029] 實施例6、金霉素甲磺酸鹽的制備
[0030] 以精制抽提液中金霉素實際摩爾量的2. 0倍，稱取甲磺酸；將甲磺酸溶于四氫呋 喃/1，4_二氧六環(huán)（1.0 : 0.5)混合溶液，在計量罐中配置20%的甲磺酸；100°C條件下， 將上述配置的甲磺酸溶液2小時內(nèi)分批滴加到金霉素精制抽提液中，加料完畢后保溫40分 鐘；冷卻至5°C，離心，用5°C的冷卻乙腈/1，4-二氧六環(huán)（體積比為0. 5 : 1. 0)混合溶劑洗 滌三次，甩干，氣流干燥，得到目標產(chǎn)物金霉素甲磺酸鹽。白色結(jié)晶，收率90.3%，MS(FAB): m/e574. 91(M+)、478. 16 (M+-CH3SO3H)，與目標產(chǎn)物金霉素甲磺酸鹽的分子量理論計算值為 574. 99和金霉素的分子量理論計算值為478. 88 -致。
[0031] 實施例7、金