專利名稱:生產(chǎn)各自帶有不同取代基的磷酯酰膽堿和磷酯酰乙醇胺的方法
本發(fā)明是有關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)確定的、純的對(duì)映結(jié)構(gòu)體1，2-二?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸和1，2-二?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(各自在甘油基的1和2位置彼取獨(dú)立地被不同的酰基所取代)的生產(chǎn)的新方法。
在現(xiàn)有技術(shù)中，化學(xué)結(jié)構(gòu)確定的、在甘油的1和2位置帶有不同?；牧柞ヵＤ憠A和磷酯酰乙醇胺僅通多級(jí)的全合成或昂貴的半合成方法而獲得，該法中需要使用酶和大量過(guò)量的羧酸。相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)在下列兩篇評(píng)論性文章中已作了詳細(xì)敘述，即由H·Eibl發(fā)表在《化學(xué)物理類脂化合物》(Chem.Phys.Lipiels)第26卷(1980)，405-429頁(yè)和《應(yīng)用化學(xué)雜志》Zeitschrift für Angewandte Chemie第96卷(1984)247-262頁(yè)上。
各自帶有不同取代基的磷酯酰膽堿和磷酯酰乙醇胺工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的合成，用訖今所知的方法及其所用的原料和中間體是行不通的。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟(jì)的、省時(shí)的、工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)方法，即由簡(jiǎn)單的和容易得到的原料和中間體開(kāi)始生產(chǎn)各自帶有不同取代基的，具有確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的、純的對(duì)映結(jié)構(gòu)體1，2-二?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸和1，2-二酰基-Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺的方法。該目的已由本發(fā)明中意想不到的簡(jiǎn)單而有效的方法達(dá)到了。
所以，本發(fā)明是有關(guān)各自帶有不同取代基的、純的對(duì)映結(jié)構(gòu)體1，2-二?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸和1，2-二?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺生產(chǎn)的新方法，其通式為
其中R1、R2和R3是相同的、并且在每一種情況下表示3個(gè)氫原子或3個(gè)甲基，R4和R5是不同的、并且彼此取獨(dú)立地表示直鏈或帶支鏈的C1-C24的烷基或表示直鏈或帶支鏈的帶有單一不飽和鍵或多個(gè)不飽和鍵的C3-C24的烷烯基，這些基團(tuán)可以是未取代的，也可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素或烷氧基所取代。
根據(jù)本發(fā)明的方法的特征如下a)Sn-甘油基-3-膽堿磷酸或Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，其通式如下
其中R1′R2′和R3′或是相同的、并且各自代表甲基;或是不同的、并在該情況下，R1′、R2′和R3′基團(tuán)中的兩個(gè)總是表示氫而第三個(gè)基團(tuán)代表三苯甲基，該基團(tuán)可以是未取代的、也可被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代、即C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素，它們的無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸或堿的鹽類、或者它們金屬鹽的絡(luò)合物)，與通式為T-X Ⅲ的活性三苯甲基衍生物(T代表三苯甲基，它可以是未取代的，也可以被一個(gè)或多個(gè)的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或鹵素所取代，而X則代表諸如氯、溴或碘等活性離去基團(tuán))，在惰性有機(jī)溶劑或混合溶劑中，在室溫至溶劑的沸點(diǎn)或混合溶劑中沸點(diǎn)最低的溶劑組份的沸點(diǎn)溫度下起反應(yīng)，可獲得Sn-甘油基-3-膽堿磷酸或Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺的1-0-三苯甲基衍生物，其通式為
其中R1′，R2′和R3′與通式Ⅱ所表示的意思相同，而T正如通式Ⅲ所規(guī)定。
b)通式Ⅱa的化合物被通式為R4COOH的羧酸?；苌秕；扇缦峦ㄊ降幕衔?br> 其中R1′、R2′和R3′和通式Ⅱ所表示的意思相同，T和通式Ⅲ所表示的意思相同，而R4和通式Ⅰ所表示的意思相同。
c)在酸的作用下，將1-0-三苯甲基自生成的通式為Ⅳ的化合物中除去，其附帶條件為，在通式Ⅳ化合物的情況下，其中R1′R2′和R3′代表三苯甲基，所用的酸為路易斯酸，生成2-?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸或2-酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，其通式為
其中，R1′、R2′R3′和R4′與上述所代表的意思相同，d)通式Ⅴ的化合物進(jìn)一步被通式為R5COOH的羧酸的?；苌秕；?，2-二?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸或1，2-二?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，其通式為
其中R1′、R2′和R3′如通式Ⅱ所規(guī)定，而R4和R5和通式Ⅰ所表示的意思相同e)生成的通式為Ⅰa的化合物，(其中R1′R2′和R3′基團(tuán)中之一代表三苯甲基，而其余兩個(gè)代表氫)在對(duì)質(zhì)子有惰性的溶劑中，在酸的作用下轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ的化合物(其中R1′、R2和R3基團(tuán)代表氫)。
通式Ⅰ的化合物(其中R1、R2和R3各自代表甲基)和通式為Ⅰa、Ⅱ、Ⅱa、Ⅳ和Ⅴ的化合物(其中R1′、R2′和R3′各自代表甲基)是甘油基-膽堿磷酸的衍生物，而通式Ⅰ的化合物(其中R1、R2和R3各自代表氫)和通式為Ⅰa、Ⅱ、Ⅱa、Ⅳ和Ⅴ的化合物(其中R1′，R2′和R3′基團(tuán)中兩個(gè)代表氫，而第三個(gè)代表被取代或未取代的三苯甲基)構(gòu)成了甘油基磷酸乙二醇胺的衍生物。
在通式為Ⅰa、Ⅱ、Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物中，T所表示的基團(tuán)和R1′、R2′和R3′基團(tuán)之一各自最好為未取代的三苯甲基。然而，通式為ⅠR、Ⅱ、Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物也數(shù)包括下列化合物，即在分子中存在1-0-三苯甲基和/或N-三苯甲基，它們彼取間獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)的烷基(如甲基、乙基、丙基等)，烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)，或鹵素(如氟、氯或溴)所取代。在含有被取代的三苯甲基的、通式為Ⅰa、Ⅱ、Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物中，優(yōu)先選用的化合物依次為在三苯甲基上的一個(gè)或多個(gè)的苯基在其對(duì)位上被上述的一個(gè)基團(tuán)所取代。
在上述的通式為Ⅰ、Ⅰa、Ⅳ和Ⅴ的化合物中的R4和R5所說(shuō)的“直鏈或帶支鏈的烷基”的這一概念被理解為意指飽和的脂肪烴基團(tuán)，它含有1-24個(gè)碳原子并且能如通常所需的帶有支鏈?！爸辨溁驇еф?，單個(gè)不飽和鍵或多個(gè)不飽和鍵的烷烯烴基”的說(shuō)法是指一種不飽和脂肪烴，它具有3-24個(gè)碳原子，帶有一個(gè)或多個(gè)烯雙鍵并且也能如通常所需而帶有支鏈。在烷基或烯基中，一個(gè)或多個(gè)氫原子都能被鹵素(如氟、氯、溴或碘)，或烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)所取代。
在本發(fā)明中，在敘述甘油基膽堿磷酸，甘油基磷酸乙醇胺及其衍生物時(shí)所用的有關(guān)位置的命名法是根據(jù)《生物化學(xué)》雜志第171期(1978)第29-35頁(yè)所給的原則來(lái)命名的。在所列的化合物的化學(xué)系統(tǒng)名稱的縮略語(yǔ)“Sn”意指“立體有擇地編號(hào)的”。在本發(fā)明中有關(guān)甘油基上取代基位置的所有命名法都是基于這一立體有擇編號(hào)的。
根據(jù)本發(fā)明的方法中所用的三苯甲基化試劑是活性三苯甲基衍生物，優(yōu)先選用三苯甲基氯化物或三苯甲基溴化物，最好為三苯甲基氯化物。在制備通式為Ⅱa的1-0-三苯甲基衍生物時(shí)，一摩爾當(dāng)量的三苯甲基化劑被消耗掉了。雖然在很多情況下使用過(guò)量的三苯甲基化試劑對(duì)于加速反應(yīng)的歷程和將反應(yīng)進(jìn)行到底是有利的，但這并不是絕對(duì)必需的。三苯甲基化試劑的使用量根據(jù)需要可在很大的限度內(nèi)變化的。對(duì)于通式Ⅱ化合物的每摩爾原料，使用稍過(guò)量的三苯甲基化試劑到幾倍摩爾過(guò)量的三苯甲基化試劑已被證明是特別有用的，過(guò)量1.5-3倍特別優(yōu)先選用。
