本發(fā)明涉及藥物雜質合成，尤其涉及一種來那度胺雜質a的制備方法。

背景技術：

1、來那度胺（lenalidomide），是一種抗腫瘤及抗腫瘤細胞增值的免疫調節(jié)制劑，可用于治療多發(fā)性骨髓瘤，套細胞淋巴瘤，骨髓增生異常綜合癥，其化學名稱為：3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氫-2h-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，化學結構如下所示：

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3、來那度胺來那度胺雜質a是來那度胺生產過程中產生的重要工藝雜質之一，對來那度胺的藥品質量控制有著重要的作用，定向制備來那度胺雜質a，是藥物開發(fā)過程中一個重要工作。本發(fā)明提供了一種定向合成來那度胺雜質a的方法，方法高效便捷，來那度胺雜質a的化學結構式如下所示：

4、

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種來那度胺雜質a的制備方法。

2、本發(fā)明公開了一種來那度胺雜質a的制備方法，包括以下步驟：

3、（1）將來那度胺與化合物1（2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯），在一定的堿/溶劑體系中加熱，發(fā)生環(huán)合反應，再經過柱純化，制得化合物2；

4、（2）將化合物2，在醇類溶劑/水體系中，經無機金屬還原劑/路易斯酸體系還原，再經濃縮結晶過濾干燥，制得來那度胺雜質a。

5、優(yōu)選的，步驟（1）所述溶劑為丙酮、乙腈、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、n-甲基吡咯烷酮其中的一種或者幾種的組合。

6、進一步優(yōu)選的，步驟（1）所使用的溶劑，選自n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮其中的一種。

7、優(yōu)選的，步驟（1）所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺其中的一種或者幾種的組合。

8、優(yōu)選的，步驟（1）所述的方法中，化合物1與來那度胺的摩爾投料比為1～2：1。

9、優(yōu)選的，步驟（1）所述的方法中，反應溫度為50～80℃。

10、優(yōu)選的，步驟（2）所使用的醇類溶劑，選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、正丙醇其中的一種或者幾種的組合。

11、進一步優(yōu)選的，步驟（2）所使用的溶劑，選自甲醇、乙醇其中的一種。

12、優(yōu)選的，步驟（2）所使用的所述無機金屬還原劑為還原性鐵粉、鋅粉其中的一種，所述的路易斯酸為氯化銨、鹽酸、乙酸、乙酸銨、硫酸銨其中的一種。

13、優(yōu)選的，步驟（2）所述的方法中，無機金屬還原劑與化合物2的摩爾投料比為2～6：1，路易斯酸與化合物2的摩爾投料比為1～6：1。

14、優(yōu)選的，步驟（2）所述的方法中，反應溫度為70～90℃。

15、本發(fā)明提供了一條簡單高效的來那度胺雜質a的定向合成方法，且成本低，條件溫和，僅利用來那度胺與化合物1（來那度胺中間體，2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯）經環(huán)合后還原制得，本發(fā)明制備的來那度胺雜質a純度高，可作為來那度胺質量研究的雜質對照品使用。

技術特征：

1.一種來那度胺雜質a的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的堿和溶劑體系是指在有機溶劑中加入堿，其中：所述有機溶劑選自丙酮、乙腈、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、n-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種；所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺中的一種或幾種。

3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中的有機溶劑為n,n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮。

4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯與來那度胺的摩爾比為1～2:1。

5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)的反應溫度為50～80℃。

6.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、正丙醇中的一種或幾種。

7.根據(jù)權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的醇類溶劑為甲醇或乙醇。

8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的無機金屬還原劑選自還原性鐵粉、鋅粉中的一種；所述路易斯酸選自氯化銨、鹽酸、乙酸、乙酸銨、硫酸銨中的一種。

9.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中無機金屬還原劑與化合物2的摩爾比為2～6:1，路易斯酸與化合物2的摩爾比為1～6:1。

10.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)的反應溫度為70～90℃。

技術總結
本發(fā)明涉及藥物雜質合成技術領域，尤其涉及一種來那度胺雜質A的制備方法，包括以下步驟：(1)將來那度胺與化合物1，在堿和溶劑體系中加熱，發(fā)生環(huán)合反應，再經過柱純化，制得化合物2，所述化合物1為2?溴甲基?3?硝基苯甲酸甲酯；(2)將所述化合物2，在醇類溶劑和水體系中，經無機金屬還原劑和路易斯酸體系還原，再經濃縮結晶過濾干燥，制得來那度胺雜質A，本發(fā)明提供了一條簡單高效的來那度胺雜質A的定向合成方法，且成本低，條件溫和，僅利用來那度胺與化合物1（來那度胺中間體，2?溴甲基?3?硝基苯甲酸甲酯）經環(huán)合后還原制得，本發(fā)明制備的來那度胺雜質A純度高，可作為來那度胺質量研究的雜質對照品使用。

技術研發(fā)人員：李智敏,黃通,王勇
受保護的技術使用者：廣州科銳特藥業(yè)有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19