二噁烯并-和噁嗪-[2,3-d]嘧啶pi3k抑制劑化合物及使用方法
【專利說明】二噁烯并-和噁嗪-[2, 3-D]嘧啶Pl 3K抑制劑化合物及使 用方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 按照37CFR § I. 53(b)提交的該非臨時(shí)申請(qǐng)按照35USC § 119(e)要求2012年08 月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/694, 898的權(quán)益，將其全部?jī)?nèi)容通過引用的方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明一般地涉及具有抗癌活性或者抗炎活性的化合物，并且更具體地，涉及抑 制ΡΙ3激酶活性的化合物。本發(fā)明還涉及使用所述化合物體外、原位，和體內(nèi)診斷或者治療 哺乳動(dòng)物細(xì)胞，或者相關(guān)病理狀態(tài)的方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 磷脂酰肌醇是細(xì)胞膜中存在的多種磷脂中的一種，其在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (intracellular signal transduction)中起著重要作用^經(jīng)由3'-磷酸化磷酸肌醇 (3'-phosphorylated phosphoinositide)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)（cell signaling)已經(jīng)牽涉 多種細(xì)胞過程，例如惡性轉(zhuǎn)化（malignant transformation)、生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)、炎癥和 免疫（Rameh等人（1999)J.Biol Chem，274:8347-8350)中。導(dǎo)致生成這些磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)產(chǎn)物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶（也稱為PI 3-激酶或PI3K)，最初被鑒定為具有與病 毒癌蛋白和生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶相關(guān)的活性，所述酶對(duì)磷脂酰肌醇（PI)及其位于肌 醇環(huán)的3'-輕基的磷酸化衍生物進(jìn)行磷酸化（Panayotou等人（1992)Trends Cell Biol 2:358-60)〇
[0005] 磷酸肌醇3-激酶（ΡΙ3Κ)是在肌醇環(huán)的3-羥基殘基對(duì)脂質(zhì)進(jìn)行磷酸化的脂 質(zhì)激酶（lipid kinase) (Whitman 等人（1988)Nature，332:664) D 由 ΡΙ3-激酶生成的 3'-磷酸化磷脂（PIP3)充當(dāng)?shù)诙攀?，所述第二信使募集具有脂質(zhì)結(jié)合結(jié)構(gòu)域（lipid binding domain)(包括錘型同源（PH)區(qū)域）的激酶（如Akt和磷酸肌醇依賴性激 酶_1(卩11〇8卩11〇；!_11〇8；^1(16-(16卩611(161^1^11&86-1，？01(1))。八1^與膜？1?3的結(jié)合引起八1^ 向質(zhì)膜的易位，使得Akt與TOKl接觸，這造成了激活A(yù)kt的原因。腫瘤抑制因子磷酸酶 (tumor-suppressor phosphatase)即PTEN對(duì)PIP3進(jìn)行去磷酸化，因此充當(dāng)Akt激活的負(fù) 調(diào)節(jié)物。PI3-激酶Akt和TOKl在許多細(xì)胞過程（包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、增殖、存活、細(xì)胞凋 亡（apoptosis)和運(yùn)動(dòng)性（motility))的調(diào)節(jié)中是重要的，并且是諸如癌癥、糖尿病和免疫 炎癥等疾病的分子機(jī)理的重要組成部分（Vivanco等人（2002)Nature Rev. Cancer 2:489 ; Phillips 等人（1998)Cancer 83:41)。
[0006] 癌癥中主要的PI3-激酶同工型為I類PI3-激酶，pllOa (a)(US 5824492; US 5846824 ;US 6274327)。其它同工型牽涉在心血管疾病和免疫-炎癥性疾病中 (Workman P (2004)Biochem Soc Trans 32:393-396 ;Patel 等人（2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting，March 27-31，Orlando,Florida，USA ;Ahmadi K and Waterfield MD(2004) Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J1Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。PI3激酶/Akt/PTEN途徑對(duì)癌癥藥物開發(fā)而言是有吸引力的靶標(biāo)，這是因?yàn)檫@些 調(diào)節(jié)或抑制劑被預(yù)期在癌細(xì)胞中抑制增殖、逆轉(zhuǎn)對(duì)細(xì)胞凋亡的阻抑以及克服對(duì)細(xì)胞毒素劑 (cytotoxic agent)的抗藥性（Folkes 等人（2008) J. Med. Chem. 51:5522-5532 ;Yaguchi 等 人（2006)Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556)。
[0007] 惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤是成人中最常見的原發(fā)性腦腫瘤。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM)(最有 侵襲性的神經(jīng)膠質(zhì)瘤亞型）中，腫瘤形成和生長(zhǎng)似乎通過基因產(chǎn)物的擴(kuò)增或者過度表達(dá)推 動(dòng)，所述基因產(chǎn)物牽涉到參與生長(zhǎng)因子引發(fā)的信號(hào)傳導(dǎo)作用與破壞細(xì)胞周期調(diào)控的遺傳改 變（genetic alteration)的共同作用（Holland EC(2001)Nat Rev Genet 2:120-129)。 在GBM中所述的基因組改變中，PTEN突變和/或缺失是最常見的，估計(jì)的頻率為70-90% (Nutt C, Louis DN(2005)Cancer of the Nervous System(McGraw-Hill, New York), 2nd Ed，pp837-847.)。這些發(fā)現(xiàn)連同在GBM情況中PTEN狀態(tài)的預(yù)后價(jià)值（Phillips HS，等人 (2006)Cancer Cell 9:157-163)暗示磷酸肌醇3-激酶（PI3K)/Akt途徑在促進(jìn)高度侵襲性 神經(jīng)膠質(zhì)惡性腫瘤中的重要性，以及使用具有血腦屏障穿透性質(zhì)的PI3K抑制劑治療的機(jī) 會(huì)。
