人類免疫缺陷病毒復(fù)制的抑制劑的制作方法
【專利說明】人類免疫缺陷病毒復(fù)制的抑制劑
【背景技術(shù)】
[0001] 本發(fā)明一般地涉及用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV)感染的化合物、組合物及方 法。本發(fā)明提供新的HIV抑制劑、含有這些化合物的藥物組合物及使用這些化合物治療HIV 感染的方法。
[0002] 已將人類免疫缺陷病毒（HIV)鑒別為造成后天性免疫缺陷綜合征（AIDS)的病原 體，該綜合征為特征在于破壞免疫系統(tǒng)且不能擺脫危及生命的機(jī)會(huì)性感染的致命性疾病。 最近統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)指示，全球有多達(dá)3330萬(wàn)人感染該病毒（UNAIDS R印ort on the Global AIDS Epidemic 2010)。除了已感染的大量個(gè)體外，該病毒亦在繼續(xù)蔓延。來(lái)自1998年的估 算表明僅在該年就有近600萬(wàn)例新增感染。同年，與HIV及AIDS相關(guān)的死亡有約250萬(wàn)。
[0003] 目前有諸多可用于抵抗該感染的抗病毒藥物。這些藥物可基于其所靶向的病毒 蛋白質(zhì)或其作用模式分類。特定而言，沙奎那韋（saquinavir)、諱地那韋（indinavir)、 利托那韋（ritonavir)、奈非那韋（nelfinavir)、阿扎那韋（atazanavir)、達(dá)蘆那韋 (darunavir)、安普那韋（amprenavir)、呋山那韋（fosamprenavir)、洛匹那韋（Iopinavir) 及替拉那韋（tipranavir)為由HIV表達(dá)的天冬胺酰蛋白酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。疊氮胸 苷（Zidovudine)、去輕肌苷、司他夫定（stavudine)、拉米夫定（Iamivudine)、扎昔他 濱（zalcitabine)、恩曲他濱（emtricitabine)、替替諾福韋（tenofovir)及阿巴卡韋 (abacavir)表達(dá)為底物仿真物以終止病毒cDNA合成的核苷（酸）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。非核苷 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平（nevirapine)、地拉韋定（delavirdine)、依法韋侖（efavirenz) 及依曲韋林（etravirine)經(jīng)由非競(jìng)爭(zhēng)性（或無(wú)競(jìng)爭(zhēng)）機(jī)制抑制病毒cDNA合成。恩夫韋地 (Enfuvirtide)及馬拉韋羅（maraviroc)抑制病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。HIV整合酶抑制劑拉替 拉韋（raltegravir，MK-0518, IsentreSS*)亦已經(jīng)批準(zhǔn)用于已接受治療的患者，且已明確， 此類抑制劑作為含有不同類別HIV抑制劑的組合方案的一部分極其有效。
[0004] 單獨(dú)使用時(shí)，這些藥物可有效地減少病毒復(fù)制：然而，該效應(yīng)僅為暫時(shí)的，此 乃因該病毒容易對(duì)所有已知用作單一療法的藥劑產(chǎn)生抗性。另一方面，組合療法已在 諸多患者中證明在減少病毒及抑制抗性出現(xiàn)二者方面皆極其有效。在已廣泛使用組合 療法的美國(guó)，HIV相關(guān)死亡數(shù)目已急劇下降（Palella，F(xiàn). J. ;Delany，K. M. ;Moorman，A. C. ；Loveless, Μ. 0. ；Furher, J. ；Satten, G. A. ；Aschman, D. J. ；Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860) 〇
[0005] 遺憾的是，并非所有患者皆對(duì)此療法有反應(yīng)，且此療法對(duì)大量患者無(wú)效。實(shí)際上， 初步研究表明，在抑制性組合中至少一種藥物最終對(duì)約30-50 %的患者無(wú)效。治療無(wú)效在 多數(shù)情況下為由于出現(xiàn)病毒抗性所致。病毒抗性進(jìn)而為由以下原因組合所致：感染過程期 間HIV-I的復(fù)制速率、與病毒聚合酶相關(guān)的相對(duì)較高的病毒突變率及HIV感染個(gè)體在服用 其規(guī)定藥劑時(shí)沒有堅(jiān)持使用。很明顯，需要新的抗病毒劑，其優(yōu)選具有抵抗已經(jīng)對(duì)當(dāng)前經(jīng)批 準(zhǔn)藥物具有抗性的病毒的活性。其他重要因素包括較許多當(dāng)前經(jīng)批準(zhǔn)的藥物經(jīng)改良的安全 性及更便利的給藥方案。
[0006] 已經(jīng)公開了抑制HIV復(fù)制的化合物。參見W02007131350、W02009062285、 W02009062288、W02009062289、W02009062308、W02010130034、W02010130842、 TO2011015641、TO2011076765、TO2012003497、TO2012003498、TO2012033735、W02012065963 及 TO2012066442。
[0007] 本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，例如這些化合物為新的且可用于治療HIV。另外，這些化合 物在例如以下一或多個(gè)方面向醫(yī)藥用途提供優(yōu)點(diǎn)：其作用機(jī)制、結(jié)合、抑制功效、靶標(biāo)選擇 性、溶解性、安全特性或生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明包括式I化合物（包括可藥用鹽）、其藥物組合物及其在抑制HIV整合酶及 治療那些感染HIV或AIDS者中的用途。
[0009] 本發(fā)明的一個(gè)方面為式I化合物
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I化合物，
其中： R1為氫！、燒基或環(huán)燒基； R2為氫或燒基； R3為氫、烷基或鹵基； R4為環(huán)燒基或Ar3; 或R4為氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高嗎啉 基，且經(jīng)0至3個(gè)烷基取代基取代； R5為氫或燒基； Ar1為經(jīng)0至3個(gè)選自以下的取代基取代的苯基：氛基、齒基、燒基、齒代燒基、燒氧基及 齒代燒氧基； Ar2為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，且經(jīng)0至3個(gè)選自以下的取代基 取代：氛基、齒基、燒基、齒代燒基、燒氧基、齒代燒氧基及CON(R5)2; Ar3為苯基、色滿基或二氫苯并噁嗪基，且經(jīng)0至3個(gè)選自以下的取代基取代：氰基、鹵 基、燒基、齒代燒基、燒氧基及齒代燒氧基； X1 為CH、CH2、0、S或NR5; X2為亞燒基或亞稀基；且 X3為CH、CH2、CH20、0、S或NR5; 或其可藥用鹽。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1為烷基；R2為烷基；R3為氫；R4為Ar3或?yàn)榻?jīng)0至3個(gè) 燒基取代基取代的以下基團(tuán)：氣雜環(huán)丁基、批略燒基、脈陡基、脈嚷基、嗎琳基、商脈陡基、商 哌嗪基或高嗎啉基；Ar1為經(jīng)0至3個(gè)選自以下的取代基取代的苯基：氰基、鹵基、烷基、鹵代 燒基、燒氧基及齒代燒氧基；Ar2為經(jīng)0至3個(gè)選自以下的取代基取代的苯基：氛基、齒基、 烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基及CON(R5)2;Ar3為經(jīng)0至3個(gè)選自以下的取代基取代 的二氫苯并噁嗪基：氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基及鹵代烷氧基；X1為CH2或0;X2為 亞烷基或亞烯基；且X3為CH、CH2或0 ;或其可藥用鹽。
3. 如權(quán)利要求2的化合物，其中R1為烷基；R2為烷基；R3為氫；R4為經(jīng)0至1個(gè)烷基取 代基取代的哌啶基；Ar1為苯基；Ar2為經(jīng)0至3個(gè)選自以下的取代基取代的苯基：氰基、鹵 基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基及CONO^^X1為CH2*0;X2為亞烷基或亞烯基；及 X3為CH、CH2或0 ;或其可藥用鹽。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中R1為烷基，R2為烷基且R3為氫。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中R4為經(jīng)0至3個(gè)烷基取代基取代的哌啶基。
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1為苯基。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其中Ar2為經(jīng)0至3個(gè)選自以下的取代基取代的苯基：氰基、 鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基及CON(R5) 2。
8. 權(quán)利要求1的化合物，其中Ar3為色滿基或二氫苯并噁嗪基，且經(jīng)0至3個(gè)選自以下 的取代基取代：氛基、齒基、燒基、齒代燒基、燒氧基及齒代燒氧基。
9. 權(quán)利要求1的化合物，其中X1為CH2或0;X2為亞烷基或亞烯基；且X3為CH、CH2或 0〇
10. 權(quán)利要求1的化合物，其選自： (2S) _2_ (叔丁氧基）_2_ [ (22Z) _32_ 氣 _4_ 甲基 _28_ 氧雜 _5, 7, 8, 25-四氣雜七環(huán)[2 3.6.2. I6'9.I10'14.I15'19. 02'7. 029'33]三十六碳-1(31)，2, 4, 6 (36)，8, 10(35)，11，13, 15(34)，1 6, 18, 22, 29, 32-十四烯-3-基]乙酸； (2S) _2_ (叔丁氧基）_2_ [ (22E) -32-氯-4-甲基-28-氧雜-5, 7, 8, 25-四氮雜七環(huán)[2 3.6.2. I6'9.I10'14.I15'19. 02'7. 029'33]三十六碳-1(31)，2, 4, 6 (36)，8, 10(35)，11，13, 15(34)，1 6, 18, 22, 29, 32-十四烯-3-基]乙酸； (2S) -2-(叔丁氧基）-2- {32-氯-4-甲基-20, 28-二氧雜-5, 7, 8, 25-四氮雜七環(huán)[23 ? 6.2.I6'9.I10'14.I15'19. 02'7. 029'33]三十六碳-1(31)，2, 4, 6 (36)，8, 10(35)，11，13, 15(34)，16 ，18, 29, 32-十三烯-3-基}乙酸； (2S) _2_ (叔丁氧基）_2_ [ (33-氣 _4_ 甲基 _29_ 氧雜 _5, 7, 8, 26-四氣雜七環(huán)[24. 6. 2 23, 30, 33-十四烯-3-基]乙酸； (2S) _2_ (叔丁氧基）_2_ {35-氣 _4_ 甲基-21，31-二氧雜 _5, 7, 8, 28-四氣雜七環(huán)[26 ? 6.2.16'9.110' 14.02'7.015'20. 032'36]三十八碳-1(34)，2,4,6(38)，8，10(37)，11，13，15(20)，16 ，18, 32, 35-十三烯-3-基}乙酸； (2S) _2_ (叔丁氧基）_2_ {32-氟-4-甲基-29-氧雜-5, 7, 8, 26-四氮雜七環(huán)[24.6.2.l6,9_ 〇2,7_ 〇15,2〇_ 〇3〇,34j 51 ~1 (32), 2, 4, 6 (36), 8, 10(35), 11, 13, 15(20), 16, 18,3 0, 33-十二烯-3-基}乙酸； (2S) -2-(叔丁氧基）-2- {4, 32-二甲基-29-氧雜-5, 7, 8, 26-四氮雜七環(huán)[24. 6. 2.I6 '9.110'14.02'7.0 15'20. 030'34]三十六碳-1(32)，2,4,6(36)，8，10(35)，11，13，15(20)，16，18,30， 33-十二烯-3-基}乙酸； (2S) (叔丁氧基）{4-甲基-29-氧雜 -5, 7, 8-二氣雜七環(huán)[24. 6. 2.I6'9. 11(1'14. 0 2'7. 015'2。. 03。'34]三十六碳-1 (32)，2, 4, 6 (36)，8, 10 (35)，11，13, 15 (20)，16, 18, 30, 33-十三 烯-3-基}乙酸； (2S) (叔丁氧基）{4-甲基-29-氧雜 -5, 7, 8-二氣雜七環(huán)[24. 6. 2.I6'9. 11(1'14. 0 2'7. 015'2。. 03。'34]三十六碳-1 (32)，2, 4, 6 (36)，8, 10 (35)，11，13, 15 (20)，16, 18, 30, 33-十三 烯-3-基}乙酸； (25)-2-(叔丁氧基）-2-{4-甲基-28-氧雜-5,7,8-三氮雜七環(huán)[23.6.2.16' 9.11(1'14.0 2'7. 015'2。. 029'33]三十五碳-1 (31)，2, 4, 6 (35)，8, 10 (34)，11，13, 15 (20)，16, 18, 29, 32-十三 烯-3-基}乙酸； (25)-2-(叔丁氧基）-2-{4-甲基-28-氧雜-5,7,8-三氮雜七環(huán)[23.6.2.16' 9.11(1'14.0 2'7. 015'2。. 029'33]三十五碳-1 (31)，2, 4, 6 (35)，8, 10 (34)，11，13, 15 (20)，16, 18, 29, 32-十三 烯-3-基}乙酸； (2S) -2-(叔丁氧基）-2- [ (26R) -4-甲基-21，29-二氧雜-5, 7, 8-三氮雜七環(huán)[24. 6. 2 30, 33-十三烯-3-基]乙酸； (2S) -2-(叔丁氧基）-2- [ (26S) -4-甲基-21，29-二氧雜-5, 7, 8-三氮雜七環(huán)[24. 6. 2 30, 33-十三烯-3-基]乙酸； (2S) -2-(叔丁氧基）-2- [ (26S) -4-甲基-21，29-二氧雜-5, 7, 8-三氮雜七環(huán)[24. 6. 2 23, 30, 33-十四烯-3-基]乙酸； (2S) -2-(叔丁氧基）-2- [ (26S) -4-甲基-21，29-二氧雜-5, 7, 8-三氮雜七環(huán)[24. 6. 2 23, 30, 33-十四烯-3-基]乙酸； (2S) _2_ (叔丁氧基）_2_ {31-氟-4-甲基-29-氧雜-5, 7, 8, 26-四氮雜七環(huán)[24.6.2.l6,9_ 〇2,7_ 〇15,2〇_ 〇3〇,34j=+7n51 ~1 (32), 2, 4, 6 (36), 8, 10(35), 11, 13, 15(20), 16, 18,3 0, 33-十二烯-3-基}乙酸； (2S) (叔丁氧基）{33-氣甲基-29-氧雜 -5, 7, 8, 26-四氣雜七環(huán)[24.6.2. l6,9_ 〇2,7_ 〇15,2〇_ 〇3〇,34j=+7n51 ~1 (32), 2, 4, 6 (36), 8, 10(35), 11, 13, 15(20), 16, 18,3 0, 33-十二烯-3-基}乙酸；