預(yù)測(cè)對(duì)抑制劑的反應(yīng)的生物標(biāo)記物和方法以及其用圖
【專利說(shuō)明】預(yù)測(cè)對(duì)抑制劑的反應(yīng)的生物標(biāo)記物和方法以及其用途
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)案
[0002] 本申請(qǐng)案要求2012年10月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第61/708, 349號(hào)的優(yōu)先 權(quán)。前述申請(qǐng)案的全部?jī)?nèi)容以引用的方式并入本文中。
[0003] 序列表
[0004] 序列表的內(nèi)容是以電子可讀格式與本文一起提交。序列表文件是于2013年10 月1日創(chuàng)建，被命名為"sequencelisting· txt"，并且其大小是1160kb(l，223, 135字節(jié)）。 sequencelisting, txt文件中序列表的全部?jī)?nèi)容是以這種引用的方式并入本文中。
【背景技術(shù)】
[0005] 當(dāng)細(xì)胞的基因型或表型以不受正常組織環(huán)境限制的不受控制生長(zhǎng)的方式改變時(shí)， 這些細(xì)胞將發(fā)生癌變。一或多個(gè)基因突變、擴(kuò)增、缺失、過(guò)度表達(dá)或表達(dá)不足。染色體部分 會(huì)丟失或從一個(gè)位置移動(dòng)到另一個(gè)位置。一些癌癥具有特有模式，基因型或表型借此而改 變。
[0006] 多種藥劑可治療癌癥。血液和骨髓的癌癥通常用類固醇/糖皮質(zhì)激素、酰亞胺、蛋 白酶體抑制劑及烷基化劑進(jìn)行治療。其它組織的癌癥通常用烷基化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、 激酶抑制劑、微管抑制劑、血管生成抑制劑或其它藥劑進(jìn)行治療。
[0007] 癌癥患者的療法的持續(xù)問(wèn)題之一是對(duì)療法的反應(yīng)的個(gè)體差異。一些患者對(duì)一種療 法的反應(yīng)優(yōu)于另一種，使得患者有可能遵從多種治療途徑獲得有效療法。在許多可用癌癥 療法具有窄治療指數(shù)和潛在毒性的情況下，這些差別反應(yīng)可能造成患者經(jīng)歷不必要的、無(wú) 效的并且甚至可能有害的療法方案。如果能使設(shè)計(jì)的療法優(yōu)化用于治療個(gè)別患者，那么可 以減少或甚至消除此類情況，并且總體上會(huì)存在更集中的成功患者療法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明涉及通過(guò)鑒別和使用標(biāo)記物和標(biāo)記物集測(cè)試患病細(xì)胞或組織以便能確定 特定治療對(duì)患者的益處來(lái)進(jìn)行疾病治療的預(yù)后和計(jì)劃。本文提供了預(yù)測(cè)對(duì)藥劑治療的反 應(yīng)，在起始治療方案之前評(píng)估疾病對(duì)祀向性治療劑的耐藥性或敏感性并且監(jiān)測(cè)所述治療方 案的有效性的生物標(biāo)記物、組合物及方法。另外提供了合并以下步驟的治療方法：對(duì)患病細(xì) 胞中的標(biāo)記物和標(biāo)記物集的各方面進(jìn)行定量，以及對(duì)所述數(shù)量建立模型以確定治療后所述 疾病的表現(xiàn)。
[0009] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了本文所提供的標(biāo)記物的量或存在的測(cè)量。舉例來(lái)說(shuō)， 本文中提供的組合物和方法可以用于確定藥劑治療的結(jié)果，所述藥劑例如為NEDD8活化酶 (NAE)抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲醋，例如MLN4924)、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)抑 制劑（例如酪氨酸激酶抑制劑，例如埃羅替尼（erlotinib))或泛激酶抑制劑（例如索拉非 尼（sorafenib)):患者將具有反應(yīng)性還是不具有反應(yīng)性，通過(guò)治療是否能預(yù)期存活時(shí)間的 增加，或替代療法和/或更具侵略性的療法是否能增加預(yù)期的存活時(shí)間。