晶體 的分析結(jié)果示于表2。
[0139] 實施例6
[0140] (1)第1工序
[0141] 在與實施例1相同的操作及條件下進行酶反應。反應結(jié)束后，水溶液中以E體含 有率計含3. 5%E體的式（6)所示的化合物的鈉鹽含有7. 0g。此外，以苯乙酸含有率計包 含16. 6%的苯乙酸。
[0142] (2)第 2 工序
[0143] 從第1工序得到的水溶液中過濾除去酶，邊將濾液保持在10°C邊用15重量％硫酸 將pH調(diào)整至4. 3,直接熟化1小時。通過該熟化，式（3)所示的化合物析出，接著過濾，回收 析出物。另外，得到的析出物的苯乙酸含有率為〇. 5%。
[0144] ⑶第3工序
[0145] 邊將第2工序中得到的7.lg析出物（含有6. 5g的Z體）分散于340g的水中，并 保持在10°C，邊用15重量％硫酸將pH調(diào)整至1. 2,將該析出物溶解。向該水溶液中一次性 添加1. 5g作為活性炭的AjinomotoFine-TechnoCo.，Inc.制造的CL一KP(商品名）， 在3°C攪拌1小時。其后，過濾除去活性炭，在水溶液中加入IN氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整 至4.3,熟化1小時。通過該熟化，式（3)所示的化合物的晶體析出。過濾收集所析出的晶 體，用水和甲醇洗滌晶體、干燥。所得晶體的分析結(jié)果示于表2。
[0146] 實施例7
[0147] 除了第3工序如下所述以外，與實施例5同樣地，得到式（3)所示的化合物的晶 體。
[0148]邊將第2工序中得到的7.lg析出物（含有6. 5g的Z體）分散于340g的水中，并 保持在10°C，邊用5重量％氨水將pH調(diào)整至8. 1，將該析出物溶解。向該水溶液中一次性 添加1. 5g作為活性炭的AjinomotoFine-TechnoCo.，Inc.制造的CL一KP(商品名）， 在7°C攪拌1小時。其后，過濾除去活性炭，在水溶液中加濃鹽酸將pH調(diào)整至4. 3,熟化1 小時。通過該熟化，式（3)所示的化合物的晶體析出。過濾收集所析出的晶體，用水和甲醇 洗滌晶體、干燥。所得晶體的分析結(jié)果示于表2。
[0149] 實施例8
[0150] 除了第3工序如下所述以外，與實施例5同樣地，得到式（3)所示的化合物的晶 體。
[0151] 邊將第2工序中得到的7.lg析出物（含有6. 5g的Z體）分散于340g的水中，并 保持在10°C，邊用濃鹽酸將pH調(diào)整至1. 1，將該析出物溶解。向該水溶液中添加1. 8g作為 活性炭的UnitikaLtd.制造的ADALLA- 20(商品名，碘吸附性能為1580mg/g，亞甲基藍 吸附性能為310ml/g)，在8°C靜置1小時。其后，過濾除去活性炭，加入1N氫氧化鈉水溶液 將pH調(diào)整至4.3,熟化1小時。通過該熟化，式（3)所示的化合物的晶體析出。過濾收集所 析出的晶體，用水和甲醇洗滌晶體、干燥。所得晶體的分析結(jié)果示于表2。
[0152] 實施例9
[0153] 除了第3工序如下所述以外，與實施例5同樣操作，得到式（3)所示的化合物的晶 體。
[0154] 邊將第2工序中得到的7.lg析出物（含有6. 5g的Z體）分散于340g的水中， 并保持在10°C，邊用濃鹽酸將pH調(diào)整至1. 1，將該析出物溶解。向該水溶液中一次性添加 1. 6g作為活性炭的AjinomotoFine-TechnoCo.，Inc.制造的SD- 2(商品名），在 4°C 攪拌1小時。其后，過濾除去活性炭，在水溶液中加濃鹽酸將pH調(diào)整至4. 3,熟化1小時。 通過該熟化，式（3)所示的化合物的晶體析出。過濾收集所析出的晶體，用水和甲醇洗滌晶 體、干燥。所得晶體的分析結(jié)果示于表2。
[0155]
[0156] 由表1和表2的對比可知，與萃取處理相比，析晶處理的苯乙酸含有率降低的幅度 大，其結(jié)果是，進行析晶處理時，通過很少的活性炭用量，就可以得到良好的Z體收率、E體 含有率以及苯乙酸含有率低的鏈烯基頭孢烯化合物。
[0157] 由實施例5、6、8和實施例9的對比可知，析晶處理的情形也與萃取處理的情形同 樣，使用具有特定的碘吸附性能和亞甲基藍吸附性能的活性炭時，可以進一步提高Z體收 率和E體含有率。此外，由實施例5、6和實施例7的對比可知，供于活性炭處理的水溶液的pH為酸性區(qū)域時，可以進一步降低苯乙酸含有率，且Z體收率和E體含有率變得更良好。
[0158] 工業(yè)h的可利用件
