本技術(shù)涉及被取代的吡咯并吡啶jak抑制劑及其制造方法和使用方法。本文實(shí)施方案針對(duì)具有式(i)至式(iv)的結(jié)構(gòu)的化合物或其衍生物，其中r基團(tuán)、環(huán)標(biāo)記和n值在本文中定義：本文公開(kāi)了新型吡咯并吡啶化合物和組合物及其作為用于治療疾病的藥物的應(yīng)用。還提供在人受試者或動(dòng)物受試者中抑制jak1和jak3激酶活性的方法，以用于治療jak1和/或jak3介導(dǎo)的疾病。

背景技術(shù)：

1、詹納斯激酶(janus?kinase)(jak)是非受體酪氨酸激酶的亞組，其對(duì)于轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)源于i型細(xì)胞因子受體和ii型細(xì)胞因子受體的信號(hào)是必不可少的，并且其的酶活性對(duì)于細(xì)胞因子的生物學(xué)活性而言必不可少。jak激酶家族由四個(gè)家族成員組成：jak1、jak2、jak3和tyk2，并且這些激酶對(duì)于免疫系統(tǒng)中以及更廣泛的其他組織中的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)而言是重要的。jak的激酶活性針對(duì)jak本身、細(xì)胞因子受體的細(xì)胞內(nèi)部分和幾種其他底物(包含stat轉(zhuǎn)錄因子家族的成員)。stat(stat1至stat6)對(duì)多種類型的細(xì)胞(包含免疫細(xì)胞)中的基因轉(zhuǎn)錄具有特定且獨(dú)特的作用，并且在過(guò)程(如細(xì)胞增殖和分化)中是關(guān)鍵的。由于這些激酶在免疫和炎癥中具有廣泛的作用，因此已經(jīng)開(kāi)發(fā)出許多小分子藥物來(lái)干預(yù)其中jak激酶信號(hào)傳導(dǎo)致病的疾病。這些藥物起初被開(kāi)發(fā)用于全身性施用，以預(yù)防器官移植排斥。后來(lái)，它們已經(jīng)被開(kāi)發(fā)為用于血液惡性腫瘤、以及自身免疫性疾病和炎性疾病(舉例來(lái)說(shuō)，包含類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、強(qiáng)硬性脊椎炎、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、脫發(fā)紊亂和白癜風(fēng))的潛在療法。最近，由于與jak激酶的全身性抑制有關(guān)的血液學(xué)毒性、免疫抑制毒性和代謝毒性，已經(jīng)描述了這些抑制劑作為局部藥劑的局部遞送。這些包含斑禿、特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、銀屑病、炎性腸病、和干眼等。本文描述了被預(yù)期具有出色的口服生物利用度和局部生物利用度并且對(duì)于全身性自身免疫疾病有用的化合物，以及被設(shè)計(jì)成具有有限的穩(wěn)定性且從而限制全身性暴露、因此最適合于局限性(例如，局部)藥物遞送的化合物。

2、已經(jīng)證明由細(xì)胞因子激活的細(xì)胞因子受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)與受體胞質(zhì)域相關(guān)的jak激酶發(fā)生。受體刺激造成jak的激活和相關(guān)受體鏈的胞質(zhì)域的隨后磷酸化。這產(chǎn)生了sh2結(jié)合域，sh2結(jié)合域用于招募被稱為stat(信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal?transducerand?activator?of?transcription))的潛在的胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)與磷酸化的細(xì)胞因子受體結(jié)合時(shí)，stat自身在酪氨酸殘基上被磷酸化，這導(dǎo)致sh2域介導(dǎo)的同二聚體和異二聚體形成并易位至細(xì)胞核。一旦到達(dá)細(xì)胞核，這些蛋白質(zhì)就誘導(dǎo)與原始細(xì)胞因子受體的激活相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄。這種事件(在幾分鐘內(nèi)stat蛋白磷酸化，并且在幾小時(shí)內(nèi)stat誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄)順序適于表征化合物的細(xì)胞效能和告知結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系兩者。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明不限于所描述的特定過(guò)程、制劑、組合物、或方法，因?yàn)檫@些可以變化。還應(yīng)當(dāng)理解的是，說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)僅出于描述特定型式或?qū)嵤┓桨傅哪康?，而非旨在限制本文?shí)施方案的范圍，本文實(shí)施方案的范圍將僅由所附權(quán)利要求限定。除非另外定義，否則本文中使用的全部技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義相同的含義。盡管與本文描述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料都可以用于本文實(shí)施方案的實(shí)施方案的實(shí)踐或測(cè)試中，但現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、裝置、和材料。本文提及的全部出版物都通過(guò)引用被整體并入。本文中的任何內(nèi)容均不應(yīng)當(dāng)解釋為承認(rèn)本文的實(shí)施方案無(wú)權(quán)借助在先發(fā)明而早于這樣的公開(kāi)。

