一種具有芐醇或芐基甲醚取代基的厚樸酚衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及厚樸酚的衍生物，具體涉及一種具有芐醇或芐基甲醚取代基的厚樸酚 衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 厚樸為我國的一種傳統(tǒng)中藥材，是木蘭科植物屬的厚樸或凹葉厚樸的干燥的樹 皮、根皮或枝皮。厚樸分布浙江、廣西、江西、湖南、湖北、四川、貴州、云南、陜西、甘肅等地。 凹葉厚樸分布浙江、江西、安徽、廣西等地。厚樸為喜光的中生性樹種，幼齡期需蔭蔽；喜涼 爽、濕潤、多云霧、相對濕度大的氣候環(huán)境。
[0003] 中藥材厚樸的干燥樹皮中主要含有三類物質(zhì)：木脂體類化合物、生物堿類、揮發(fā)油 類。木脂體類化合物主要包括厚樸酚、和厚樸酚、異厚樸酚、6'-0_甲基和厚樸酚等，從厚樸 的乙酸乙酯提取液中還能夠分離出三羥基厚樸酚、去氧三羥基厚樸酚、三羥基厚樸醛、聚厚 樸酚甲、丙，是厚樸中的主要成分。生物堿類主要包括木蘭箭毒堿（magnocurarine )和柳葉 木蘭堿（salicifoline);樹皮含揮發(fā)油約1%，油中主要含30多種成分，主要的有β-桉葉 醇（β-eudesmol)，含量為油中的94% -98%。另外，厚樸中還含有a-菔烯、伊菔烯、檸檬 烯、乙酸龍腦酯等。本文中提到的厚樸酚與和厚樸酚屬于聯(lián)苯酚類化合物，其分子式如下：
[0004]
[0005] 老年癡呆主要病征為老年人的行為發(fā)生變化、人格發(fā)生變化、智力衰退等，這都 是人腦失調(diào)的具體表現(xiàn)。臨床典型癥狀有記憶力、抽象思維、定向力的障礙，同時伴有社會 活動能力的減退。老年癡呆癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，原發(fā)性老年癡呆癥又可分為阿爾 茨海默?。ˋlzheimer' s disease)，即AD、血管性癡呆（VD)及兩者并存的混合性癡呆；繼 發(fā)性老年癡呆癥可與腦血管疾病、中毒、帕金森病、腦外傷后遺癥等有關(guān)。
[0006] 據(jù)文獻報道木蘭屬植物厚樸（Magnolia officinalis Rehder)中分離得到的厚 樸酚（Magnolol)與和厚樸酚（Honokiol)具有消炎抗氧化等諸多作用，還可抑制海馬趾的 AChE，增強ChAT活性，提高乙酰膽堿含量，降低A β含量的效果。另外，厚樸酚與和厚樸酚 的衍生物4-0-甲基和厚樸酚能夠抑制β-淀粉樣蛋白的生成，具有治療AD的作用。所以， 本實驗室，基于前人的研究，發(fā)明人在厚樸酚與和厚樸酚能夠抑制Αβ生成的角度研究設(shè) 計，對厚樸酚的分子結(jié)構(gòu)進行改造，獲得了使A β含量降低的更好的化合物。
[0007] 對于厚樸酚的衍生物的研究有很多，例如：
[0008] Wenxin Gu 等人（Wenxin G.，Xuegong S. , et al. Enantioselective syntheses ο f(S)-and(R)-8, 9-dihydroxyromagnolol· Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9:1377-1380)由 對溴苯酚為原料合成了 8, 9-DihydroxydiIlydromagnolol，可從厚樸樹皮中分離得到反應(yīng) 式a中的產(chǎn)物，可用作健胃藥：
[0009]
[0010] Chi Yuan L.等（Yvonnle W. , Chi Yuan L. , et al. synthesis and radical scavengjng of novel magnoIoI Derivatives.J Pharm Pharmacol, 2002, 54 (12) : 1697-1703)合成了反應(yīng)式b中的烯丙基化的厚樸酚衍生物。
[0011]
[0012] Kuribara H等（Kuribara H, Kishi E, Kimura M, et al. Comparative assessment of the anxiolytic-like activities of honokiol and derivatives[J]. Pharmacol Biochem Behav, 2000:67 (3) : 597-601)對和厚樸酚的烯丙基及酚羥基進行結(jié)構(gòu)改造，合成 了 8個和厚樸酚類似物(具體見式c)，探討了其抗焦慮的作用。