通過(guò)Ⅱ的化合物和通式Ⅲ的化合物的反應(yīng)在一種適宜的質(zhì)子接受體過(guò)量存在時(shí)進(jìn)行是有利的?？捎玫馁|(zhì)子接受體為無(wú)機(jī)或有機(jī)的堿類。優(yōu)先選用的是在下列有機(jī)堿存在下進(jìn)行該反應(yīng)，即叔胺類(如三甲胺、三乙胺、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺)、Hüning堿或雜環(huán)堿類(如吡啶、4-N，N-二甲胺吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、可力丁、喹啉、異喹啉等)。
該反應(yīng)是在對(duì)反應(yīng)物呈惰性的有機(jī)溶劑或混合溶劑中進(jìn)行。特別適用的溶劑為對(duì)質(zhì)子有惰性的極性溶劑。這些優(yōu)先選用的溶劑包括二甲基亞砜、羧基酰胺(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡啶烷酮、腈(如乙腈、丙腈)、雜環(huán)堿類(如吡啶、喹啉、甲基吡啶或這些溶劑的混合物。在很多情況下，該反應(yīng)在由對(duì)質(zhì)子呈惰性的極性溶劑和對(duì)質(zhì)子呈惰性的低極性溶劑組成的混合溶劑中進(jìn)行是有利的。例如，對(duì)這種混合溶劑適用的低極性的溶劑組份有脂肪族或芳香族烴(如低沸點(diǎn)或高沸點(diǎn)的油醚、己烷、庚烷、苯、甲苯及其類似物)和鹵化脂肪族或芳香族烴(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、對(duì)-氯甲苯及其類似物)。
反應(yīng)溫度可在很寬的范圍內(nèi)變化。一般地，反應(yīng)是在室溫和所用的特定溶劑的沸點(diǎn)或所用的混合溶劑最低沸點(diǎn)的溶劑組份的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行的。優(yōu)先選用20°-200℃之間的溫度，特別是在20°-80°之間。
為了制備通式Ⅱa的化合物，從通式Ⅱ的化合物開(kāi)始是可行的，例如由它的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿的鹽類開(kāi)始，或由它的金屬鹽的合物開(kāi)始。特別在制備1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸時(shí)，在很多情況下使用更加穩(wěn)定的、具有較長(zhǎng)適用期的金屬鹽絡(luò)合物可能是有利的，例如，Sn-甘油基-3-膽堿磷酸的氯化鎘加成物。
用蒸發(fā)掉反應(yīng)溶液或用對(duì)通式Ⅱa的化合物溶解性很差的溶劑去稀釋反應(yīng)溶液而使反應(yīng)物沉淀的操作方法是可行的。用傳統(tǒng)的化學(xué)操作方法所獲得粗產(chǎn)品，作為制備各自帶有不同取代基的磷酯酰膽堿和磷酯酰乙二醇的中間體化合物而不需要進(jìn)一步的提純操作是非常適用的。對(duì)于提純通式Ⅱa化合物的特別適用的方法有傳統(tǒng)的色譜分離方法例如制備薄層色譜法、制備柱色譜法、吸收色譜法、中壓液體色譜法或高壓液體色譜法。
通式為Ⅱa的化合物?；赏ㄊ綖棰舻?-?；苌锏姆磻?yīng)是在使用通式為R4COOH羧酸的活性衍生物時(shí)進(jìn)行的。適用于這一類型的?；瘎┯宣u化物、酐、活性酯類或這些羧酸的吡咯烷基化物(azolides)，優(yōu)先選用羧酸的咪唑烷基化物。(imidazolides)。該反應(yīng)是在通常的?；瘲l件下進(jìn)行的，例如在無(wú)水的、對(duì)質(zhì)子呈惰性的極性溶劑中或?qū)μ囟ǚ磻?yīng)物呈惰性的混合溶劑中進(jìn)行。這些溶劑中優(yōu)先選用的包括有醚類(如四氫呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚)、鹵化脂肪族或芳香族烴(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯或?qū)?氯甲苯)、羧基酰胺(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、雜環(huán)堿類(同時(shí)作為質(zhì)子接受體，如吡啶、烷基化吡啶，N，N-二烷基胺基吡啶及其類似物)，或這些溶劑的混合物。當(dāng)使用羧酸咪唑烷基化物作為?；瘎r(shí)，二甲基亞砜和四氫呋喃以1∶4到4∶1的比的混合溶劑已被證明是特別有用的。使用酸接受體進(jìn)行?；饔檬怯欣模@些酸接受體同時(shí)又起催化劑的作用，它有無(wú)機(jī)類(例如氫化鈉、金屬鈉及其類似物)或有機(jī)類(例如三乙胺、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙苯胺)、或存在有雜環(huán)堿類，(例如吡啶、N，N-二甲基胺基吡啶、甲基吡啶，古力丁、喹啉、異喹啉等類似物)。?；磻?yīng)在0℃到溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行，但最好在20℃-30℃溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)中生成的及未反應(yīng)的羧酸及任何未反應(yīng)的酰化劑殘留物依然存在，必須在進(jìn)行隨后的反應(yīng)步驟之前分離出來(lái)，例如，利用色層法通過(guò)硅膠分離、或使用化學(xué)制備工藝中常用其它提純方法進(jìn)行分離，例如粗產(chǎn)品在與水不混溶的溶劑的溶液中用稀堿溶液萃取法(如用氨水萃取)、或粗產(chǎn)品自適宜的溶劑中再結(jié)晶法或再沉淀法。
然后，1-0-三苯甲基基團(tuán)用酸處理，使之從通式Ⅳ的2-?；苌镏谐?。在去除1-0-三苯甲基基團(tuán)時(shí)，在通式為Ⅳ的甘油基磷酸乙二醇胺衍生物的情況下(其中R1′、R2′和R3′基團(tuán)之一代表三苯甲基)，為了保留R1′、R2′和R3′基團(tuán)之一中的三苯甲基使用路易斯酸是必要的;而在通式為Ⅳ的甘油基膽堿磷酸衍生物的情況下(其中R1′、R2′和R3′基團(tuán)均代表甲基)，使用路易斯酸是有利的。然而，為了去除甘油基膽堿磷酸衍生物中的1-0-三苯甲基也可使用無(wú)機(jī)酸，諸如鹽酸、氫溴酸、高氯酸等礦物酸、或有機(jī)酸，例如，三氯乙酸、三氟乙酸等。為了防止?；倪w移，在這一工序中溫度保持在低于20℃是有利的。在0℃時(shí)，在二氯甲烷中使用硼的三氟化物/甲醇的絡(luò)合物，這是特別有效的脫三苯甲基試劑。在該工序中，可獲得足夠純的通式為Ⅴ的化合物，以致于在它進(jìn)入下一工序前不需要進(jìn)行任何的提純操作。去除1-0-三苯甲基后所獲的通式為Ⅴ的化合物被直接加入進(jìn)行?；?，這一合成的具體實(shí)施是特別有利的，因?yàn)樽鳛樵摴ば虻慕Y(jié)果，在這一合成階段任何的?；w移可顯著地減少，而在提純操作中常會(huì)發(fā)生?；w移現(xiàn)象。
使用以上提到的通式為R5COOH的一種活性羧酸衍生物，使通式Ⅴ的化合物進(jìn)一步酰化以生成通式為Ⅰa的1，2-二?；苌锏倪^(guò)程可再次進(jìn)行。為了在甘油的1位置上引入?；?，已經(jīng)證明在這種情況下羧酸酐是特別有用的。該反應(yīng)是在通常的?；瘲l件下進(jìn)行的，在無(wú)水的、對(duì)質(zhì)子呈惰性的極性溶劑或混合溶劑中進(jìn)行是有利的，適用溶劑不僅包括上述的甘油的2位基上酰基化時(shí)所用的溶劑，而且也包括含有鹵化烴的混合物溶劑，上述鹵化烴有二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯等等。已被證明為特別有用的混合劑為二氯甲烷和4-N，N-二甲基胺基吡啶的混合物，它同時(shí)起酸接受體的作用。反應(yīng)溫度可自室溫到溶劑或最低沸點(diǎn)溶劑組分的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)選擇，最好在室溫或略高于室溫即20-40℃溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
生成的通式Ⅳa的二?；苌?，可利用化學(xué)工藝中通用的提純操作法而獲得純凈的產(chǎn)品。例如，將粗產(chǎn)品溶于與水不混溶的溶劑中，然后用稀堿溶液(如氨水)萃取法從過(guò)量的?；噭┲蟹蛛x出來(lái)，或用重結(jié)晶法或再沉淀法提純。
傳統(tǒng)的色層分離法或兩相間的倍增分配法也適用于通式為Ⅳa的化學(xué)物的提純。
通式為Ⅰ的1，2-二?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(其中R1，R2和R3各自代表氫)可由通式Ⅳa的化合物(其中R1′、R2′和R3′中之一代表三苯甲基)經(jīng)除去N-三苯甲基基團(tuán)而獲得?？墒褂脽o(wú)機(jī)酸，諸如鹽酸或氫溴酸等礦有酸類，或最好使用有機(jī)酸、諸如三氯醋酸或三氟醋酸等鹵化羧酸類，并在對(duì)質(zhì)子呈惰性的溶劑中進(jìn)行該去除反應(yīng)，以避免甘油1和2位置上發(fā)生脫去?；姆磻?yīng)。最好在大約0℃的溫度下，在二氯甲烷中，使用三氟醋酸將N-三苯甲基除去。
這里所述的化合物可用薄層色譜法和光譜法，特別是1H-NMR光譜法來(lái)鑒別，并測(cè)定其純度。所測(cè)定的光譜數(shù)據(jù)是和所述的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相一致的。
通式為Ⅱa的化合物對(duì)于通式為Ⅰ的、各自帶有不同的取代基的1，2-二?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸和1，2-二?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺的一般化學(xué)合成來(lái)說(shuō)是新的、中心中間體。當(dāng)使用通式為Ⅰ的中間體時(shí)，就不再需要使用酶了，而在過(guò)去使用半合成法制備這種帶有不同取代基的磷脂酰膽堿和磷酯酰乙醇胺時(shí)是需要使用酶的;因而，通式Ⅰ的化合物在工業(yè)規(guī)模內(nèi)也是容易獲得的。本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)是用于位置1和2?；聂人嵫苌飳?shí)際上被完全利用。在訖今使用的酶方法中，在甘油膽堿磷酸或N-保護(hù)基甘油磷酸乙醇胺的位置1和2，首先被相同的?；〈?，然后在磷酸脂酶A2的作用下將位置2的?；?，最后用進(jìn)一步的?；磻?yīng)將所需要的?；脒@一中間體。在這一工序中，用于位置2第一次?；聂人釗p失了。另外，酶水解的速度和效率取決于羧酸的類型，而根據(jù)本發(fā)明的通式Ⅳ化合物的制備與羧酸的類完全無(wú)關(guān)。
