水溶性金霉素琥珀酸單酯鹽及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及水溶性金霉素琥珀酸單酯鹽及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 金霉素（Chlortetracyclir^CTC)，為四環(huán)素類抗生素，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與四環(huán)素僅 在C-7位上以Cl取代了H，所以金霉素又稱為7-氯四環(huán)素，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 鹽酸金霉素為金黃色或者黃色的結(jié)晶，無臭，味苦，在水和乙醇溶液中微溶，在丙 酮、乙醚、或三氯甲烷中幾乎不溶，但會溶解于堿性氫氧化物和碳酸鹽溶液中。鹽酸金霉素 的比旋光度在-235至-250間，pH值2. 3-3. 3之間。金霉素的抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌、 陰性菌、立克次氏體、螺旋體、衣原體、支原體、某些原蟲等均可產(chǎn)生抑制作用。
[0005] 金霉素屬于四環(huán)素類藥物，主要抑制敏感微生物的蛋白質(zhì)合成，作用機理是與微 生物的30S小亞基A位結(jié)合，進一步干擾氨基酰tRNA與30S小亞基結(jié)合，使氨基酰tRNA 不能進入mRNA上的受位，抑制了蛋白質(zhì)合成時肽鏈的延長；金霉素還可以阻止已合成蛋 白質(zhì)肽鏈的釋放。金霉素對70S核蛋白體的作用更為敏感，能夠選擇性抑制敏感微生物， 因而具有良好的安全性能。目前，國內(nèi)外已經(jīng)使用的金霉素劑型類型有：飼料級金霉素 (ChlortetracyclineFeedGrade)，鹽酉愛金霉素（ChlortetracyclineHydrochloride), 金霉素目艮膏（ChlortetracyclineEyeOintment或ChlortetracyclineHydrochloride OphthalmicOintment)，金霉素軟膏（ChlortetracyclineOintment)，鹽酸金霉素 片劑（ChlortetracyclineHydrochlorideTablets)，鹽酸金霉素膠囊（Capsulate ChlortetracyclineHydrochloride)，注射用鹽酸金霉素（Chlortetracycline HydrochlorideProInjection)等。
[0006] 無論是金霉素還是鹽酸金霉素在水中溶解性有限。水中易分解，化學(xué)穩(wěn)定性差、溶 解性能差、有不良的氣味或味道、使用時對機體產(chǎn)生刺激性或疼痛等。使其制劑類型和臨床 應(yīng)用受到一定的限制，同時也影響了金霉素藥物發(fā)揮應(yīng)有的作用。因此，改善金霉素的水溶 性和提高其穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)造新型強抗菌能力金霉素衍生物，成為當(dāng)今金霉素結(jié)構(gòu)改造 和修飾性研究的熱點之一。
[0007] 四環(huán)素類衍生物具有多個可電離化官能團，其中Cl-酮式，C3-烯醇式/酮式， C10-、C11-、C12-酚式/酮式和C4-二甲胺基等，具有對應(yīng)的酸堿電離參數(shù)，影響著金霉素的 脂水分配系數(shù)；四環(huán)素具有三個酸離解常數(shù)（pKa= 3. 3、7. 68、和9. 69)和可形成陽離子； 酸性、弱酸性和堿性條件下可以兩性離子和陰離子形式存在。四環(huán)素類衍生物的結(jié)構(gòu)式如 下：
[0009] 因此，這些為四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)修飾與改造，以及前體藥物的發(fā)現(xiàn)提供了充 分的理論可行性依據(jù)。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾是基于藥物原有的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)，僅對其中某 些官能團進行化學(xué)修飾，通過修飾可能會改變原有的理化性質(zhì)，以克服上述缺點，提高藥物 的活性和增強療效，因此，藥物修飾在臨床應(yīng)用上有極其重要的作用。琥珀酸作為目前國內(nèi) 外的藥物修飾的主要手段，它可與多種藥物反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是對金霉素進行修飾和改造。
[0011] 本發(fā)明提供了金霉素琥珀酸單酯鹽，具有如式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0012]
[0013] 其中，M為Na、K、葡甲胺、精氨酸或賴氨酸。
[0014] 本發(fā)明還提供了金霉素琥珀酸單酯鹽的制備方法，包括以下步驟：
[0015] a.將鹽酸金霉素溶于有機溶液中，添加碳酸鈉攪拌，30~80°C條件下攪拌溶液成 均相；所述的有機溶液為有機溶劑I和水的混合溶液，有機溶劑I所占的質(zhì)量比為混合溶 液 40 % -90%;
