本發(fā)明屬于有機合成，更具體地，涉及一種脲型hatu的制備方法。

背景技術(shù)：

1、縮合反應(yīng)是廣泛應(yīng)用于有機合成和醫(yī)藥領(lǐng)域的反應(yīng)類型，尤其是在合成多肽、酰胺、酯的反應(yīng)往往離不開縮合試劑的幫助。

2、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯（英文名：2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n',n'-tetramethyluronium?hexafluorophosphate，簡稱hatu）是常用的縮合試劑，?hatu通過活化羧基，起到促進酰胺鍵生成的作用，因此廣泛用于酰胺鍵的合成。利用hatu進行酰胺化反應(yīng)，條件溫和，產(chǎn)率高，很多大位阻的縮合劑也能反應(yīng)，廣泛應(yīng)用于合成各種醫(yī)藥中間體。此外，相對于其他類似縮合劑而言，反應(yīng)速度更快，不易消旋。

3、2002年，louis?a.?carpino等人對hatu的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)活性進行了系統(tǒng)性研究。研究表明hatu存在兩種構(gòu)型即脲型和胍型，為敘述方便，本文中將脲型hatu記作o-hatu，將胍型hatu記作n-hatu，其各自結(jié)構(gòu)式如下式（1）所示：

4、

5、基于louis?a.?carpino等的研究結(jié)果可知，相比之下，o-hatu的反應(yīng)活性要明顯強于n-hatu，而n-hatu是hatu的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，在有機叔胺的存在下，o-hatu會逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閚-hatu，故目前市場所售的hatu都是n-hatu。

6、目前，尚未見報道能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模制備的工業(yè)方法。

7、為此，亟需提供一種適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的o-hatu制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明目的在于提供一種操作簡便，反應(yīng)條件溫和可放大的脲型hatu的制備方法。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、根據(jù)本發(fā)明實施例的脲型hatu的制備方法，包括如下步驟：

4、步驟s1，n-羥基-7-氮雜苯并三氮唑（以下，有時簡稱hoat）與無機堿發(fā)生反應(yīng)，得到n-羥基-7-氮雜苯并三氮唑鹽（以下，有時簡稱hoat-鹽）；

5、步驟s2，使所述n-羥基-7-氮雜苯并三氮唑鹽與四甲基氯代脲六氟磷酸酯（以下，有時簡稱tcfh）發(fā)生反應(yīng)，生成脲型hatu（以下，有時簡稱o-hatu）。

6、在本發(fā)明的一些實施例中，所述無機堿包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醋酸鹽、磷酸鹽中的任意一種或多種。

7、在本發(fā)明的一些實施例中，所述無機堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀中的任意一種或多種。

8、在本發(fā)明的一些實施例中，所述步驟s1的反應(yīng)在第一溶劑中進行，所述第一溶劑為甲醇、乙醇、或其混合溶劑。

9、在本發(fā)明的一些實施例中，所述步驟s1中，n-羥基-7-氮雜苯并三氮唑與所述無機堿中的金屬離子的摩爾比為1:(1~2)，反應(yīng)溫度為0~50℃，反應(yīng)時間為1~10小時。

10、在本發(fā)明的一些實施例中，所述步驟s1中，在反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)分離得到淡黃色固體狀的所述n-羥基-7-氮雜苯并三氮唑鹽，所述分離包括高溫水浴脫溶至干燥，或過濾并淋洗且最終干燥。

11、在本發(fā)明的一些實施例中，所述步驟s2中，反應(yīng)在第二溶劑中進行，所述第二溶劑為甲苯、苯、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的任意一種或多種。

12、在本發(fā)明的一些實施例中，所述步驟s2中，所述n-羥基-7-氮雜苯并三氮唑鹽與所述四甲基氯代脲六氟磷酸酯的摩爾比為1:（1~2），所述n-羥基-7-氮雜苯并三氮唑鹽與所述第二溶劑的質(zhì)量比為1:（5~30）。

13、在本發(fā)明的一些實施例中，所述步驟s2中，反應(yīng)溫度為0~50℃，反應(yīng)時間為10分鐘~10小時。

14、在本發(fā)明的一些實施例中，所述步驟s2中，反應(yīng)結(jié)束后，還包括：

15、對反應(yīng)體系進行過濾、烘干，得到粗品；

16、將所述粗品溶解于乙腈中，并加無水硫酸鈉干燥、過濾、烘干，得到精制的脲型hatu。

17、本發(fā)明的上述技術(shù)方案至少具有如下有益效果之一：

18、根據(jù)本發(fā)明實施例的制備方法，工藝步驟簡單，合成成本低，實驗安全性高，操作簡便，條件易控，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種脲型hatu的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述無機堿包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醋酸鹽、磷酸鹽中的任意一種或多種。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述無機堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀中的任意一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s1的反應(yīng)在第一溶劑中進行，所述第一溶劑為甲醇、乙醇、或其混合溶劑。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，n-羥基-7-氮雜苯并三氮唑與所述無機堿中的金屬離子的摩爾比為1:(1~2)，反應(yīng)溫度為0~50℃，反應(yīng)時間為1~10小時。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s1中，在反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)分離得到淡黃色固體狀的所述n-羥基-7-氮雜苯并三氮唑鹽，所述分離包括高溫水浴脫溶至干燥，或過濾并淋洗且最終干燥。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中，反應(yīng)在第二溶劑中進行，所述第二溶劑為甲苯、苯、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的任意一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中，所述n-羥基-7-氮雜苯并三氮唑鹽與所述四甲基氯代脲六氟磷酸酯的摩爾比為1:（1~2），所述n-羥基-7-氮雜苯并三氮唑鹽與所述第二溶劑的質(zhì)量比為1:（5~30）。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中，反應(yīng)溫度為0~50℃，反應(yīng)時間為10分鐘~10小時。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述步驟s2中，反應(yīng)結(jié)束后，還包括：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種脲型HATU的制備方法，包括如下步驟：步驟S1，N?羥基?7?氮雜苯并三氮唑與無機堿發(fā)生反應(yīng)，得到N?羥基?7?氮雜苯并三氮唑鹽；步驟S2，使所述N?羥基?7?氮雜苯并三氮唑鹽與四甲基氯代脲六氟磷酸酯發(fā)生反應(yīng)，生成脲型HATU。根據(jù)本發(fā)明實施例的制備方法，工藝簡單易于操作，合成成本低，實驗安全性高，條件易控，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：徐曉凱,張倩,湯嘉壘
受保護的技術(shù)使用者：安徽昊帆生物有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19