通式Ⅰ的磷酯酰膽堿和磷酯酰乙醇胺使用的例子有制備農(nóng)作物保護(hù)劑中適用的乳化劑，也可用于照相業(yè)中。這些化合物也可作為化學(xué)結(jié)構(gòu)確定的原料用于生產(chǎn)脂質(zhì)體、脂質(zhì)體溶液及脂質(zhì)體膠。
Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺很容易由任何來(lái)源的Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺的N-三苯基化而獲得。Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺可用特別有效和簡(jiǎn)單的方法制得，即在蔬菜、動(dòng)物或微生源的磷酸類脂混合物中，使用活性三苯甲基衍生物，特別是三苯甲基溴化物使磷酯酰乙醇胺三苯甲基化，然后讓整個(gè)類脂堿解。Sn甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺可用與水不混溶的溶劑，在存在甲醇時(shí)最好用氯仿自混合物萃取的方法，使之與溶于水的分裂產(chǎn)品分離，然后，如果適于與甲醇混合可用液堿將脂肪酸洗滌出來(lái)而獲得純凈的產(chǎn)品。例如，Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺可由以下的生產(chǎn)過(guò)程制得將1.5克大豆磷酸類脂和1.4克三苯甲基溴化物溶解于50毫升的氯仿中，在加入1.1克三乙胺后，該反應(yīng)混合物在20℃下攪拌12個(gè)小時(shí)，再加入50毫升氯仿和100毫升0.5N氫氧化鈉甲醇溶液，在20℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。再加100毫升氯仿，分離出有機(jī)相并用液堿洗滌三次。最后將有機(jī)溶劑真空汽提。含有Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺的殘?jiān)芍苯佑糜陔S后的0-三苯甲基化。用氯仿/甲醇梯度使粗產(chǎn)品通過(guò)硅膠色層分離而獲得的純凈化合物在通過(guò)硅膠的薄層色譜中顯示出Rf0.3的單個(gè)斑點(diǎn)(流動(dòng)相50∶25∶6(V/V/V/)氯仿-甲醇-25%NH3混合物)。
下列例子只是更詳細(xì)地對(duì)本發(fā)明舉例加以說(shuō)明，而不是對(duì)本發(fā)明加以限制。
a)通式Ⅱa的化合物的制備例11-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸將5克Sn-甘油基-3-膽堿磷酸/CaCl2絡(luò)合物和4.6克三苯甲基氯化物，在70℃下溶解于50毫升的無(wú)水的二甲基甲酰胺中。加入2.3毫升三乙胺后，在70℃和無(wú)潮氣的條件下，將混合物攪拌30分鐘。當(dāng)反應(yīng)混合物冷卻后，加入5克的NaHCO3粉末，并在室溫下將混合物攪拌20分鐘。將反應(yīng)溶液過(guò)濾，并加入300毫升二乙基醚。生成的油經(jīng)離心分離，用二乙基醚洗滌，最后溶解于150毫升的甲醇中，加入300毫升CHCl3后，用90毫升含有3∶48∶47(V/V/V)CHCl3/CH3OH/H2O的混合溶劑(上層液相)進(jìn)行洗滌，較低層的液相用150毫升2∶1(V/V)CHCl3/CH3OH稀釋。然后加入3毫升25%的濃的氨水溶液，在室溫下靜置15分鐘，最后經(jīng)離心分離與生成的無(wú)色沉淀分離。當(dāng)溶劑經(jīng)真空汽提后，油狀殘留物用3倍于50毫升的二乙基醚蒸煮。這一工藝過(guò)程獲得了淡黃色的固體粗產(chǎn)品(5.5克)，將該產(chǎn)品通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色層分離(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)CHCl3/CH3OH/25%NH3混合物)，顯示出Rf值為0.15，并發(fā)現(xiàn)僅含有少量的雜質(zhì)。通過(guò)硅膠經(jīng)中等壓力的色層分離可獲得純凈的產(chǎn)品。用氯仿/甲醇梯度洗脫、洗脫液含有0.5%(體積)的25%的濃的氨水溶液。當(dāng)通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色譜分析時(shí)(流動(dòng)相用作為粗產(chǎn)品的分析)，純凈的物質(zhì)呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)，Rf值為0.15。
1H-NMR波譜δPPm3.1(N-CH3);3.3-4.3(膽堿和甘油);7.25(三苯甲基的C-H)。
例21-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(W-三苯甲基)-乙醇胺在室溫下和不存在潮汽的條件下，將964毫克的Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺和1.735克三苯甲基氯化物加入32毫升的無(wú)水吡啶中并攪拌48個(gè)小時(shí)。然后將混合物倒入冰水中。用三份二乙基醚萃取該產(chǎn)品。二次用水洗滌結(jié)合的醚相并使之通過(guò)Na2SO4干燥。當(dāng)溶劑經(jīng)真空汽提分離時(shí)，被在甲苯存在和真空的條件下蒸發(fā)的殘留物除去了其余的吡啶。將該殘留物加入30毫升1∶1(V/V)的氯仿/甲醇混合物中，并在4℃下將該溶液靜置一個(gè)晚上。當(dāng)沉淀的三苯基甲醇被過(guò)濾分離后，將溶劑混合物汽提分離出來(lái)，便得到1.7克的粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品可直接用于隨后的?；^(guò)程。通過(guò)硅膠用氯仿/甲醇梯度進(jìn)行色層分離，獲得了純凈的化合物，當(dāng)它通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色譜分析時(shí)，呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)，Rf值為0.6(流動(dòng)相6∶4(V/V)氯仿/甲醇混合物)。
1H-NMR波譜δPPm(DMSO-d6)3.5-4.3(甘油和乙醇胺的C-H，擴(kuò)散);7.25(三苯甲基的C-H m)。
例3利用例1所述的方法，獲得如下的化合物1，-0-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色層分離(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%的強(qiáng)的氨水混合物)呈現(xiàn)出Rf值為0.15的單個(gè)斑點(diǎn)。
1H-NMR波譜δppm(CH3OD)3.1(N-CH3);3.8(苯基-0-CH3);3.3-4.3(膽堿和甘油);7.23(芳烴的)。
例41-0-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-Sn-甘油基-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺在室溫下，將2.4克Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺和4.5克4.4′-二甲氧基三苯甲基氯化物溶液加入80毫升無(wú)水吡啶中，并攪拌72個(gè)小時(shí)。吡啶經(jīng)真空汽提出之后，將殘留物溶解于200毫升2∶1(V/V)氯仿/甲醇中。該溶液用兩份40毫升的3∶48∶47(V/V/V)氯仿/甲醇/水洗滌，然后用真空蒸餾蒸出溶劑。該過(guò)程獲得褐色油狀物，當(dāng)它和80毫升及30毫升二乙基醚分批蒸煮時(shí)獲得2.5克無(wú)色無(wú)定形粉末狀的粗產(chǎn)品。通過(guò)硅膠經(jīng)薄層色譜分析(流動(dòng)相6∶4(V/V)CHCl3/CH2OH混合物)表明粗產(chǎn)品含有大于90%的所需的產(chǎn)品(Rf0.6)，它不需要進(jìn)一步提純就可用于制備純的、各自帶有不同取代基的對(duì)映結(jié)構(gòu)體1，2-二?；?Sn-甘油基-3-磷脂乙醇胺。
用CHCl3/CH3OH梯度通過(guò)硅膠經(jīng)中等壓力色層分離可獲得純的化合物，它在薄層色譜分析中呈現(xiàn)出Rf值為0.6的單個(gè)斑點(diǎn)(其條件和例3相同)。
1H-NMR波譜δppm(2∶1(V/V)CDCl3/CDOD)3.1(
-CH3);3.8(苯基-0-CH3);3.3-4.4(膽堿和甘油);7.23(芳烴的)。
b)由通式Ⅱ的化合物制備通式Ⅰ的化合物例5A)1-0-三苯甲基-2-油酰-Sn-甘油-3-膽堿磷酸在室溫下，將1.26克油酸和794毫克羧基二咪唑在25毫升四氫呋喃中反應(yīng)45分鐘之后，經(jīng)真空去除溶劑。將含有1.1克由1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸獲得的粗產(chǎn)品(根據(jù)例1)在28毫升的二甲基亞砜中的溶液加入到含有生成的脂肪酸咪唑烷基化物殘留物中。在加入催化劑后，將反應(yīng)混合物在20℃下靜置20分鐘，并偶爾搖動(dòng)，該催化劑是由148毫克金屬鈉溶于11.5毫升二甲基亞砜中而制得的。最后，將64毫升0.1N的醋酸水溶液同時(shí)全部加入?；旌衔镉?∶1(V/V)氯仿/甲醇混合物萃取兩次，并將混合的有機(jī)相用1∶1(V/V)甲醇/水混合物洗滌兩次。溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)出來(lái)后，將粗產(chǎn)品溶于氯仿中，并將該溶液加入硅膠柱中。純產(chǎn)品(1.1克)用氯仿/甲醇梯度洗提，并通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色譜儀獲得單個(gè)斑點(diǎn)(Rf0.4)(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%氨)。