[0159] 根據(jù)本發(fā)明，在制造7 -氨基一3 - [(E/Z) - 2 - (4 -甲基噻唑一5 -基）乙 烯基]一 3 -頭孢烯一 4 一羧酸或其鹽時，可比以往還提高Z體相對于E體的含有率、且還 可降低雜質(zhì)。
【主權項】
1. 一種式（3)所示的7 -氨基一3 - [(E/Z) - 2 - (4 -甲基噻唑一5 -基）乙烯 基]一 3-頭孢烯一 4 一羧酸或其鹽的制造方法，該制造方法提高了下述式（2)所示的7 - 氨基一 3 - [(Z) - 2 -（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢烯一 4 一羧酸或 其鹽的含有率，其特征在于，將下述式（1)所示的7 -取代?；被?3 - [ (E/Z) - 2 - (4 一甲基噻唑一 5-基）乙烯基]一 3-頭孢烯一 4 一羧酸的鹽供于酶反應以進行7位 酰胺鍵的脫保護反應，得到包含該脫保護反應的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的下述式（3) 所示的7 -氨基一 3 - [ (E/Z) - 2 -（4 一甲基噻唑一 5-基）乙烯基]一 3-頭孢烯一 4 一羧酸或其鹽的水溶液，接著，通過添加無機酸將pH調(diào)整至酸性區(qū)域，得到包含前述脫保 護反應的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的前述式（3)所示的7 -氨基一 3 - [(E/Z) - 2 - (4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢烯一 4 一羧酸的無機酸鹽的水溶液，然后進 行下述（A)或（B)的處理工序， 接著，使該處理工序后的下述式（3)所示的7 -氨基一 3 - [(E/Z) - 2 -（4 一甲基 噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢烯一 4 一羧酸或其鹽的水溶液與活性炭接觸來進行處 理，前述活性炭根據(jù)JISK- 1474測定的碘吸附性能為1200mg/g以上，亞甲基藍吸附性能 為250ml/g以上，其中， (A) 使用有機溶劑，對包含所述脫保護反應的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的下述式 (3)所示的7 -氨基一 3 - [(E/Z) - 2 -（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢 烯一 4 一羧酸或其鹽的水溶液進行前述苯乙酸或其衍生物的萃取處理的工序， (B) 進行使該7 -氨基一 3 - [ (E/Z) - 2 -（4 一甲基噻唑一 5-基）乙烯基]一 3 - 頭孢烯一 4 一羧酸或其鹽從包含所述脫保護反應的副產(chǎn)物、即苯乙酸或其衍生物的下述式 (3)所示的7 -氨基一 3 - [(E/Z) - 2 -（4 一甲基噻唑一 5 -基）乙烯基]一 3 -頭孢 烯一 4 一羧酸或其鹽的水溶液中析出的析晶處理的工序，式中，R1表示芐基或苯氧甲基，M表示一價的陽離子，2. 根據(jù)權利要求1所述的制造方法，前述（A)的處理工序中的有機溶劑為甲苯。3. 根據(jù)權利要求1或2所述的制造方法，將用前述活性炭處理后的處理液的pH調(diào)整至 3. 8~4. 8,使前述式（2)所示的化合物的晶體沉淀。
【專利摘要】提供3－鏈烯基頭孢烯化合物的制造方法。一種Z體的含有率高且雜質(zhì)苯乙酸或其衍生物含量少的7－氨基－3－[2－(4－甲基噻唑－5－基)乙烯基]－3－頭孢烯－4－羧酸或其鹽的制法。該制法中，將下式(1)所示化合物的鹽供于酶反應以進行7位酰胺鍵的脫保護反應，得到包含該脫保護反應的副產(chǎn)物苯乙酸或其衍生物的下式(3)所示化合物或其鹽的水溶液，然后使用有機溶劑對該水溶液進行前述苯乙酸或其衍生物的萃取處理，或者進行使式(3)所示化合物從該水溶液中析出的析晶處理，接著使式(3)所示化合物的水溶液與活性炭接觸來處理，以提高下式(2)所示化合物或其鹽的含有率。式(1)中，Rl表示芐基或苯氧甲基。M表示一價的陽離子。
【IPC分類】C12P35/02, C07D501/18, C07D501/12
【公開號】CN104962600
【申請?zhí)枴緾N201510382381
【發(fā)明人】和久井淳, 松本信夫, 大原宣彥, 田久保洋介
【申請人】日本化學工業(yè)株式會社
【公開日】2015年10月7日
【申請日】2009年11月3日
【公告號】CN101735248A, CN101736070A