一種制備4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種制備4-(1-哌嗪基）苯并[b]噻吩化合 物或其鹽的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 靈北制藥和大冢制藥共同開發(fā)的brexpiprazole (式（1)表示的化合物，化學名 7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基）丁氧基）-IH-喹啉-2-酮，）是一款血清素-多 巴胺活性調(diào)節(jié)劑（SDAM)，用于精神分裂癥和重度抑郁癥的輔助治療。2014年7月14日，丹 麥靈北制藥宣布和日本大冢制藥向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)提交了 brexpiprazole 的新藥申請（NDA)。在精神分裂癥方面，brexpiprazole的藥效與阿立哌唑相當，但在改善 陰性癥狀及認知功能和抑郁癥方面更有優(yōu)越性。brexpiprazole具有獨特的藥理學革巴向 性，相對于傳統(tǒng)的典型抗精神疾病藥物和非典型抗精神疾病藥物，其具有更廣泛的治療范 圍和更少的副作用，并且耐受性和安全性優(yōu)異。
【主權(quán)項】
1. 一種制備式（2)表示的化合物或其鹽的方法，所述方法通過將式（3)表示的化合物 與式（4)表示的化合物或其鹽反應來實現(xiàn)，
其中R1是氫原子或保護基團，
其中X1是尚去基團，
其中R1如上文所定義； 所述方法包括： 在惰性溶劑中，在一定量的堿性化合物的作用下，將式（3)表示的化合物與式（4)表示 的化合物或其鹽反應生成式（2)表示的化合物或其鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的方法，其中所述堿性化合物選自堿性氫氧化物、堿金屬、無 機堿或堿金屬醇鹽，其中堿性氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫；堿金屬優(yōu)選 為金屬鈉或金屬鉀；無機堿優(yōu)選為氨基鈉、氫化鈉或氫化鉀；堿金屬醇鹽優(yōu)選為甲醇鈉、甲 醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
3. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的方法，其中所述的惰性溶劑包括醚類、芳香族烴類或極性 溶劑類，其中醚類優(yōu)選為四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或二乙醚；芳香族烴類優(yōu)選為甲苯、乙苯 或二甲苯；極性溶劑類優(yōu)選為DMF、DMSO或乙腈。
4. 根據(jù)權(quán)利要求書1所述的方法，其中，所述的式（4)表示的化合物用量為式（3)表示 的化合物用量的I. 〇至8. 0倍摩爾當量，優(yōu)選1. 2至4. 0倍摩爾當量。
5. 根據(jù)權(quán)利要求書1~2中任一項所述的方法，其中，所述的堿性化合物的用量為式（4) 表示的化合物使用量的〇. 5至6. 0倍摩爾當量，優(yōu)選為I. 0至3. 0倍摩爾當量。
6. 根據(jù)權(quán)利要求書1~5中任一項所述的方法，其中，所述的反應溫度通常在室溫至 160°C下進行，優(yōu)選在60°C至140°C下進行；并且反應通常在4-30小時內(nèi)完成。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式（2）所示的4-（1-哌嗪基）苯并[b]噻吩化合物或其鹽的新的制備方法，其中R1是氫原子或保護基團。所述方法為通過在惰性溶劑中，一定量堿性化合物的作用下，將其中X1是離去基團的式（3）表示的化合物與其中R1如上文定義的式（4）表示的化合物或其鹽反應生成式（2）表示的化合物或其鹽來實現(xiàn)。本發(fā)明避免了通常情況下需要使用的昂貴鈀催化劑及配合物，從而更安全環(huán)保。
【IPC分類】C07D333-54
【公開號】CN104529998
【申請?zhí)枴緾N201410806937
【發(fā)明人】杜煥達, 葉鑫杰, 羅瑾, 丁建圣, 王萬青, 劉艷華
【申請人】杭州新博思生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月23日