B)2-油酰-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸將0.5毫升20%的三氟化硼在甲醇中的濃溶液加入到500毫克的1-0-三苯甲基-2-油酰-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸在30毫升二氯甲烷的溶液中，隨后，其混合物在0℃下攪拌30分鐘。然后，加入15毫升甲醇和9毫升的水，將混合搖蕩起萃取作用，并將有機(jī)相分離出來(lái)。在室溫和高真空條件下，經(jīng)汽提將溶劑除去。
c)1-棕橺酰-2-油酰-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸將含有生成的2-油酰-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸的殘留物溶于30毫升的干燥的氯仿中。然后，將820毫克的棕橺酰酐和200毫克的二甲胺吡啶加入該溶液中，并在20℃下將反應(yīng)混合物攪拌6個(gè)小時(shí)。而后，加入15毫升甲醇，接著先用0.1N的鹽酸后用水對(duì)混合物進(jìn)行萃取(搖蕩)。將有機(jī)溶劑經(jīng)真空汽提之后，用氯仿/甲醇梯度通過(guò)硅膠將該物質(zhì)進(jìn)行色層分離而提純。將純凈的化合物(400毫克)通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色譜分析呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)(Rf0.4)(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%濃的氨水)。
例61-硬脂酰-2-油酰-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸2-油酰-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸(如例5的步驟及和B所述的方法獲得的)和1.2克硬脂酰酐按例5步驟C所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，并對(duì)其產(chǎn)品進(jìn)行色層分離提純和分析?？色@得550毫克1-砍酯酰-2-油酰-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸(相對(duì)于1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸的收率為76%)，通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色譜分析，該產(chǎn)品呈現(xiàn)單一斑點(diǎn)，Rf值為0.4(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%的濃的氨水溶液)。
例7A)1-0-三苯甲基-2-亞油酰-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸600毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸(根據(jù)例1)用亞油酰咪唑烷基化物根據(jù)例5所述的方法進(jìn)行?；磻?yīng)，其中亞油酰咪唑烷基化物是由690毫克亞酸和440毫克羧基二咪唑反應(yīng)制得的。通過(guò)硅膠進(jìn)行中等壓力色層分離后，純凈的化合物(690毫克，理論收率75%)在通過(guò)硅膠的薄層色譜分析中呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)(Rf值為0.3)(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%濃的氨水溶液)。
B)2-亞油酰-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸為了除去1-0-三苯甲基，用20%的三氟化硼在甲醇中的濃溶液去處理1克的1-0-三苯甲基-2-亞油酰-Sn-甘油基-3-膽堿在60毫升二氯甲烷中的溶液，如例5步驟B所述。
C)1-硬脂肪酰-2-亞油酰-Sn-甘油基-3-膽堿由步驟B所得的2-亞油酰-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸和1.6克硬脂肪酰酐用例5步驟C所述的方法進(jìn)行反應(yīng)，并用色層分離提純?cè)摦a(chǎn)品。獲得了820毫克純凈的產(chǎn)品(相對(duì)于1-0-三苯甲基-Sn-甘油-3-膽堿磷酸的收率為80%)，該產(chǎn)品通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色譜分析呈現(xiàn)出單一斑點(diǎn)，Rf值為0.7(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%強(qiáng)的氨水溶液)。
例8A)1-0-三苯甲基-2-乙酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸在室溫下，320毫克的1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸(根據(jù)例1)與0.7毫克醋酸酐溶在4毫升無(wú)水吡啶中)反應(yīng)一個(gè)晚上。然后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用氯仿/甲醇(2∶1，V/V)萃取兩次。混合有機(jī)相用氯仿/甲醇/水(3∶48∶47(V/V/V))洗滌兩次，再通過(guò)碳酸氫鈉最后被干燥。該粗產(chǎn)品用氯仿/甲醇梯度通過(guò)硅膠進(jìn)行中等壓力色層分離而被提純。純凈的產(chǎn)品(180毫升，51%收率)通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色譜分析呈現(xiàn)單一斑點(diǎn)，Rf0.16(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%濃的氨水溶液)。
1H-NMR波譜δppm(CDCl3-CD3OD，2∶1V/V)2.13(H3C-CO，S，3H);3.16(H8C-N，S，9H);3.3-4.4(甘油和膽堿-CH2);5.23(甘油C-H，1H);7.33(芳族的，15H)B)2-乙酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸C)1-棕橺?；?-乙酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸用例5步驟B所述的方法，將1-0-三苯甲基從1-0-三苯甲基-2-乙酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸中除去。用例5步驟C所述的方法，使生成的2-乙酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸和棕橺酸酐起反應(yīng)制得1-棕橺?；?2-乙?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸。
例9A)1-0-三苯甲基-2-甲氧烷乙?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸316毫克根據(jù)例1的1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸和甲氧基乙?；溥蛲榛?由90毫克甲氧基乙酸和178克羰基二咪唑反應(yīng)制得的)，利用例5步驟A的方法進(jìn)行反應(yīng)，并相混合。獲得了250毫克(69%收率)純凈的1-0-三苯甲基-2-甲氧基乙酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸，它在薄層色譜分析中呈現(xiàn)單一的斑點(diǎn)，Rf值為0.25(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%濃氨水溶液。
B)2-甲氧基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸C)1-硬脂酰-2-甲氧基乙?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸1-0-三苯甲基用例5步驟B所述的方法從1-0-三苯甲基-2-甲氧基乙酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸中除去，將生成的2-甲氧基乙酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸與硬脂酸酐如例6的方法起反應(yīng)生成1-硬脂?；?2甲氧基乙酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸，并用色層分離提純?cè)摦a(chǎn)品。
例10A)1-0-三苯甲基-2-(2′-乙基己酰)-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸250毫克根據(jù)例1的1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸和2-乙基己酰咪唑烷基化物(它是由144毫克的2-乙基己酸和178毫克羰基二咪唑反應(yīng)獲得的)，根據(jù)例5步驟A的方法進(jìn)行反應(yīng)，并逐漸混合。獲得了200毫克(69%收率)純的1-0-三苯甲基-2-(2′-乙基己酰)-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸，該產(chǎn)品在薄層色譜分析中呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)、Rf值為0.24(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%濃氨水溶液)。
B)2-(2′-乙基己酰)-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸。