[0013]
[0014] Esumi T 等（Esumi T, Makado G, Zhai H, et al. Efficient synthesis and structure-activity relationship of honokiol, a neurotrophic biphenyl-type neolignan[J]· Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14(10) :2621-2625)以 5_ 漠水楊醇和對羥基 苯甲酸為原料，經(jīng)過14步反應(yīng)實現(xiàn)了和厚樸酚的全合成，產(chǎn)率為21%，其產(chǎn)物見式d。此外， 還合成了 6個衍生物，探討了酚經(jīng)基和烯丙基對神經(jīng)營養(yǎng)作用的影響。研究表明，5位的烯 丙基及4位的酚羥基是和厚樸酚起到神經(jīng)營養(yǎng)作用的關(guān)鍵。
[0015]
[0016] Liu YC等（Kong ZL，Tzeng SC, Liu YC. Cytooxic neolignans:an SAR study[J]· Bioorg Med Chem Lett, 2005, 15 (I) :163-166)基于厚樸酚及和厚樸酚的抗腫瘤作用，合成 了 10個化合物，其結(jié)構(gòu)見式e，探討了酚經(jīng)基及烯丙基對其活性的影響，研究發(fā)現(xiàn)酚羥基為 活性必需基團，烯丙基上的雙鍵則對活性影響不大。
[0017]
[0018] Amblard F 等（Amblard F，Govindarajan B，Lefkove B，et al. Synthesis, cytotoxicity,and antiviral activities of new neolignans related to honokiol and magnolol[J].Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17(16) :4428-4431)以厚樸酚、和厚樸酚為先導(dǎo) 化合物進行了結(jié)構(gòu)改造，合成了 10個連有烯丙基聯(lián)苯二酚結(jié)構(gòu)的衍生物(其結(jié)構(gòu)見式f)， 并對這些化合物進行了抗腫瘤、抗HIV病毒的活性篩選。
[0019]
[0020]
[0021] Luo Y等（Luo Y, Xu Y, Chen L, et al. Semi-synthesis and anti-proliferative activity evaluation of novol analogues of Honokiol[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 19(16) :4702-4705)對和厚樸酚的5位及3'位進行了結(jié)構(gòu)修飾，合成了 18個衍 生物(見式g)并探討了其抗腫瘤活性的構(gòu)效關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，2'位羥基在發(fā)揮抗腫瘤作用 的起重要作用，在5位引入甲?；欣诨钚缘奶岣?。
[0022]
[0023] 尚未見到本發(fā)明涉及的厚樸酚衍生物的文獻。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 本發(fā)明的目的是提供一種具有芐醇或芐基甲醚取代基的厚樸酚衍生物。
[0025] 本發(fā)明提供的一種具有芐醇或芐基甲醚取代基的厚樸酚衍生物，其結(jié)構(gòu)通式I如 下：
[0026]
[0027] 式I其中：
[0028] 當(dāng) R2 為對位取代時，R1 為 OCH3 或 0H，R2 為（CH2) nOCH3 或（CH2) nOH ;
[0029] 當(dāng) R2 為間位取代時，R1 為 OCH3，R2 為（CH2) nOCH3。
[0030] 所述 η 為 1、2、3。
[0031] 優(yōu)選地，本發(fā)明提供的衍生物中：
[0032] 當(dāng)R2為對位取代時，R1為OCH3或0Η，R 2為CH2OCH3或CH2OH ;
[0033] 當(dāng)R2為間位取代時，R1為OCH3, R2為CH2OCH3。
[0034] 進一步優(yōu)選，本發(fā)明提供的衍生物為：
[0035]
[0036] 本發(fā)明提供的厚樸酚衍生物的制備方法，