此外，本文中提 供的組合物和方法可以用于確定患者對(duì)一種藥劑會(huì)具有反應(yīng)性還是不具有反應(yīng)性，或在投 與所述藥劑之后是長(zhǎng)期還是短期存活者。在一些實(shí)例中，所述方法和組合物可以確定ΝΑΕ 抑制劑、EGFR抑制劑或泛激酶抑制劑在停止或減慢腫瘤生長(zhǎng)方面將有效還是無(wú)效，可以確 定NAE抑制劑、EGFR抑制劑或泛激酶抑制劑療法方案將有效還是無(wú)法有效增加患者存活時(shí) 間，可以監(jiān)測(cè)NAE抑制劑、EGFR抑制劑或泛激酶抑制劑用于腫瘤治療的有效性，可以包括在 包含NAE抑制劑、EGFR抑制劑或泛激酶抑制劑療法的腫瘤治療中；并且可以鑒別有效治療 特定患者的腫瘤的特定治療劑或治療劑組合。
[0010] 在一個(gè)實(shí)施例中，所述標(biāo)記物將預(yù)測(cè)在用NEDD8活化酶（NAE)抑制劑，例如1-取 代的氨基磺酸甲酯治療之后是否會(huì)存在有利的結(jié)果（例如良好反應(yīng)、較長(zhǎng)的進(jìn)展時(shí)間和/ 或長(zhǎng)期存活）。用以確定標(biāo)記物的存在或量或者標(biāo)記物集的表達(dá)譜的含腫瘤細(xì)胞的測(cè)試樣 品將鑒別出預(yù)期用例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯）治療會(huì)具有有利的結(jié) 果并且疾病可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療或不太具侵略性的治療管理的特定患者，以及預(yù)期用所述治 療會(huì)具有不利結(jié)果并且可能需要NAE抑制劑的替代治療、治療組合和/或更具侵略性的治 療來(lái)確保有利的結(jié)果和/或成功管理疾病的那些患者。
[0011] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供可用于測(cè)定所述標(biāo)記物的特性（例如量或存在）的試 劑盒。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供用于確定預(yù)后和治療或疾病管理策略的方法。在這些 方面中，測(cè)量包含腫瘤細(xì)胞的樣品中標(biāo)記物的特性（例如存在或量）或者標(biāo)記物集的表達(dá) 譜。在一個(gè)實(shí)施例中，腫瘤是液體腫瘤，例如血液腫瘤，例如急性骨髓性白血病、骨髓發(fā)育不 良綜合癥或多發(fā)性骨髓瘤。在另一個(gè)實(shí)施例中，腫瘤是實(shí)體腫瘤，例如黑素瘤、非小細(xì)胞肺 癌、食道癌、膀胱癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤癌、間皮瘤或胰臟癌。在另一個(gè)實(shí)施例中，腫瘤是肺癌及 其轉(zhuǎn)移（例如腦中）、胰臟癌或乳癌。
[0012] 在各種實(shí)施例中，測(cè)量對(duì)應(yīng)于本文所述的標(biāo)記物基因或標(biāo)記物集的特性，例如DNA 的組成或量、RNA的組成或量和/或蛋白質(zhì)的組成或量。當(dāng)檢驗(yàn)揭露有關(guān)標(biāo)記物基因的信 息，例如一或多個(gè)標(biāo)記物基因的RNA或蛋白質(zhì)量指示過(guò)度表達(dá)抑或表達(dá)不足時(shí)，將獲得產(chǎn) 生預(yù)后或治療或疾病管理策略的有用信息。在一個(gè)實(shí)施例中，確定El酶抑制，例如NAE抑 制，例如MLN4924療法的策略。在另一個(gè)實(shí)施例中，確定EGFR抑制，例如酪氨酸激酶抑制， 例如埃羅替尼療法的策略。在另一個(gè)實(shí)施例中，確定泛激酶，例如多種酪氨酸激酶抑制，例 如索拉非尼療法的策略。
[0013] 可用于確定預(yù)后或治療或疾病管理策略的測(cè)試并且表達(dá)與對(duì)藥劑的反應(yīng)相關(guān)的 標(biāo)記物基因選自由表1、表2及表3中標(biāo)識(shí)的標(biāo)記物組成的群組。表達(dá)譜與對(duì)藥劑的反應(yīng)相 關(guān)的標(biāo)記物基因集可包含表1、表2及表3中標(biāo)識(shí)的一或多種標(biāo)記物。通過(guò)檢查特性，例如 患病組織（例如腫瘤）中一或多種所標(biāo)識(shí)的標(biāo)記物或標(biāo)記物集的表達(dá)，有可能確定哪種治 療劑或藥劑組合將最可能抑制疾病活動(dòng)性，例如降低癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速率。