[0016]b.將琥珀酸酐和催化劑混合，然后加入到步驟a得到的均相中，回流攪拌0. 5~5 小時，鹽酸酸化至pH= 6,冷卻得到金霉素琥珀酸單酯固體；
[0017]c.有機溶劑II中回流溶解金霉素琥珀酸單酯，添加相應(yīng)堿攪拌，冷卻，即生成目標(biāo) 產(chǎn)物；所述相應(yīng)堿為藥學(xué)上可以接受的成鹽堿，包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、 精氨酸、賴氨酸或葡甲胺。
[0018] 具體的，步驟a中所述有機溶劑I是指乙醇、丙酮、乙二醇、乙腈、丙二醇、丙三醇、 四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)中的任一種。
[0019] 具體的，步驟a中所述鹽酸金霉素與碳酸鈉摩爾比為I:1~1. 5。
[0020] 具體的，步驟b中所述琥珀酸酐與催化劑摩爾比為1 : 0.1~1.5。
[0021] 具體的，步驟b中所述催化劑為二環(huán)己基碳二亞胺DCC、4-二甲胺基吡啶DMAP、三 乙胺、吡啶中的任一種或多種混合物；催化劑兩兩之間的摩爾比為〇~1.0 : 1.0~〇,且 催化劑的總量不為0。
[0022] 具體的，步驟b中琥珀酸酐的摩爾量為鹽酸金霉素摩爾量的1. 2~5. 0倍。
[0023] 具體的，步驟c中所述有機溶劑II為乙醇、異丙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、丙酮中的任一種或兩種的混合物；溶劑之間 的體積比為〇~1. 〇 : 1. 〇~〇,但溶劑的總體積不為0。
[0024] 具體的，步驟c中所述金霉素琥珀酸單酯與相應(yīng)堿摩爾比1 : 1.0~2.0。
[0025] 本發(fā)明還提供了所述的金霉素琥珀酸單酯鹽在制備動物飼料中的用途。
[0026] 本發(fā)明還提供了所述金霉素琥珀酸單酯鹽的制備方法在制備動物飼料中的用途。
[0027] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明通過將金霉素與琥珀酸酐接枝修飾，合成了一種水溶 性優(yōu)于金霉素的金霉素琥珀酸單酯鹽，其在動物體內(nèi)具有鹽酸金霉素所擁有的廣譜抗菌 性，針對部分革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌的抑菌能力強于鹽酸金霉素，同時金霉素琥珀酸 單酯鹽具有增強機體免疫力、促進動物生長功效，可用于制備免疫增強劑和飼料添加劑，具 有較好的應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0028] 實施例1、金霉素琥珀酸單酯鈉鹽的制備
[0029] 將鹽酸金霉素（I.Omol)溶于40%的乙醇水溶液中，添加碳酸鈉（I. 2mol)固 體攪拌，80°C條件下攪拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐（5.Omol)和二環(huán)己基碳二亞胺 (I. 2mol)，回流攪拌3小時，鹽酸酸化至pH= 6,冷卻得到金霉素琥珀酸單酯固體。
[0030] 將制得的金霉素琥珀酸單酯（lmol)，溶于乙醇中，回流，分批添加氫氧化鈉 (I.Omol)，攪拌，冷卻，即生成目標(biāo)產(chǎn)物金霉素琥珀酸單酯鈉鹽。產(chǎn)物為淡黃色粉末，產(chǎn)率為 77. 8%。經(jīng)HPLC測定，產(chǎn)物純度為98. 6% ;經(jīng)FAB-MS(快速原子轟擊質(zhì)譜）測定，產(chǎn)物分 子量為600. 9,與目標(biāo)產(chǎn)物的分子量理論計算值為600. 94 -致。
[0031] 實施例2、金霉素琥珀酸單酯鈉鹽的制備
[0032]將鹽酸金霉素（I.Omol)溶于90%的丙酮水溶液中，添加碳酸鈉（I. 5mol)固 體攪拌，60°C條件下攪拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐（I. 2mol)和4-二甲胺基吡啶 (I. 8mol)，回流攪拌0. 5小時，鹽酸酸化至pH= 6,冷卻得到金霉素琥泊酸單酯固體。
[0033]將制得的金霉素琥珀酸單酯（Imol)，溶于異丙醇中，回流，分批添加氫氧化鈉 (2.Omol)，攪拌，冷卻，即生成目標(biāo)產(chǎn)物金霉素琥珀酸單酯鈉鹽。產(chǎn)物為淡黃色粉末，產(chǎn)率為 81.3%。經(jīng)HPLC測定，產(chǎn)物純度為98. 58%;經(jīng)FAB-MS測定，產(chǎn)物分子量為600. 1，與目標(biāo) 產(chǎn)物的分子量理論計算值為600. 94 -致。
[0034] 實施例3、金霉素琥珀酸單酯鉀鹽的制備
[0035] 將鹽酸金霉素（I.Omol)溶于70%的乙二醇水溶液中，添加碳酸鈉（I.Omol)固體 攪拌，30°C條件下攪拌溶液成均相；分批加入琥珀酸酐（3.Omol)和三乙胺（4. 5mol)，回流 攪拌5小時，鹽酸酸化至pH= 6,冷卻得到金霉素琥珀酸單酯固體。
[0036] 將制得的金霉素琥珀酸單酯（Imol)，溶于N，N-二甲基甲酰胺中，回流，分批添加 氫氧化鉀（1.5mol)，攪拌，冷卻，即生成目標(biāo)產(chǎn)物金