C)1-油?；?2-(2′-乙基己酰基)-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸1-0-三苯甲基用例5步驟B的方法從1-0-三苯甲基-2-(2′-乙基己酰)-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸中除去，而生成成的2-(2′-乙基己酰)-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸用例5步驟C的方法與油酸酐反應(yīng)，獲得1-油酰-2-(2′-乙基己酰)-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸，該產(chǎn)物用色層分離法提純。
例11A)1-0-三苯甲基-2-(1′-14C)-十二烷?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸在20℃下，100毫克(1′-14C)-十二烷酸(1uci/mmol)和溶于3毫升無(wú)水四氫呋喃中的90毫克的羰基二咪唑反應(yīng)45分鐘。將生成的酰基咪唑烷基化物(acylimidazolide)加入到127毫克的1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸中。溶劑經(jīng)真空汽提之后，將殘留物溶解在1毫升二甲基亞砜中，用23克金屬鈉溶于18毫升二甲基亞砜中制得的催化劑酸接受體來(lái)引發(fā)該反應(yīng)。該反應(yīng)混合物在20℃下靜置10分鐘(可偶爾搖蕩)，然后一次全部加入10毫升的醋酸溶液進(jìn)行中和反應(yīng)，最后用二份15毫升的氯仿/甲醇(2∶1V/V)萃取該混合物?；旌系挠袡C(jī)相連續(xù)地用6毫升氯仿/甲醇/氨水溶液(3∶48∶47，V/V/V)和6毫升的氯仿/甲醇/水(3∶48∶47、V/V/V)進(jìn)行洗滌。在真空下將溶劑汽提出來(lái)并在存在苯時(shí)蒸發(fā)，獲得了粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品使用氯仿/甲醇梯度通過(guò)硅膠進(jìn)行中等壓力的色層分離而被提純，在比值為6∶4(V/V)的氯仿/甲醇中110毫克的純凈物(82%收率)被洗提出來(lái)。
進(jìn)行硅膠薄層色譜分析時(shí)，該純物質(zhì)呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)，Rf值為0.25(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%濃的氨水溶液)。幅射選擇率為1uci/mmol)。
1H-NMR波譜δppm(CDCl3/CD3OD，2∶1V/V)0.90(?；?CH3，3H);1.26((CH2)n，S16H);1.66(H2C-C-CO，m，2H);3.16(H2C-
，S，9H);3.3-4.4(甘油和膽堿-CH2，8H);5.23(甘油-CH，m，1H);7.33(芳族的，15H)。
B)2-(1′-14C)-十二烷?；?Sn-甘油基-膽堿磷酸C)1-油?；?2-(1′-14C)-十二烷酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸1-0-三苯甲基用例5步驟B所述的方法從1-0-三苯甲基-2-(2′-14C)-十二烷?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸中除去，而成生的2-(1′-14C)-十二烷?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸如例5步驟C的方法相同，與油酸酐反應(yīng)生成1-油?；?2-(2′-14C)-十二烷酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸，該產(chǎn)物用色層分離法提純。
例12A)1-三苯甲基-2-(9′，10′-二溴硬脂?；?-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸在20℃下，將300毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸(根據(jù)例1)與1.3克9.10-二溴硬脂酸酐在300毫克4-N，N-二甲胺基吡啶存在下在20毫升的氯仿中，用例8步驟A所述的方法反應(yīng)5小時(shí)，并逐步相混合。獲得了460毫克(82%收率)純凈的1-0-三苯甲基-2-(9′，10′-二溴硬脂酸基)-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸，它在薄層色譜分析時(shí)呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)，Rf值為0.3(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%濃的氨水溶液)。
B)2-(9′，10′-二溴硬脂?；?-Sn-甘油基-33-膽堿磷酸C)1-硬脂酰基-2-(9′，10′-二溴硬脂酰基)-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸將1-0-三苯甲基用例5步驟B所述的方法從1-0-三苯甲基-2-(9′，10′-二溴硬脂?；?-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸中除去，而生成的2-(9′，10′-二溴硬脂?；?-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸如例6一樣與硬脂酸酐反應(yīng)，獲得1-硬脂?；?2-(9′，10′-二溴硬脂?；?-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸，該產(chǎn)物用色層分離法提純。
例13A)1-0-三苯甲基-2-花生四烯?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸將550毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸(根據(jù)例1)與1.50克花生四烯酸酐在氬氣氣氛中，用例12所述的方法進(jìn)行反應(yīng)。在加入15毫升甲醇之后，用9毫升的氯仿/甲醇/水(3∶48∶47，V/V/V)去洗滌混合物，然后，將較低的相進(jìn)行真空干燥，該產(chǎn)物用中等壓力的色譜分離法進(jìn)行提純。
獲得了750毫克(80%收率)純凈的1-0-三苯甲基-2-花生四烯酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸，它在薄層色譜分析中呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)、Rf值為0.3(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%濃的氨水溶液)。
B)2-花生四烯酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸C)1-硬脂?；?2-花生四烯?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸
1-0-三苯甲基用例5步驟B所述的方法從1-0-三苯甲基-2-花生四烯酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸中除去，而生成的2-花生四烯?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸如例6一樣與硬脂酸酐反應(yīng)生成1-硬脂?；?2-花生四烯?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸，它用色層分離法提純。
例14A)1-0-三苯甲基-2-二十四烷?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸將316毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸(根據(jù)例1)用例5步驟A所述的方法和由17克二十四烷酸與356毫克羰基二咪唑制備而得的二十四烷?；溥蛲榛?tetracosanoylimidazolide)進(jìn)行反應(yīng)，并使之逐漸混合。獲得了850毫克(62%收率)純凈的1-0-三苯甲基-2-二十四烷?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸，它在薄層色譜分析中呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)、Rf值為0.3(流動(dòng)相65∶35∶5(V/V/V)氯仿/甲醇/25%濃的氨水溶液)。
B)2-二十四烷?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸C)1-油?；?2-二十四烷酰基-Sn-甘油基-3-膽堿磷酸1-0-三苯甲基用例5步驟B的方法從1-0-三苯甲基-2-二十四烷?；?Sn-甘油基-膽堿磷酸中除去，而生成的2-二十四烷?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸與油酸酐反應(yīng)生成1-油?；?2-二十四烷?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸，該產(chǎn)品用色層分離提純，該步按例5步驟C的方法進(jìn)行。
例151-0-三苯甲基-2-油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺在室溫和沒(méi)有潮汽存在的條件下，將386毫克的油酸和255毫克的羰基二咪唑加入到10毫升的四氫呋喃中并攪拌45分鐘。在油?；溥蛲榛锶芤褐腥芙?80毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺(根據(jù)例2)之后，再加入3.1毫升的41毫克金屬鈉在二甲基亞砜中的溶液。在室溫下，讓該混合物反應(yīng)20分鐘，然后用17.8毫升的0.1N醋酸水溶液中和。而后將之溶解于冰水中并用二乙醚萃取三次，混合有機(jī)相用水洗滌兩次并通過(guò)Na2SO4干燥，最后將溶劑真空汽提。使用石油醚/氯仿梯度通過(guò)硅膠對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行色層分離而提純之后，可獲得633毫克純的目的物。該產(chǎn)品通過(guò)硅膠的薄層色譜分析呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)(Rf0.6)(流動(dòng)相9∶1(V/V)氯仿/甲醇)。