[0037] 其中A1-A4的合成方法為：
[0038]
[0039] 1)4-溴苯酚在堿性條件下與烯丙基溴發(fā)生取代反應(yīng)，將烯丙基鏈接到化合物基團 上，然后在200°C高溫下，以N，N-二乙基甲胺作為保護溶劑，使之發(fā)生Claisen重排反應(yīng)， 以獲得鄰位的烯丙基化合物和進一步甲氧基化后得到的烯丙基甲基醚化合物；
[0040] 2)由對溴芐醇和它的甲醚化合物分別與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯在無水磷酸磷的堿性 條件下，催化劑Pd(dppf)Cl 2的催化下，將溴取代，獲得的兩種硼酸酯化合物；
[0041] 3)步驟1)得到的烯丙基甲基醚化合物和步驟2)得到的兩種硼酸酯化合物在 Pd (dppf) Cl2的催化下，發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，獲得目標產(chǎn)物式I。
[0042] 關(guān)于化合物B的合成方法，是將化合物Al的合成方法中的步驟2)中的原料對溴 芐醇替換為3-溴芐醇，其他反應(yīng)同Al -樣。
[0043] 本發(fā)明還提供了厚樸酚衍生物的制劑，所述制劑由厚樸酚衍生物單獨制成或由厚 樸酚衍生物和藥學(xué)上可接受的載體組成。
[0044] 所述制劑為口服制劑和注射制劑，所述口服制劑為片劑、顆粒劑、膠囊或丸劑，所 述注射制劑為注射液或凍干粉針。
[0045] 所述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，選自填充劑、粘合劑、崩 解劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、潤濕劑、色素、香精、溶劑、表面活性劑或矯味劑中的一種或 幾種。
[0046] 所述填充劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纖維 素、甘露醇、山梨醇或木糖醇，優(yōu)選山梨醇、微晶纖維素、乳糖或預(yù)膠化淀粉；
[0047] 所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基 淀粉鈉或淀粉，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素或羧甲基淀粉鈉；
[0048] 所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、PEG4000、PEG6000、月桂醇硫酸鈉， 優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉；
[0049] 所述粘合劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、淀粉漿、 蔗糖、糖粉、膠漿、明膠、聚乙二醇，優(yōu)選羥丙甲基纖維素、聚維酮；
[0050] 所述增溶劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、甲葡胺、L-賴氨酸、L-精氨酸，優(yōu) 選氫氧化鈉、葡甲胺；
[0051] 所述助懸劑選自微粉硅膠、蜂蠟、纖維素、固態(tài)聚乙二醇；
[0052] 所述潤濕劑選自甘油、吐溫-80、乙氧基氫化蓖麻油或卵磷脂；
[0053] 所述溶劑選自乙醇、液態(tài)聚乙二醇、異丙醇、吐溫-80、甘油、丙二醇或植物油，所述 植物油選自大豆油、蓖麻油、花生油、調(diào)和油等；
[0054] 所述表面活性劑選自十二烷基苯磺酸鈉、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、月旨 肪酸山梨坦或聚山梨酯（吐溫）等；
[0055] 所述矯味劑選自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安賽蜜、檸檬酸或糖精鈉。
[0056] 本發(fā)明還提供了厚樸酚衍生物的應(yīng)用，具體涉及厚樸酚衍生物在制備防治阿爾茨 海默病的藥物中的應(yīng)用。
[0057] 所述應(yīng)用中，厚樸酚衍生物的擬臨床用量為每天2_50mg/kg體重。
[0058] 本發(fā)明提供的具有芐醇或芐基甲醚取代基的厚樸酚衍生物具有以下優(yōu)點：
[0059] 1、在結(jié)構(gòu)上，與厚樸酚或和厚樸酚相比較，本發(fā)明都是有一個