通過(guò)檢查癌癥中 一或多種所標(biāo)識(shí)的標(biāo)記物或標(biāo)記物集的表達(dá)，還有可能確定哪種治療劑或藥劑組合不大可 能降低癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速率。通過(guò)檢查一或多種所標(biāo)識(shí)的標(biāo)記物或標(biāo)記物集的表達(dá)，因此有 可能除去無(wú)效或不當(dāng)?shù)闹委焺?。這些確定可以基于不同患者或基于不同藥劑作出。因此，可 以確定特定治療方案是否可能有益于特定患者或患者類型，和/或特定方案是應(yīng)該開(kāi)始、 繼續(xù)、中斷、改變抑或避免。在一些實(shí)施例中，標(biāo)記物例如在包含腫瘤細(xì)胞的樣品中具有不 同于正常DNA、RNA和/或蛋白質(zhì)的DNA、RNA和/或蛋白質(zhì)特性，例如組成或量，例如其上 調(diào)。
[0014] 本發(fā)明是針對(duì)鑒別和/或選擇患者，例如癌癥患者，罹患血液科惡性疾病或?qū)嶓w 腫瘤（例如黑素瘤、食道癌、膀胱癌、肺癌、胰臟癌或乳癌）的某位患者的方法，所述患者預(yù) 期會(huì)在投與治療方案，例如包含NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯治療）、EGFR抑 制劑（例如埃羅替尼）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼）的治療方案之后展現(xiàn)有利的結(jié)果。 另外提供了鑒別預(yù)期在投與此類治療方案之后具有不利結(jié)果的患者的方法。這些方法通常 包括測(cè)量、確定、接收、儲(chǔ)存或傳遞有關(guān)患者的腫瘤（例如患者的癌細(xì)胞，例如血液癌細(xì)胞 或?qū)嶓w腫瘤細(xì)胞）中一或多種標(biāo)記物基因的特性（例如組成或量）的信息，以及在另一個(gè) 實(shí)施例中，鑒別或建議由所述樣品得到的結(jié)果是否對(duì)應(yīng)于例如使用NAE抑制劑（例如1-取 代的氨基磺酸甲酯治療方案）、使用EGFR抑制劑（例如埃羅替尼治療方案）或使用泛激酶 抑制劑（例如索拉非尼治療方案）的治療方案的有利結(jié)果。
[0015] 另外提供的方法包括治療方法，其進(jìn)一步包括以下步驟：開(kāi)始、繼續(xù)或進(jìn)行一種療 法，相應(yīng)地其中患者的標(biāo)記物基因集中的標(biāo)記物基因或標(biāo)記物的特性，例如組成或量表明， 預(yù)期患者用所述療法，例如使用NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯治療方案）、使 用EGFR抑制劑（例如埃羅替尼治療方案）或使用泛激酶抑制劑（例如索拉非尼治療方案） 的療法展現(xiàn)有利的結(jié)果。此外，所述方法包括的治療方法進(jìn)一步包括以下步驟：停止、中斷、 改變或暫停一種療法，相應(yīng)地其中標(biāo)記物基因突變的存在或者患者的標(biāo)記物的特性（例如 組成或量）表明，例如相較于鑒別為接受相同治療方案具有有利結(jié)果的患者，預(yù)期患者用 例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯治療方案）、用EGFR抑制劑（例如埃羅替 尼治療方案）或用泛激酶抑制劑（例如索拉非尼治療方案）治療展現(xiàn)不利結(jié)果。在另一方 面中，提供了用于分析尚未用例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯療法）、EGFR 抑制劑（例如埃羅替尼療法）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼療法）治療的患者并且基于 一或多種本文所述的患者標(biāo)記物基因的特性（例如組成或量）來(lái)鑒別和預(yù)測(cè)治療結(jié)果的方 法。此類方法可以包括不用例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯療法）、EGFR抑 制劑（例如埃羅替尼療法）或泛激酶抑制劑（例如索拉非尼療法）療法治療。此類方法可 以包括用例如NAE抑制劑（例如1-取代的氨基磺酸甲酯療法）、EGFR抑制劑（例如埃羅替 尼療法）