抗前列腺癌藥物恩雜魯胺的合成新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及合成恩雜魯胺（Enzalutamide)的 新路線。
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺癌（Prostate cancer, PCa)是發(fā)生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤，是前 列腺腺泡細(xì)胞異常無序生長(zhǎng)的結(jié)果。前列腺癌的發(fā)病率具有明顯的地理和種族差異。在歐 美等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)，它是男性最常見的惡性腫瘤，其死亡率居各種癌癥的第二位，通常每 6例男性中就有1例患有PCa ;在亞洲，其發(fā)病率低于西方國家，但近年來呈迅速上升趨勢(shì)。 在我國PCa的發(fā)病率也呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)。目前，PCa在治療過程中逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槿?shì)難治性前 列腺癌（Castration-resistant prostate cancer, CRPC)的觀點(diǎn)已經(jīng)被廣泛接受，這其中 有很多分子機(jī)制及其相關(guān)的假說，Pten的缺失及Akt的活化是目前比較公認(rèn)的在CRPC發(fā) 病中的主要機(jī)制。
[0003] 恩雜魯胺（Enzalutamide,MDV3100)商品名為Xtandi，是一種新型的非類固醇類 雄激素受體拮抗劑。與抗雄激素藥物比卡魯胺相比，恩雜魯胺具有更高的雄激素受體親和 力并且不促進(jìn)雄激素受體向核的遷移。通過直接抑制雄激素與其雄激素受體(核受體)的結(jié) 合，從而抑制了雄激素與DNA的結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制。同時(shí)，臨床 研究表明MDV3100可以顯著延長(zhǎng)接受化療之后轉(zhuǎn)移性CRPC患者的生存周期。
[0004] 恩雜魯胺是由安斯泰來和Medivation兩家公司共同研發(fā)的，該藥于2012年8月 31日被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療已擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療。
[0005] 由于其新穎的作用機(jī)理及其較好的療效與較少的副作用，因而具有很好的市場(chǎng)前 旦 〇
[0006] 下式為恩雜魯胺（Enzalutamide)的結(jié)構(gòu)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種恩雜魯胺的合成新方法；
合成路線如下：
具體操作步驟如下： A. 3-三氟甲基-4-氰基-苯胺(化合物5)、2-氟-4-氨基-苯甲酰甲胺(化合物6)與 甲酰化試劑反應(yīng)得到N-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基）-N-(3-氟-4-甲胺?；交?脲 (化合物4); B.化合物4與硫代試劑反應(yīng)，得到N- (3-三氟甲基-4-氰基-苯基）-N- (3-氟-4-甲 胺酰基苯基）-硫脲(化合物3); C. 5, 5-二甲基-3- (3-三氟甲基-4-氟苯基)-2_硫酮咪唑-4-酮(化合物5)在堿的 作用下與化合物6反應(yīng)得到恩雜魯胺（Enzalutamide)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在1)步驟中所用的甲?；噭┛梢詾楣鈿?、三聚光氣、羰基 二咪唑（⑶I)等，本發(fā)明特別選擇⑶I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在2)步驟中所用的硫代試劑可以為五硫化二磷、勞氏試劑 (Lawesson's reagent)等，本發(fā)明特別選擇勞氏試劑（Lawesson's reagent)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在3)步驟中所用的化合物2中的X-般性化學(xué)意義上的 離去基團(tuán)如鹵素原子如氯、溴、碘等、烷基磺酸酯類如甲基磺酸酯等、芳基磺酸酯類如對(duì)甲 苯磺酸酯等，本發(fā)明優(yōu)先選擇氯原子；R可以為氯、溴、烷基氧(烷基為碳原子數(shù)為1-4的低 級(jí)烷基）等，本發(fā)明優(yōu)先選擇甲氧基；因此本發(fā)明特別選擇2-甲基-2-氯-丙酸甲酯(如下 式）作為底物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，在3)步驟中所用的有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲 基嗎啉等，本發(fā)明特別選擇三乙胺作為本反應(yīng)的催化劑與縛酸劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了抗前列腺癌藥物恩雜魯胺的一種合成新方法。本發(fā)明屬于制藥合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及一種合成恩雜魯胺的新工藝。已知的恩雜魯胺合成方法中，大多涉及使用劇毒、惡臭的硫光氣以及劇毒的氰基丙酮，工業(yè)化難度較大。本發(fā)明通過使用無毒無害的勞氏試劑，將關(guān)鍵母核的羰基硫代，從而有效地規(guī)避了硫光氣與氰基丙酮。同時(shí)該路線反應(yīng)條件溫和，收率較高，因此具有很強(qiáng)的工業(yè)化前景。
【IPC分類】C07D233-86
【公開號(hào)】CN104844521
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410049562
【發(fā)明人】付清泉, 岳利劍, 林強(qiáng), 廖顯波, 趙茂先, 秦艷
【申請(qǐng)人】成都伊諾達(dá)博醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2014年2月13日