一種新的六甲蜜胺鹽的制備及其藥物組合物與臨床應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 一種新的六甲蜜胺鹽的制備及其藥物組合物與臨床應(yīng)用，其特征是：該鹽有很好 的水溶性和良好的穩(wěn)定性，不僅可以配置成注射劑，而且可以提高口服制劑的生物利用度。
【背景技術(shù)】
[0002] 本品的化學(xué)結(jié)構(gòu)與三乙烯三聚氰胺相似，但作用方式不同，與烷化劑無交叉耐藥 性，類似抗代謝類藥物作用，抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。口服血漿Tmax約2-3小時。 血漿T1/2為13小時。腦脊液中濃度為血漿濃度的6%，主要代謝物經(jīng)尿液排出，24小時內(nèi) 尿中排出61%，72小時內(nèi)尿中排出89%，尿中無原形藥存在，六甲蜜胺的代謝物更易進(jìn)入 腦脊液。
[0003] 臨床應(yīng)用表明單獨服用或與阿霉素、鉑類制劑聯(lián)合應(yīng)用可以延長病人的存活期。 在六甲蜜胺加入順鉬、環(huán)磷酰胺和阿霉素的慣序治療中，平均存活期延長21-47個月。單獨 服用或與順鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素聯(lián)合應(yīng)用還可以減少手術(shù)后遺癥。卵巢癌患者對順鉑敏 感的病人對六甲蜜胺的敏感率較高，單獨使用六甲蜜胺8mg/kg/天，持續(xù)用藥，個體敏感率 達(dá)41%，敏感期達(dá)32個月。六甲蜜胺至少和美法侖療效相當(dāng)，比氟尿嘧啶效果佳。持續(xù)用 藥10天后的抑制率明顯提高，低劑量長期用藥較高劑量短期用藥效果更佳。對多種非特異 性人群的肺腫瘤細(xì)胞系，六甲蜜胺比氨甲噪呤（Methotrexate)、阿霉素（doxorubicin)、環(huán) 磷酰胺（cyclophosphamide)和氟尿喃啶（fluorouracil)活性更好。對于10種人群結(jié)腸直 腸癌細(xì)胞系，六甲蜜胺、苯丙氨酸氮芥（melphalan)和氟尿嘧啶比阿霉素、氨甲喋呤、環(huán)磷 酰胺和順鉑（cisplatin)活性好。對于鼠類M5076網(wǎng)狀組織細(xì)胞癌，六甲蜜胺比苯丁酸氮芥 Chlorambucil)、氨甲喋呤、氟尿嘧啶和阿霉素療效好，主要用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、宮頸 癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸部癌和淋巴瘤。本品對卵巢癌，特別是對烷化偶合劑耐藥的病人仍有 效。據(jù)報告，用Hexa-CAF方案治療卵巢癌，有效率可達(dá)76 %，聯(lián)合化療，對卵巢癌、SCLC(小 細(xì)胞肺癌），療效尤佳。不良反應(yīng)有惡心嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)、膀胱炎等；長期用藥可有永 久性神經(jīng)毒性，包括中樞性（嗜睡、昏睡、情緒改變）和周圍性（深腱反射消失、感覺異常、 共濟(jì)失調(diào)）等。
[0004] 六甲蜜胺具有高親脂性，生物利用度個體差異大，在水中溶解度很小，使其不能配 置靜脈給藥?？诜o藥，胃腸道不良反應(yīng)等較重。提高療效和安全性，降低或減少不良反應(yīng)， 是本發(fā)明的主要動因。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一種新的六甲蜜胺鹽及其制備方法，該鹽是水溶性的。
[0006] 制備六甲蜜胺水溶性的鹽，可以將六甲蜜胺溶解或懸浮于適宜溶劑中，然后在攪 拌下向溶液/懸浮液中滴加適量的藥學(xué)上可以接受的酸，然后繼續(xù)攪拌30分鐘，直接放置 或減壓蒸餾除去適量溶劑后放置，析晶，也可以向反應(yīng)物中滴加適量不溶或溶解度很小的 能與原反應(yīng)溶劑互溶的有機溶劑（如烷烴、環(huán)烷烴、醚類等），使產(chǎn)物析晶，過濾，即得。
[0007] 制備六甲蜜胺鹽的溶劑可以是水、醇或其他有機溶劑，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙 醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、石油醚、環(huán)己烷、異丙醚、四氫呋喃等，但不僅限于此；
[0008] 制備六甲蜜胺鹽用的藥學(xué)上可以接受的酸可以是無機酸，如鹽酸、硫酸、硝酸等； 也可以是有機酸，如枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、酸性氨基酸、甲磺酸等；優(yōu)選的有鹽 酸、甲磺酸。最優(yōu)選是甲磺酸；
[0009] 制備六甲蜜胺鹽的方法因溶劑的不同而不同。如果用水作溶劑，六甲蜜胺混懸在 水中，在攪拌下滴加酸的過程中，固體逐漸溶解直至全溶，而不析出結(jié)晶時，就需要蒸出部 分溶劑后，再放置析晶，過濾，即得；如用有機溶劑，六甲蜜胺溶解在有機溶劑中，在攪摔下 滴加酸過程中，有固體逐漸析出，放置使析晶完全，過濾，即得；如在攪拌下酸滴加完后，無 固體析出，則可減壓蒸出適量溶劑，然后再放置使析晶完全，過濾，即得。
[0010] 制備六甲蜜胺鹽的原輔料配比是六甲蜜胺：酸：溶劑= 1 : 1.0-1.05 : 20-600(mol:mol:ml)。
[0011] 本發(fā)明制備的水溶性好最好的六甲蜜胺鹽是甲磺酸六甲蜜胺，適合制備注射液或 凍干粉供靜脈滴注，可減少劑量，降低口服不良反應(yīng)，特別是可以避免或減少胃腸道的不良 反應(yīng)；可以制成固體口服制劑，以提高生物利用度；也可以制備藥學(xué)上可以接受的其他制 劑及新制劑等。值得提出的是有些酸雖然可以制成鹽，但該鹽的水溶性并不好，甚至是很不 好。