[0008] 惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤使用外科手術(shù)、輻射，和替莫唑胺（TEMODARtm)的組合治療，但是 由于腫瘤復(fù)發(fā)，這些療法最終以高頻率失敗。需要另外的療法將有效濃度的有效藥物遞送 至腦，以治療過度增殖性障礙如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性腦癌。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明一般地涉及具有抗癌活性、抗炎活性，或者免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)，并且更具體地， 具有PI3激酶調(diào)節(jié)或者抑制活性的式I的二噁烯（dioxino)-和噁嗪-[2, 3-d]嘧啶PI3k 抑制劑化合物。某些過度增殖性障礙的特征在于PI3激酶功能的調(diào)節(jié)，例如通過蛋白質(zhì)的 突變或者過度表達(dá)。因此，本發(fā)明化合物可用于治療過度增殖性障礙如癌癥?；衔锟梢?制哺乳動(dòng)物中的腫瘤生長(zhǎng)并可用于治療人類癌癥患者。
[0010] 本發(fā)明還涉及使用式I的二噁烯并-噁嗪-[2, 3-d]嘧啶PI3k抑制劑化合物體外、 原位和體內(nèi)診斷或者治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞、有機(jī)體或者相關(guān)病理狀態(tài)的方法。
[0011] 式I化合物包括：
[0012]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 選自式I的化合物，和其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和可藥用鹽：
其中： R1和R2獨(dú)立地選自H、= 0、CrQ烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和C3-C12碳環(huán)基，其中 烷基和碳環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3) 2, -CH2CH(CH3) 2, -CH2CH3,-CH2CN, -CN,-CF3,-CH20H, -C02H,-C0NH2,-C0NH(CH3),-CON(CH 3)2、-N02、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC0CH3、-0H、= 0、-〇CH3、-〇CH2CH3、-〇CH(CH3)2、-SH、-N HC( = 0)NHCH3、-NHC( = 0)NHCH2CH3、-NHC( = 0)NHCH(CH3)2、-NHS(0) 2CH3、-N(CH3)C( = 0) 0C(CH3)3、-S(0)2CH3、芐基、芐基氧基、環(huán)丙基、嗎啉基、嗎啉代甲基和4-甲基哌嗪-1-基；或 R1基團(tuán)或R2基團(tuán)形成螺、3-至6-元碳環(huán)環(huán)或雜環(huán)環(huán)； R3選自C6-C2(l芳基、C2-C2(l雜環(huán)基和C雜芳基，各基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選 自以下的基團(tuán)取代：F、C1、&、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3) 2、-CH2CH(CH3) 2、-CH2CH3、-CH2CN、-C N、-CF3、-CH20H、-C02H、-C0NH2、-C0NH(CH3)、-CON(CH3) 2、-N02、-NH2、-NHCH3、-N(CH3) 2、-NHC0CH 3、-oh、-och3、-och2ch3、-och(ch3)2、-sh、-nhc( =o)nhch3、-nhc( =o)nhch2ch3、-nhc( = 0) NHCH(CH3)2、-NHS(0) 2CH3、-N(CH3)C( = 0) 0C(CH3)3、-s(0) 2CH3、芐基、芐基氧基、嗎啉基、嗎啉 代甲基和4-甲基哌嗪-1-基； X選自0、S和NR; R為11或(：1-(：6烷基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其選自式la:
3. 權(quán)利要求1的化合物，其選自式lb:
4?權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中R1獨(dú)立地選自H、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3、-CH20H、-CH2CH2OH、-C(CH3) 20H、-CH2OCH3、-CN、-CH2F、-CHFJP-CF3。
5. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中R1獨(dú)立地選自H、-CH3和環(huán)丙基。
6. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R2獨(dú)立地選自H、-CH3、-C(CH3)3、-CH2OH、-CF3、-CH2F和環(huán)丙基。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其中R2各自為-CH3。
8. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中兩個(gè)R2形成=0或環(huán)丙基。
9. 權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中R3為苯基，其被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取 代：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH (CH3)2、-CN、-CF3、-CH2OH、-C02H、-CONH2、-CONH (CH3)、-CON ( CH3) 2, -N02, -NH2, -NHCH3, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -OH, -〇