1H-NMR波譜δppm(CDCl3)0.88(-CH3);1.26(-CH2-);1.8-2.3(-CH2-CH2-C＝C，-CH2-CH2-C＝0);3.1-4.3(甘油和乙醇胺C-H);5.1(甘油C2-C-H，油?；鵋C＝CH);7.25(三苯甲基C-H)，B)2-油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺在0℃下，將406毫克1-0-三苯甲基-2-油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺溶解在30毫升二氯甲烷和1毫升20%三氟化硼在甲醇的濃溶液組成的混合液中，并攪拌30分鐘。然后，加入30毫升二氯甲烷，用水將混合物洗滌三次，最后將有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥。
C)1-棕橺酰基-2-油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺將1.3克棕橺酸酐和250毫克二甲胺吡啶加入到生成的2-油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺的溶液中。在20℃下，將反應(yīng)混合物攪拌6個(gè)小時(shí)。然后，溶劑經(jīng)真空汽提而分離出來(lái)。使用不油醚/氯仿梯度將殘留物通過(guò)硅膠進(jìn)行色層分離，獲得了361毫克純凈的?；a(chǎn)物。當(dāng)它通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色譜分析時(shí)，該化合物呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)(Rf0.6)(流動(dòng)相9∶1(V/V)氯仿/甲醇)。
1H-NMR波譜δppm(CDCl3)0.88(-CH3);1.22(-CH2-);1.55(-CH2-C-CO);1.8-2.3(-CH2-CH2-C＝，-CH2-C＝0);3.1-4.3(甘油和乙醇胺C-H);5.1(甘油＝C-H，油?；鵆H＝CH);7.25(三苯甲基C-H)。
D)1-棕橺?；?2-油?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺在0℃和沒(méi)有潮汽存在的條件下，190毫克1-棕橺酰基-2-油?；?Sn-3-甘油基-(N-三苯甲基)-乙醇胺在6毫升二氯甲烷和6毫升三氟醋酸組成的12升混合液中靜置5分鐘。然后同時(shí)全部加入23毫升6%的濃氨水溶液使之中和。將水溶液相分離出來(lái)，并用2∶1(V/V)氯仿/甲醇萃取。混合的有機(jī)相用水洗滌。溶劑經(jīng)真空汽提分離之后，粗產(chǎn)品使用氯仿/甲醇梯度通過(guò)硅膠進(jìn)行色層分離而被提純。當(dāng)它通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色譜分析時(shí)，該化合物呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)(Rf0.5)(流動(dòng)相50∶25∶6(V/V/V)氯仿/甲醇/25%濃的氨水溶液)。
例16A)1-0-三苯甲基-2-亞油酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺在20℃下，將464毫克亞油酸和365毫克羰基二咪唑加入到15毫升四氫呋喃中反應(yīng)45分鐘。將生成的?；溥蛲榛锶芤杭尤氲?30毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺(根據(jù)例2)中。溶劑經(jīng)真空汽提分離出來(lái)之后，將殘留物溶解于15毫升二甲基亞砜中，并用由49毫克金屬鈉溶解于3.7毫升二甲基亞楓中而制得催化劑酸接受體來(lái)引發(fā)該反應(yīng)。反應(yīng)混合物在20℃下靜置20分鐘，并可偶爾搖蕩。然后將10.4毫升的0.1N醋酸水溶液同時(shí)全部加入進(jìn)行中和然后，該混和物用20毫升2∶1(V/V)氯仿/甲醇萃取兩次?；旌嫌袡C(jī)相連續(xù)用8毫升氯仿/甲醇/氨水溶液(3∶48∶47，V/V/V)和8毫升氯仿/甲醇/水(3∶48∶47，V/V/V)洗滌。將溶劑真空汽提并在存在苯的情況下蒸發(fā)殘留物，可獲得粗產(chǎn)品，當(dāng)使用氯仿/甲醇梯度通過(guò)硅膠進(jìn)行中等壓力的色層分離提純時(shí)，可獲得670毫克(92%收率)的純凈的化合物。通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色譜分析時(shí)，該純化化合物呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)(Rf0.61)(流動(dòng)相8∶3(V/V)甲醇/氯仿)。
B)2-亞油?；?Sn-甘油基-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺將1-0-三苯甲基用例15步驟B所述的方法，使用0.5毫升20%的三氟化硼在甲醇中的濃溶液，從435克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺中除去。
C)1-油?；?2-亞油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺。
D)1-油?；?2-亞麻子油?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺使用與例15步驟C相類似的方法，通過(guò)與油酸酐反應(yīng)，使2-亞油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺進(jìn)一步?；@得了1-油?；?2-亞油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，而用例15步驟D所述的相類似的方法，將N-三苯甲基除去。
例17A)1-0-三苯甲基-2-硬脂酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，使用與例16步驟A相類似的方法，由380毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺和350毫克硬脂肪?；溥蛲榛镞M(jìn)行反應(yīng)而制得的。
B)2-硬脂?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺是由步驟A中獲得的產(chǎn)品，使用例15步驟B所述的方法，除去1-0-三苯甲基而制得的。
C)1-油?；?2-硬脂?；?3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺D)1-油?；?2-硬脂?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺步驟B中所獲得的2-硬脂?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，使用與例15步驟C相類似的方法，和1.5克油酸酐反應(yīng)生成340毫克1-油?；?2-硬脂酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺。使用例15步驟D相類似的方法除去三苯甲基，獲得了250毫克的1-油酰基-2-硬脂?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺;使用氯仿/甲醇梯度通過(guò)硅膠對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行革色層分離提純，獲得140毫克的純凈產(chǎn)品，它在薄層色譜分析中呈現(xiàn)出單一的斑點(diǎn)，Rf值為0.5(流動(dòng)相50∶25∶6(V/V/V)氯仿/甲醇/25%濃的氨水溶液)。
例18A)1-0-三苯甲基-2-乙?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺在20℃下，300毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺(根據(jù)例2)與500毫升醋酸酐在5毫升的無(wú)水吡啶中反應(yīng)20個(gè)小時(shí)。然后將混合物倒入50毫升的冰水中，并用2∶1(V/V)氯仿/甲醇萃取兩次?；旌嫌袡C(jī)相用3∶48∶47(V/V/V)氯仿/甲醇/水洗滌兩次，通過(guò)碳酸氫鈉干燥，并抽真空促進(jìn)干燥。殘留的吡啶在甲苯存在下蒸發(fā)而被除去。該粗產(chǎn)品用氯仿/甲醇梯度通過(guò)硅膠進(jìn)行中等壓力的色層分離而被提純。獲得的純物質(zhì)(128毫克，40%收率)通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色譜分析得到單一的色斑，Rf值為0.50(流動(dòng)相8∶2(V/V)氯仿/甲醇)。
1H-NMR波譜δppm(CDCl3/CD3OD2∶1V/V);
2.0(H3C-CO，S，3H);2.8-4.2(甘油和膽堿-CH2);5.6(甘油-CH，m，1H);7.23(芳族的，3OH)1-0-三苯甲基-2-乙酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基胺)-乙醇胺，用例15中步驟B、C及D的相類似的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)化，獲得如下進(jìn)一步的產(chǎn)品B)2-乙酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺
C)1-棕橺?；?2-乙酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺D)1-棕橺?；?2-乙?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺例19A)1-0-三苯甲基-2-丙?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺在30℃下450毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺(根據(jù)例2)與900毫克丙酸酐在10毫升吡啶中反應(yīng)，獲得1-0-三苯甲基-2-丙?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，逐步混合，并將產(chǎn)品提純，該步驟與例18步驟A的方法相類似。
產(chǎn)量220毫克(理論量的45%);Rf值0.5。所獲得的產(chǎn)品用例15步驟B、C及D相類似的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)化，獲得如下的化合物B)2-丙酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺C)1-棕橺?；?2-丙?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺D)1-棕橺酰基-2-丙?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺例20A)1-0-三苯甲基-2-丁酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺
500毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺(根據(jù)例2)用由132毫克丁酸和267毫克羰基二咪唑獲得的丁?；溥蛲榛镞M(jìn)行酰化，逐步混合并對(duì)產(chǎn)品提純，該步驟按照例16步驟A的方法進(jìn)行獲得的產(chǎn)品(300毫克，56%收率;Rf值為0.52，通過(guò)硅膠，流動(dòng)相8∶2(V/V)氯仿/甲醇)用例15步驟B、C和D相類似的方法進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)，獲得如下的化合物B)2-丁酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺C)1-棕橺?；?2-丁酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺D)1-棕橺?；?2-丁?；?Sn-甘油基 3-磷酸乙醇胺例21A)1-0-三苯甲基-2-異丁?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺500毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺(根據(jù)例2)用由132毫克的異丁酸和267毫克的羧基二咪唑獲得異丁?；溥蛲榛镞M(jìn)行酰化，逐步混合，并提純?cè)摦a(chǎn)物，這些步驟按例16步驟A的方法進(jìn)行。所獲得產(chǎn)品(272毫克，50%收率;Rf值為0.53，通過(guò)硅膠、流動(dòng)相8∶2(V/V)氯仿/甲醇)給出如下色譜分析數(shù)據(jù)1H-NMR波譜δppm(CDCl3/CD3OD，2∶1，V/V)1.2(CH3，6H);2.5-3.9(甘油和膽堿CH2，8H);5.26(甘油-CH，m，1H);7.23(芳族的，3OH)。
1-0-三苯甲基-2-異丁?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，用例16步驟B、C和D相類似的方法，轉(zhuǎn)化如下的化合物B)2-異丁酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺C)1-油?；?2-異丁酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺D)1-油?；?2-異丁?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺例22A)1-0-三苯甲基-2-(3′-三氟甲基丁?；?-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺900毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺(根據(jù)例2)和500毫克3-三氟甲基丁酰酐在50毫升二氯甲烷，在加入300毫克4-N，N′-二甲胺吡啶之后，在20℃下攪拌4個(gè)小時(shí)。在加入水之后，搖蕩萃取該混合物，而有機(jī)相通過(guò)Na2SO4干燥，并經(jīng)真空蒸發(fā)掉。在0.5%(體積)氨水溶液存在下，使用氯仿/甲醇梯度通過(guò)硅膠進(jìn)行中等壓力的色層分離，對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行提純。獲得了820毫克(76%收率，Rf值0.50，通過(guò)硅膠、流動(dòng)相8∶2(V/V)氯仿/甲醇)的1-0-三苯甲基-2-(3′-三氟甲基丁酰基)-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺。該產(chǎn)品按例15步驟B、C和D相類似的方法，轉(zhuǎn)化成如下化合物B)2-(3′-三氟甲基丁酰基)-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺
C)1-棕橺?；?2-(3′-三氟甲基丁?；?-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺D)1-棕橺?；?2-(3′-三氟甲基丁酰基)-Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺例23A)1-0-三苯甲基-2-(2′-丁基己?；?-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺430毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺(根據(jù)例2)，用由200毫克2-丁基己酸和210毫克羰基二咪唑獲得的2-丁基乙?；溥蛲榛铮M(jìn)行?；鸩竭_(dá)到混合并對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行提純，這些步驟按例16步驟A的方法進(jìn)行。所獲得產(chǎn)品(370毫克、70%收率;Rf值0.55，通過(guò)硅膠，流動(dòng)相8∶2(V/V)氯仿/甲醇)，使用例15步驟B、C和D相類似的方法，進(jìn)一步反應(yīng)生成如下的化合物B)2-(2′-丁基己?；?-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺C)1-棕橺?；?2-(2′-丁基己?；?-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺D)1-棕橺?；?2-(2′-丁基己?；?-Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺例24A)1-0-三甲苯甲基-2-花生四烯?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺500毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺(根據(jù)例2)和890毫克花生四烯酸酐在50毫升二氯甲烷中，在加入300毫克4-N，N-二甲胺吡啶之后，在20℃下攪拌4個(gè)小時(shí)。加入水之后，混合物被搖蕩萃取，有機(jī)相通過(guò)Na2SO4被干燥，并經(jīng)真空蒸發(fā)掉。粗產(chǎn)品在0.5%(體積)氨水溶液存在下，使用氯仿/甲醇梯度通過(guò)硅膠進(jìn)行中等壓力的色層分離提純之后，獲得了520毫克(80%收率，Rf值為0.61，通過(guò)硅膠，流動(dòng)相8∶2(V/V)氯仿/甲醇)的1-0-三苯甲基-2-花生四烯酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺。該產(chǎn)物使用與例15步驟B、C和D相類似的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)化，獲得了如下的化合物B)2-花生四烯酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺C)1-棕橺?；?2-花生四烯?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺D)1-棕橺?；?2-花生四烯?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺例25A)1-0-三苯甲基-2-二十四烷?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺500毫克1-0-三苯甲基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺(根據(jù)例2)，使用由1.57克二十四烷酸和267毫克羰基二咪唑獲得的二十四烷酰基咪唑烷基化物進(jìn)行?；?，逐步達(dá)到混合，并將產(chǎn)物提純，該步驟按例16步驟A的方法進(jìn)行。所獲得產(chǎn)物(640毫克，90%收率，Rf值為0.6，通過(guò)硅膠，流動(dòng)相8∶2(V/V)氯仿/甲醇)按例15步驟B、C和D相類似的方法進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)，獲得如下的化合物B)2-二十四烷?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺C)1-棕橺?；?2-二十四烷?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺D)1-棕橺?；?2-二十四烷?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺例26C)1-硬脂?；?2-油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺將3.5克硬脂酸酐和625毫克4-N，N-二甲胺吡啶加入到2-油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺在150毫升的二氯甲烷的溶液中，而2-油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺是由1.1克1-0-三苯甲基-2-油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺獲得的(參見(jiàn)例15步驟A和B)。在20℃下，將反應(yīng)混合物攪拌3個(gè)小時(shí)，然后加入45毫升的氯仿/甲醇/水(3∶48∶47V/V/V)和75毫升的甲醇。經(jīng)搖蕩萃取之后，將較低相分離出來(lái)，并用45毫升的氯仿/甲醇/氮水溶液(3∶48∶47，V/V/V)洗滌兩次，并用氯仿/甲醇/水(3∶48∶47，V/V/V)洗滌一次。溶劑經(jīng)真空汽提出來(lái)之后，粗產(chǎn)品用氯仿/甲醇梯度通過(guò)硅膠進(jìn)行中等壓力的色層分離而被提純，獲得了990毫克的純產(chǎn)品(89%收率，Rf值為0.6，通過(guò)硅膠、流動(dòng)相9∶1(V/V)氯仿/甲醇)。