[0012] 本發(fā)明制備的甲磺酸六甲蜜胺鹽的產(chǎn)品質(zhì)量和初步穩(wěn)定性、制劑的處方設(shè)計、篩 選與優(yōu)化、質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，制劑穩(wěn)定性等研宄，結(jié)果表明，原料工藝和制劑處方可 行，穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 本發(fā)明制備的甲磺酸六甲蜜胺鹽及其藥物組合物可用于治療患者的卵巢癌、小細(xì) 胞肺癌、惡性淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、白血病的單獨治療或聯(lián)合化療。
[0014] 本發(fā)明工藝已經(jīng)中試放大驗證可行。產(chǎn)品的藥效學(xué)及藥理毒理學(xué)研宄等在進(jìn)行 中。
【附圖說明】
[0015] 圖1甲磺酸六甲蜜胺的HPLC圖譜（甲磺酸六甲蜜胺的純度：98. 75%，歸一化法）。
[0016] 圖2六甲蜜胺的HPLC圖譜（六甲蜜胺的純度：99. 89%，歸一化法，表明甲磺酸六 甲蜜胺HPLC圖譜中相應(yīng)RT處的峰是甲磺酸六甲蜜胺的峰，本品的溶解度試驗結(jié)果可以進(jìn) 一步佐證）。
[0017] 圖3溶劑的HPLC圖譜（表明以上HPLC圖譜中相應(yīng)RT的峰是溶劑峰）。
[0018] 具體實施方法
[0019] 實施例1
[0020] 甲磺酸六甲蜜胺的制備
[0021] 反應(yīng)式：
[0022]
【主權(quán)項】
1. 一種新的六甲蜜胺鹽的制備及其藥物組合物與臨床應(yīng)用，其特征是：該鹽是水溶 性，可以配置成注射劑，并可以提高口服制劑的生物利用度。
2. 權(quán)利要求1制備的六甲蜜胺鹽可以是藥學(xué)上可以接受的酸的鹽，可以是無機鹽，如 鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等；也可以是有機鹽，如枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸、酸 性氨基酸鹽、甲磺酸鹽等。
3. 權(quán)利要求2制備的鹽，優(yōu)選的有鹽酸鹽、甲磺酸鹽。最優(yōu)選的是甲磺酸鹽。
4. 權(quán)利要求1制備的藥學(xué)上可以接受的藥物組合物，可以是注射劑、凍干/無菌粉、各 種劑型的口服制劑及新劑型。
5. 權(quán)利要求1制備的各種劑型所選用輔料可以是常用的輔料或新輔料，其特征是輔料 與六甲蜜胺鹽的相容性好，不影響六甲蜜胺鹽有效性和安全性，不影響六甲蜜胺鹽的含量 測定等。
6. 權(quán)利要求1的藥物組合物可以是藥學(xué)上可以接受的常規(guī)制劑和新型制劑，其制備方 法可以用藥學(xué)上常規(guī)的方法或新方法。
7. 權(quán)利要求1的藥物組合物中的注射劑，可以用制備好的六甲蜜胺鹽，加注射用水配 制，加等滲調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射劑等滲等配制常規(guī)制備；也可以把六甲蜜胺懸浮在注射用水中， 用適宜品種和適當(dāng)量的酸調(diào)節(jié)成一定的PH使其溶解，再加適量等滲調(diào)節(jié)劑和針用活性炭， 攪拌，脫炭，過濾，分裝，制成注射液或注射用凍干粉。
8. 權(quán)利要求6藥物組合物，可以根據(jù)病人需要，選擇適宜劑型和劑量，治療患者的卵巢 癌、小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、白血病等的聯(lián)合化療，對卵巢癌及小細(xì)胞肺癌療 效尤佳。特別供靜脈滴注注射液，可提高療效，減少消化道的不良反應(yīng)，提高患者的耐受性 和治療的順應(yīng)性。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新的甲磺酸六甲蜜胺鹽的制備，過程：(1)分別將六甲蜜胺、甲磺酸制成氯仿溶液，在攪拌和室溫下將溶液前者加到后者中，繼續(xù)攪拌30分鐘；(2)回收氯仿，加入60～90℃石油醚攪拌10分鐘，放置片刻，過濾，用少量60～90℃石油醚洗滌，干燥即得。也可以將六甲蜜胺懸浮于超純水中，在攪拌下于室溫滴加適量甲磺酸溶液，然后按注射液或凍干粉制備常規(guī)制成甲磺酸六甲蜜胺注射液或注射用甲磺酸六甲蜜胺。采用本發(fā)明制備的甲磺酸六甲蜜胺具有很好的水溶性和良好的穩(wěn)定性，產(chǎn)品的純度高，質(zhì)量可控，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明還公開了藥學(xué)上所用各種劑型和新劑型及其用途，特別是供靜脈滴注的注射劑，可以提高療效，減少消化道不良反應(yīng)，提高了患者耐受性和治療順應(yīng)性。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-53, C07D251-70, A61K9-08, A61P35-02
【公開號】CN104844530
【申請?zhí)枴緾N201410685577
【發(fā)明人】施雪娟, 邢亞非, 邢為藩
【申請人】南京宸翔醫(yī)藥研究有限責(zé)任公司, 中國藥科大學(xué)
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2014年11月24日