或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼療法）療法與另外的其它療法組合進行治療。此 類方法可以包括用NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯）、EGFR抑制劑（例如埃羅替 尼療法）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼療法）的替代療法治療，或例如相較于鑒別為用 標(biāo)準(zhǔn)NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯療法）、標(biāo)準(zhǔn)EGFR抑制劑（例如埃羅替尼 療法）或標(biāo)準(zhǔn)泛激酶抑制劑（例如索拉非尼療法）具有有利結(jié)果的患者的劑量和/或投藥 方案，用更具侵略性的療法劑量和/或投藥方案治療，例如El酶抑制劑，例如NAE抑制劑、 EGFR抑制劑（例如埃羅替尼）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼）。因此，提供的本發(fā)明方 法可以除去無效或不當(dāng)療法的應(yīng)用，例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯療法）、 EGFR抑制劑（例如埃羅替尼療法）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼療法）。
[0016] 另外提供了標(biāo)記物集，其可以用于開發(fā)適用于鑒別將對NAE抑制劑療法、EGFR抑 制劑療法或泛激酶抑制劑療法具有反應(yīng)性或不具反應(yīng)性的患者的診斷測試或可讀陣列。本 發(fā)明的標(biāo)記物集中鑒別的探針或肽可以包括在用于選擇療法（例如NAE抑制劑療法、EGFR 抑制劑療法或泛激酶抑制劑療法）的診斷或預(yù)后測試中或用于確定例如NAE抑制劑、EGFR 抑制劑療法或泛激酶抑制劑療法等療法的繼續(xù)進行的測試中。
[0017] 另外的方法包括測定藥劑活性、藥劑功效或鑒別新治療劑或組合的方法。此類方 法包括基于影響一或多種本發(fā)明的標(biāo)記物的特性（例如組成或量）的能力來鑒別與例如 NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯）一樣可用以治療癌癥，例如血液癌癥（例如多 發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等）或?qū)嶓w腫瘤癌癥（例如黑素瘤、食道癌或膀胱癌）的藥劑 的方法。其它方法包括基于影響一或多種本發(fā)明的標(biāo)記物的特性（例如組成或量）的能力， 鑒別與例如EGFR抑制劑（例如埃羅替尼）一樣可用以治療癌癥，例如肺癌（例如非小細(xì)胞 肺癌（NSCLC)、肺腺癌或腦中的肺轉(zhuǎn)移）、胰臟癌或乳癌的藥劑的方法。其它方法包括基于 影響一或多種本發(fā)明的標(biāo)記物的特性（例如組成或量）的能力，鑒別于例如泛激酶抑制劑 (例如索拉非尼）一樣可用以治療癌癥，例如腎癌、肝癌或甲狀腺癌的藥劑的方法。舉例來 說，以指示癌癥患者的有利結(jié)果的方式降低或增加一或多種本文提供的標(biāo)記物的特性（例 如組成或量）的抑制劑將是用于癌癥的候選藥劑?；蛘撸軌蚪档湍[瘤細(xì)胞活力的藥劑將 是用于癌癥的候選藥劑，所述腫瘤細(xì)胞包含指示不利結(jié)果的標(biāo)記物。
[0018] 本發(fā)明還針對用例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯療法方案）、用 EGFR抑制劑（例如埃羅替尼治療方案）或用泛激酶抑制劑（例如索拉非尼）（例如，單獨或 與另一種藥劑組合，例如化學(xué)治療劑，例如糖皮質(zhì)激素藥劑、蛋白酶體抑制劑、烷基化劑、激 酶抑制劑或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）治療方案治療癌癥患者的方法，所述方法包括以下步驟： 選擇標(biāo)記物特性（例如組成或量）指示預(yù)期患者用所述治療方案具有有利結(jié)果的患者進行 治療，及用例如NAE抑制（例如1-取代的氨基磺酸甲酯療法）、EGFR抑制（例如埃羅替尼 療法）或泛激酶抑制（例如索拉非尼療法）療法治療所述患者。在一些實施例中，所述方 法可包括以下步驟：選擇標(biāo)記物特性（例如組成或者一或多種量）指示預(yù)期患者具有有利 結(jié)果的患者，及投與除NAE抑制劑療法外、除EGFR抑制劑療法外或除泛激酶療法外的分別 展現(xiàn)與所述NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯療法）、EGFR抑制劑（例如埃羅替尼 療法）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼療法）類似的預(yù)期存活時間的療法。
[0019] 另外的治療癌癥患者的方法包括選擇在用癌癥療法（例如NAE抑制劑，例如1-取 代的氨基磺酸甲酯療法；EGFR抑制劑，例如埃羅替尼療法；或泛激酶抑制劑，例如索拉非尼 療法）治療后不太可能經(jīng)歷有利結(jié)果的患者。此類方法可進一步包括以下一或多種：相較 于鑒別為用標(biāo)準(zhǔn)療法具有有利結(jié)果的患者的劑量或給藥時程，投與更高劑量或增加的給藥 時程的療法，例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯）、EGFR抑制劑（例如埃羅替 尼）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼）；投與除NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯 療法）、EGFR抑制劑（例如埃羅替尼療法）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼療法）外的癌 癥療法；投與NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯藥劑）、EGFR抑制劑（例如埃羅替 尼）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼）與另一種藥劑的組合。另外提供選擇患有侵襲性疾 病的患者的方法，所述患者預(yù)期展現(xiàn)更迅速的進展和死亡時間。