D)1-硬脂酰基-2-油?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺1克1-硬脂酰基-2-油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺在30毫升三氟醋酸中，在0℃下靜置5分鐘。整個(gè)過(guò)程如例15步驟D。獲得了550毫克純凈的物質(zhì)(72%收率)，通過(guò)硅膠進(jìn)行薄層色譜分析，它呈現(xiàn)出單一的色斑、Rf值為0.5(流動(dòng)相50∶25∶6(V/V/V)氯仿/甲醇/25%濃的氨水溶液)。
例27C)1-硬脂?；?2-亞油酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺D)1-硬脂?；?2-亞油?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺將2.2克硬脂酸酐和390毫克4-N，N-二甲胺吡啶加入到溶于二氯甲烷中的2-亞油?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺中(它是由700毫克1-0-三苯甲基-2-亞油酰基-Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺制得的(參見(jiàn)例16步驟A和B)，并在室溫下將混合物攪拌3個(gè)小時(shí)。所獲得產(chǎn)物與三氟醋酸反應(yīng)，并將產(chǎn)物提純，這些步驟按例15步驟D所述的方法進(jìn)行。
該工序獲得了250毫克純凈的1-硬脂酰基-2-亞油?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，通過(guò)硅胺進(jìn)行薄層色譜分析時(shí)，它是現(xiàn)出單一的色斑、Rf值為0.5(流動(dòng)相氯仿/甲醇如例26)。
權(quán)利要求
1.制備各自帶有不同取代基的、1，2-二?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸和1，2-二?；?Sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺的一種方法，其通式為
其中R1、R2和R3為相同的、或是代表3個(gè)氫原子、或是代表3個(gè)甲基；而R4和R5是不同的，并且彼此獨(dú)立地代表直鏈或帶有支鏈的C1-C24的烷烯基或直鏈或帶支鏈的、單不飽和醚或多不飽和鍵的C3-C24的烷烯基，該基團(tuán)可以是未取代的也可被一個(gè)或多個(gè)的鹵素或烷氧基取代，該方法的特征在于a)Sn-甘油基-3-膽堿磷酸或Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，其通式如下
(其中R1′、R2′和R3′或是相同的、并且各自代表甲基；或是不同的、同的、并且在該情況下，R1′、R2′和R3′基團(tuán)中的兩個(gè)總是表示氫而第三個(gè)基團(tuán)代表三苯甲基，該基團(tuán)可以是未取代的、也可被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)所取代，即C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素，它們的無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸或堿的鹽類，或者它們金屬鹽的絡(luò)合物)，與通式為T-X的活性三苯甲基衍生物(T代表三苯甲基，它可以是未取代的，也可以被一個(gè)或多個(gè)的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或鹵素所取代，而X則代表諸如氯、溴或碘等活性離去基團(tuán))，在惰性有機(jī)溶劑或混合溶劑中，在室溫至溶劑的沸點(diǎn)或混合溶劑中沸點(diǎn)最低的溶劑組份的沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行反應(yīng)，可獲得Sn-甘油基-3-膽堿磷酸或Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺的1-0-三苯甲基的衍生物，其通式為T－X Ⅲ其中R1′、R2′和R3′與通式Ⅱ所表示的意思相同，而T如通式Ⅱ所規(guī)定；b)通式Ⅱa的化合物被通式為R4COOH的羧酸酰化衍生物?；扇缦峦ㄊ降幕衔?br>其中R1′、R2′和R3′和通式Ⅱ所代表的意思相同，T和通式Ⅲ所表示的意思相同，而R4和通式Ⅰ所表示的意思相同；c)在酸的作用下，將1-0-三苯甲基自生成的通式為Ⅳ的化合物中除去，其附帶條件為，在通式Ⅳ化合物的情況下，其中R1′、R2′和R3′代表三苯甲基，所用的酸為路易斯酸，生成2-?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸或2-?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，其通式為
其中R1′、R2′、R3′和R4與上述所表示的意思相同；d)通式V的化合物進(jìn)一步被通式為R5COOH的羧酸的酰化衍生物?；?，2-二?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷1，2-二?；?Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，其通式為
其中R1′、R2′和R3′如通式Ⅱ所規(guī)定，而R4和R5和通式I所表示的意思相同；e)生成的通式為Ia的化合物，(其中R1′、R2′和R3′基團(tuán)中之一代表三苯甲基，而其余兩個(gè)代表氯)在對(duì)質(zhì)子有惰性的溶劑中，在酸的作用下轉(zhuǎn)化成通式I的化合物(其中R1、R2和R3基團(tuán)代表氫)。
2.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1的方法，其特征在于步驟a)中通式Ⅲ的活性三苯甲基衍生物為三苯甲基氯化物，其使用量相對(duì)于每摩爾所使用的通式Ⅱ的化合物要過(guò)量1.5-3倍的摩爾。
3.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1和2的方法，其特征在于步驟a)的反應(yīng)是存在叔胺或雜環(huán)堿作為質(zhì)子接受體的條件下進(jìn)行的。
4.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1到3的方法，其特征在于步驟a)的反應(yīng)是在20-80℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1到4的方法，其特征在于在步驟b)的?；磻?yīng)中，使用通式為R4COOH的羧酸咪唑烷基化物(其中R4與權(quán)項(xiàng)1中所給的意思相同)為酰化試劑，反應(yīng)是在含有二甲基亞楓和四氫呋的混合溶劑(混合比為1∶4到4∶1)中進(jìn)行的。
6.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1到5的方法，其特征在于在步驟b)的酰化反應(yīng)中，使用氫化鈉或金屬鈉作為催化酸接受體。
7.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1到6的方法，其特征在于步驟b)的?；磻?yīng)是在20-30℃的溫度下進(jìn)行的。
8.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1到7的方法，其特征在于步驟C中，使用三氟化硼/甲醇絡(luò)合物，在二氯甲烷中，在-5-+5℃溫度下，除去1-0三苯甲基。
9.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1到8的方法，其特征在于在步驟d)的?；磻?yīng)中，使用通式為R5COOH的羧酸的酸酐(其中R5與權(quán)項(xiàng)1中所給的意思相同)作為?；噭?br>10.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1到9的方法，其特征在于步驟d)的?；磻?yīng)是在二氯甲烷和4-N，N-二甲胺吡啶中進(jìn)行的。
11.根據(jù)權(quán)項(xiàng)1到10的方法，其特征在于在步驟e)中，使用三氟醋酸、在二氯甲烷中、在大約0℃的溫度下，除去N-三苯甲基。
專利摘要
制備通式Ⅰ的純對(duì)映體1，2-二?；?Sn-甘油基-3-膽堿磷酸和1，2-二?；?Sn-甘油基-3-磷酸-乙醇胺的新方法將通式Ⅱ的Sn-甘油基-3-膽堿磷酸或Sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺轉(zhuǎn)化成通式ⅡA的1-O-三苯甲基的衍生物，將?；鵕
文檔編號(hào)C07F9/09GK85104463SQ85104463
公開(kāi)日1986年12月10日 申請(qǐng)日期1985年6月11日
發(fā)明者帕爾陶夫, 赫爾梅特 申請(qǐng)人:林茨化工股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan