一種合成恩雜魯胺的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種合成恩雜魯胺 (Enzalutamide)的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺癌（Prostate cancer，PCa)是發(fā)生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤，是前 列腺腺泡細(xì)胞異常無序生長的結(jié)果。前列腺癌的發(fā)病率具有明顯的地理和種族差異，在歐 美等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，它是男性最常見的惡性腫瘤，其死亡率居各種癌癥的第二位，通常每 6例男性中就有1例患有PCa ;在亞洲，其發(fā)病率低于西方國家，但近年來呈迅速上升趨勢。 在我國PCa的發(fā)病率也呈現(xiàn)出上升趨勢。絕大多數(shù)的PCa患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去了手術(shù)的機(jī) 會，均需要接受手術(shù)去勢或藥物去勢加抗雄激素治療，但絕大多數(shù)的患者經(jīng)過1-2年的療 程均會轉(zhuǎn)變?yōu)槿蓦y治性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer, CRPC)，使 得抗雄激素治療對此類患者基本上沒有任何效果，這些患者最終死于前列腺腫瘤。目前， PCa在治療過程中逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镃RPC的觀點(diǎn)已經(jīng)被廣泛接受，這其中有很多分子機(jī)制及其相 關(guān)的假說，Pten的缺失及Akt的活化是目前比較公認(rèn)的在CRPC發(fā)病中的主要機(jī)制。
[0003] 恩雜魯胺（Enzalutamide, MDV3100)商品名為Xtandi，是一種新型的非類固醇類 雄激素受體拮抗劑。與抗雄激素藥物比卡魯胺相比，恩雜魯胺具有更高的雄激素受體親和 力，對741位色氨酸突變?yōu)榘腚装彼?W741C)突變型雄激素受體也具有較好的拮抗活性，并 且不促進(jìn)雄激素受體向核的遷移。通過直接抑制雄激素與其雄激素受體(核受體）的結(jié)合， 從而抑制了雄激素與DNA的結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡及腫瘤細(xì)胞生長的抑制。同時(shí)，臨床研究 表明MDV3100可以顯著延長接受化療之后轉(zhuǎn)移性CRPC患者的生存周期。恩雜魯胺是由安 斯泰來和Medivation兩家公司共同研發(fā)的，該藥于2012年8月31日被FDA批準(zhǔn)上市，用 于治療已擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的治療。
[0004] 由于其新穎的作用機(jī)理及其較好的療效與較少的副作用，因而具有很好的市場前 旦 〇
[0005]下式為恩雜魯胺（Enzalutamide)的結(jié)構(gòu)式。
【主權(quán)項(xiàng)】
1?一種合成恩雜魯胺（Enzalutamide)的新方法
合成路線如下：
具體操作步驟如下： 將硫脲與化合物2 (異丁酸衍生物）反應(yīng)，得到5, 5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮(化合 物3); 5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮(化合物3)在堿的作用下，與化合物4反應(yīng)得到5, 5-二 甲基-3- (3-三氟甲基-4-氟苯基）-2-硫酮咪唑-4-酮(化合物5); 5, 5-二甲基-3- (3-三氟甲基-4-氟苯基）-2-硫酮咪唑-4-酮(化合物5)在堿的作 用下與化合物6反應(yīng)得到恩雜魯胺（Enzalutamide)。
2. 據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的化合物2中的X為一般性化學(xué)意義上的 離去基團(tuán)如鹵素原子如氯、溴、碘等、烷基磺酸酯類如甲基磺酸酯等、芳基磺酸酯類如對甲 苯磺酸酯等，本發(fā)明優(yōu)先選擇氯原子；R可以為氯、溴、烷基氧(烷基為碳原子數(shù)為1-4的低 級烷基）等，本發(fā)明優(yōu)先選擇甲氧基；因此本發(fā)明特別選擇2-甲基-2-氯-丙酸甲酯(見下 式）作為底物。
3. 根據(jù)3.要求1的方法，在1)步驟中所用的有機(jī)堿可以為三乙胺、二異丙基乙胺、 N-甲基嗎啉等，本發(fā)明特別選擇三乙胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要4.的方法，在2)步驟所用的化合物4中的X為鹵素原子、烷基硫基(烷 基為碳原子數(shù)為1-4的低級烷基）等可以與氮原子進(jìn)行取代反應(yīng)的基團(tuán)，本發(fā)明優(yōu)選溴原 子；因此本發(fā)明特別選擇2-三氟甲基-4-溴苯甲氰(見下式）作為底物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的5.，在3)步驟所用的化合物6中的X為鹵素原子、烷基硫基(烷 基為碳原子數(shù)為1-4的低級烷基）等可以與氮原子進(jìn)行取代反應(yīng)的基團(tuán)，本發(fā)明優(yōu)選溴原 子；本發(fā)明特別選擇2-氟-4-溴苯甲酰甲胺(見下式）作為底物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在6.步驟與3)步驟所用的堿為氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鉀、 氫化鈣、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀HMDSNa(Li)、丁基鋰、LDA等，本發(fā)明特別選擇氫化 鈉。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成恩雜魯胺的新方法。本發(fā)明屬于制藥合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種合成恩雜魯胺的新工藝。已知的恩雜魯胺合成方法中，大多涉及使用劇毒、惡臭的硫光氣以及劇毒的氰基丙酮，工業(yè)化難度較大。本發(fā)明通過使用無毒無害的硫脲與異丁酸衍生物反應(yīng)，得到關(guān)鍵母核5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮，從而有效地規(guī)避了硫光氣與氰基丙酮。同時(shí)該路線反應(yīng)條件溫和，收率較高，因此具有很強(qiáng)的工業(yè)化前景。
【IPC分類】C07D233-86
【公開號】CN104844520
【申請?zhí)枴緾N201410049545
【發(fā)明人】付清泉, 岳利劍, 林強(qiáng), 廖顯波, 趙茂先, 秦艷
【申請人】成都伊諾達(dá)博醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2014年2月13日