[0020] 另外的方法包括一種通過審查癌癥療法的結(jié)果并且決定或建議是否應(yīng)當(dāng)付費的 方來評估是否進行治療或癌癥治療付費法。在一些實施例中，所述方法通過審查一或多種 患者標(biāo)記物的量以指示癌癥療法（例如NAE抑制劑，例如1-取代的氨基磺酸甲酯療法方 案）的結(jié)果來評估血液癌癥（例如多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等）或?qū)嶓w腫瘤癌癥（例 如黑素瘤、食道癌或膀胱癌）。在其它實施例中，所述方法通過審查一或多種患者標(biāo)記物的 量以指示癌癥療法（例如EGFR抑制劑，例如埃羅替尼療法方案）的結(jié)果來評估例如肺癌 (例如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)、肺腺癌或腦中肺轉(zhuǎn)移）、胰臟癌或乳癌等癌癥的治療。在其它 實施例中，所述方法通過審查一或多種患者標(biāo)記物的量以指示癌癥療法（例如泛激酶抑制 劑，例如索拉非尼療法方案）的結(jié)果來評估例如腎癌、肝癌或甲狀腺癌等癌癥的治療。
[0021] 在另一方面中，本發(fā)明提供一種建立療法結(jié)果的預(yù)測模型的方法。在一些實施例 中，所述方法包含一或多個選自由以下組成的群組的步驟：審查特征，例如標(biāo)記物、特性， 例如表達數(shù)據(jù)；使用所述特性與對藥劑的反應(yīng)之間的相關(guān)性來選擇訓(xùn)練和測試的特征；將 所述特征分割成訓(xùn)練子集和測試子集，并且任選地重復(fù)所述分割步驟；例如使用正向搜索 (forward searching)進行一致性基因加權(quán)以發(fā)現(xiàn)核心偏最小二乘回歸（PLSR)模型，并基 于集中標(biāo)記物基因集的路徑參與來選擇標(biāo)記物。
[0022] 本文中所提到的所有公開案、專利申請案、專利及其它參考文獻的全部內(nèi)容都以 引用的方式并入文本中。
[0023] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢將從以下【具體實施方式】、圖式以及權(quán)利要求書顯而易 知。
【附圖說明】
[0024] 圖I. A. 1-取代的氨基磺酸甲酯的一般結(jié)構(gòu)。G1是-0-或-CH 2_ ;G2是-H或-OH ; G3是-H或-OH ;G 4是-NH-、-0-或共價鍵；并且G 5是取代的雜芳基；B. MLN4924的結(jié)構(gòu)。
[0025] 圖2.細(xì)胞系組（panel)對MLN4924的反應(yīng)。每個點表示一種細(xì)胞系。
[0026] 圖3.針對MLN4924PLSR模型中核心基因集的正向搜索。A.AUC分析，B.皮爾遜相 關(guān)分析（Pearson correlation)。實線：從完整PLSR模型中一致性加權(quán)得到的5個最重要 的基因開始，并且一次添加一個基因；虛線：從完整PLSR模型中選出相同數(shù)量的基因的一 種隨機情形。
[0027] 圖4.針對埃羅替尼PLSR模型中核心基因集的正向搜索。A. AUC分析，B.皮爾遜 相關(guān)分析。實線：從完整PLSR模型中一致性加權(quán)得到的5個最重要的基因開始，并且一次 添加一個基因；虛線：從完整PLSR模型中選出相同數(shù)量的基因的一種隨機情形。
[0028] 圖5.圖5A，以在結(jié)果之間的分離點處繪制的截止線確定的核心PLSR模型預(yù)測的 埃羅替尼反應(yīng)的分布；圖5B，預(yù)測結(jié)果與觀察的結(jié)果的比較；截止線將患者樣品分成真陰 性（TN)、假陰性（FN)、真陽性（TP)或假陽性（FP)。在此圖中，PLSR預(yù)測的評分得到76% 準(zhǔn)確性。
[0029] 圖6A和B.進行與圖5A和B中相同的比較，但使用基于埃羅替尼路徑的PLSR模 型。在圖6B中，準(zhǔn)確性是84%。
[0030] 圖7.埃羅替尼治療的患者和索拉非尼治療的患者的無進展存活期的預(yù)測。圖7A， 根據(jù)基于埃羅替尼51個基因的路徑的PLSR模型預(yù)測埃羅替尼治療的患者；圖7B，根據(jù)基 于索拉非尼113個基因的路徑的PLSR模型預(yù)測索拉非尼治療的患者；圖7C，基于埃羅替尼 PLSR模型預(yù)測索拉非尼治療的患者；圖7D，基于索拉非尼PLSR模型預(yù)測埃羅替尼治療的患 者。
[0031] 圖8.通過總體存活結(jié)果比較基于所述路徑的PLSR模型。實線，藥物敏感性患者； 虛線，耐藥性患者；P是P值；HR是風(fēng)險比。圖8A，基于埃羅替尼模型預(yù)測埃羅替尼治療的 患者；圖8B，基于索拉非尼PLSR模型預(yù)測索拉非尼治療的患者；圖8C，基于埃羅替尼PLSR 模型預(yù)測索拉非尼治療的患者；圖8D，基于索拉非尼PLSR模型預(yù)測埃羅替尼治療的患者； 圖8E，基于KRAS突變預(yù)測埃羅替尼治療的患者。
[0032] 圖9.由使用基于MLN4924 65個基因的路徑的模型預(yù)測的細(xì)胞系組的結(jié)果得到的 log2(IC50)值與由用MLN4924處理的細(xì)胞系的實驗結(jié)果得到的log2(IC50)值的比較，作圖 發(fā)現(xiàn)分離敏感性與耐藥性樣品以預(yù)測對黑素瘤外植體的結(jié)果的截止點。
[0033]