2、在一方面，提供了一種式(i)的化合物、或式(i)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：

3、

4、其中：

5、r1選自-co2r5、-c1～c5烷基-co2r5、-c3～c6環(huán)烷基-co2r5、-nhco2r5、-n(c1～c5烷基)-co2r5、-o-co2r5、或-c1～c5烷基-o-co2r5；

6、r2選自h、-c1～c4烷基、-c3～c6環(huán)烷基、或-c1～c2烷基-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)可選地被選自鹵族元素、-oh、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

7、n是0、1或2；

8、環(huán)a在一個(gè)或更多個(gè)碳處被一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)r3取代基取代，其中每個(gè)r3基團(tuán)獨(dú)立地選自h、鹵族元素、-c1～c4烷基、-c3～c6環(huán)烷基、-oh、或-o-c1～c5烷基，其中每個(gè)烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)可選地被選自鹵族元素、-oh、-c1～c5烷基烷氧基、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

9、環(huán)a的相同碳原子或不同碳原子上的兩個(gè)r3基團(tuán)能夠可選地連接以與環(huán)a形成螺環(huán)環(huán)系或雙環(huán)環(huán)系；

10、r4選自-c(o)-r6、-ch2r6、-c(o)-ch＝ch2、-c(o)-c(ch2och3)＝ch2、

11、-c(o)-ch＝chch3、-c(o)-ch＝chch2nr7r8、-c(o)-c1～c5烷基、或-c(o)-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)能夠可選地被選自-oh、鹵族元素、炔烴、或-cn的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

12、r5選自-c1～c5烷基、或-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)能夠可選地被選自鹵族元素、-oh、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

13、r6選自-c1～c5烷基、-c3～c6環(huán)烷基、-c1～c5烷基-c3～c6環(huán)烷基、-nr7r8、-o-芳基、-o-雜芳基、芳基、或雜芳基，其中烷基基團(tuán)、環(huán)烷基基團(tuán)、芳基基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)能夠可選地被選自鹵族元素、-cn、炔烴、-oh、三氟甲基、-o-c1～c5烷基、或-o-c3～c6環(huán)烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

14、r7和r8獨(dú)立地選自h、-c1～c5烷基、-c1～c5烷氧基、或-c3～c5環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)能夠可選地被選自鹵族元素、-oh、或-cn的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；并且

15、r7和r8能夠可選地連接成環(huán)以形成諸如哌啶、吡咯烷的雜環(huán)，或者與另外的雜原子連接以形成諸如嗎啉的環(huán)。

16、在一些實(shí)施方案中，r1是-co2r5。在一些實(shí)施方案中，r1是-c1～c5烷基-co2r5。在一些實(shí)施方案中，r1是-c3～c6環(huán)烷基-co2r5。在一些實(shí)施方案中，r1是-nhco2r5。在一些實(shí)施方案中，r1是-n(c1～c5烷基)-co2r5。在一些實(shí)施方案中，r1是-o-co2r5。在一些實(shí)施方案中，r1是-c1～c5烷基-o-co2r5。

17、在一方面，提供了一種式(ii)的化合物、或式(ii)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：

18、

19、其中：

20、r10選自-co2r50、-c1～c5烷基-co2r50、-c3～c6環(huán)烷基-co2r50、-nhco2r50、-n(c1～c5烷基)-co2r50、-o-co2r50、或-c1～c5烷基-o-co2r50：

21、r20選自h、-c1～c4烷基、-c3～c6環(huán)烷基、或-c1～c2烷基-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)可選地被選自鹵族元素、-oh、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

22、n是0或1；

23、環(huán)i在一個(gè)或更多個(gè)碳處被一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)r30取代基取代，其中每個(gè)r30基團(tuán)獨(dú)立地選自h、鹵族元素、-c1～c4烷基、-c3～c6環(huán)烷基、-oh、-o-c1～c5烷基、-nr70c(o)-ch＝ch2、-nr70c(o)-c(ch2och3)＝ch2、-nr70c(o)-ch＝chch3、或-nr70c(o)-ch＝chch2nr80r90，其中每個(gè)烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)可選地被選自鹵族元素、-oh、-c1～c5烷基烷氧基、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

24、環(huán)i的相同碳原子上的兩個(gè)r30基團(tuán)或不同碳原子上的兩個(gè)或三個(gè)r30基團(tuán)能夠可選地連接以與環(huán)i形成諸如金剛烷基的螺環(huán)環(huán)系、雙環(huán)環(huán)系或三環(huán)環(huán)系；

25、r40選自h、-oh、-c(o)-r60、-or60、-o-c(o)-r60、-nr70-c(o)-r60、-c1～c4烷基-c(o)-r60、-so2-r60、-so2-nr80r90、-c1～c4烷基-so2-r60、或-c1～c4烷基-so2nr80r90；

26、r50選自-c1～c5烷基、或-c3～c5環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)能夠可選地被選自鹵族元素、-oh、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

27、r60選自-c1～c5烷基、-c3～c6環(huán)烷基或-c1～c5烷基-c3～c5環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)能夠可選地被選自鹵族元素、-cn、炔烴、-oh、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

28、r70選自h、-c1～c5烷基或-c3～c5環(huán)烷基；

29、r80和r90獨(dú)立地選自h、-c1～c5烷基、-c1～c5烷氧基、-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)能夠可選地被選自鹵族元素、-oh、或-cn的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；并且

30、r80和r90能夠可選地連接成環(huán)以形成諸如哌啶、吡咯烷的雜環(huán)，或者與另外的雜原子連接以形成諸如嗎啉的環(huán)；

31、其中式(ii)的化合物不是：

32、

33、4-(((1r，2s，3s，5s，7s)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

34、

35、4-(環(huán)己基氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

36、

37、4-(環(huán)戊基氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

38、

39、4-(環(huán)庚基氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

40、

41、4-(((1s，2r)-2-甲基環(huán)己基)氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

42、

43、4-(((1r，2s)-2-甲基環(huán)己基)氨基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

44、

45、4-((3-甲基環(huán)己基)氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

46、

47、4-((4-甲基環(huán)己基)氨基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

48、

49、4-((2,2-二甲基環(huán)己基)氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、或

50、

51、4-(((1s，2r)-2-乙基環(huán)己基)氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。

52、在一些實(shí)施方案中，r10是-co2r50；r20選自h、-c1～c4烷基、-c3～c6環(huán)烷基、或-c1～c2烷基-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)可選地被選自鹵族元素、-oh、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代。

53、在一些實(shí)施方案中，r10是-c1～c5烷基-co2r50。在一些實(shí)施方案中，r10是-c3～c6環(huán)烷基-co2r5。在一些實(shí)施方案中，r10是-nhco2r50。在一些實(shí)施方案中，r10是-n(c1～c5烷基)-co2r50。在一些實(shí)施方案中，r10是-o-co2r50。在一些實(shí)施方案中，r10是-c1～c5烷基-o-co2r50。

54、在一方面，提供了一種式(iii)的化合物、或式(iii)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：

55、

56、其中：

57、r1000選自-co2r5000、-c1～c5烷基-co2r5000、-c3～c6環(huán)烷基-co2r5000、-nhco2r5000、-n(c1～c5烷基)-co2r5000、-o-co2r5000、或-c1～c5烷基-o-co2r5000；

58、r2000選自h、-c1～c4烷基、-c3～c6環(huán)烷基、或-c1～c2烷基-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)可選地被選自鹵族元素、-oh、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

59、n是0、1或2；

60、環(huán)q在一個(gè)或更多個(gè)碳處被一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)r3取代基取代，其中每個(gè)r3000基團(tuán)獨(dú)立地選自h、鹵族元素、-c1～c4烷基、-c3～c6環(huán)烷基、-oh、或-o-c1～c5烷基，其中每個(gè)烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)可選地被選自鹵族元素、-oh、-c1～c5烷基烷氧基、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

61、環(huán)q的相同碳原子或不同碳原子上的兩個(gè)r3000基團(tuán)能夠可選地連接以與環(huán)q形成螺環(huán)環(huán)系或雙環(huán)環(huán)系；

62、r4000選自-c(o)-r6000、-ch2r6000、-c(o)-ch＝ch2、-c(o)-c(ch2och3)＝ch2、-c(o)-ch＝chch3、-c(o)-ch＝chch2nr7r8、-c(o)-c1～c5烷基、或-c(o)-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)能夠可選地被選自-oh、鹵族元素、炔烴、或-cn的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

63、r5000選自h、-c1～c5烷基、和-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)能夠可選地被選自鹵族元素、-oh、-c3～c5環(huán)烷基、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

64、r6000選自-c1～c5烷基、-c3～c6環(huán)烷基、-c1～c5烷基-c3～c6環(huán)烷基、-nr7000r8000、-o-芳基、-o-雜芳基、芳基、或雜芳基，其中烷基基團(tuán)、環(huán)烷基基團(tuán)、芳基基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)能夠可選地被選自鹵族元素、-cn、炔烴、-oh、三氟甲基、-o-c1～c5烷基、或-o-c3～c6環(huán)烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

65、r7000和r8000獨(dú)立地選自h、-c1～c5烷基、-c1～c5烷氧基、或-c3～c5環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)能夠可選地被選自鹵族元素、-oh、-cn、或-c3～c5環(huán)烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

66、r7000和r8000能夠可選地連接成環(huán)以形成諸如哌啶、吡咯烷的雜環(huán)、或者與另外的雜原子連接以形成諸如嗎啉的環(huán)。

67、在一方面，提供了一種式(iv)的化合物、或式(iv)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：

68、

69、其中：

70、r10000選自-co2r50000、-c1～c5烷基-co2r50000、-c3～c6環(huán)烷基-co2r50000、-nhco2r50000、-n(c1～c5烷基)-co2r50000、-o-co2r50000、或-c1～c5烷基-o-co2r50000；

71、r20000選自h、-c1～c4烷基、-c3～c6環(huán)烷基、或-c1～c2烷基-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)可選地被選自鹵族元素、-oh、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

72、n是o或1；

73、環(huán)s在一個(gè)或更多個(gè)碳處被一個(gè)、兩個(gè)、或三個(gè)r30取代基取代，其中每個(gè)r30000基團(tuán)獨(dú)立地選自h、鹵族元素、-c1～c4烷基、-c3～c6環(huán)烷基、-oh、-o-c1～c5烷基、-nr70000c(o)-ch＝ch2、-nr70000c(o)-c(ch2och3)＝ch2、-nr70000c(o)-ch＝chch3、或-nr70000c(o)-ch＝chch2nr80000r90000，其中每個(gè)烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)可選地被選自鹵族元素、-cn、-oh、-c1～c5烷基烷氧基、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

74、環(huán)s的相同碳原子上的兩個(gè)r30000基團(tuán)或不同碳原子上的兩個(gè)或三個(gè)r30基團(tuán)能夠可選地連接以與環(huán)s形成諸如金剛烷基的螺環(huán)環(huán)系、雙環(huán)環(huán)系、或三環(huán)環(huán)系；

75、r40000選自h、-oh、-c(o)-r60000、-or60000、-o-c(o)-r60000、-nr70000-c(o)-r60000、-c1～c4烷基-c(o)-r60000、-so2-r60000、-so2-nr80000r90000、-c1～c4烷基-so2-r60000、或-c1～c4烷基-so2nr80000r90000；

76、r50000選自h、-c1～c5烷基、和-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)能夠可選地被選自鹵族元素、-oh、-c3～c5環(huán)烷基、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

77、r60000選自-c1～c5烷基、-c3～c6環(huán)烷基或-c1～c5烷基-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)能夠可選地被選自鹵族元素、-cn、炔烴、-oh、或-o-c1～c5烷基的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；

78、r70000選自h、-c1～c5烷基或-c3～c6環(huán)烷基；

79、r80000和r90000獨(dú)立地選自h、-c1～c5烷基、-c1～c5烷氧基、或-c3～c6環(huán)烷基，其中烷基基團(tuán)能夠可選地被選自鹵族元素、-oh、或-cn的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代；并且

80、r80000和r90000能夠可選地連接成環(huán)以形成諸如哌啶、吡咯烷的雜環(huán)、或者與另外的雜原子連接以形成諸如嗎啉的環(huán)。

81、其中式(iv)的化合物不是

82、

83、4-(((1r，2s，3s，5s，7s)-5-羥基金剛烷-2-基)氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

84、

85、4-(環(huán)己基氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

86、

87、4-(環(huán)戊基氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

88、

89、4-(環(huán)庚基氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

90、

91、4-(((1s，2r)-2-甲基環(huán)己基)氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

92、

93、4-(((1r,2s)-2-甲基環(huán)己基)氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

94、

95、4-((3-甲基環(huán)己基)氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

96、

97、4-((4-甲基環(huán)己基)氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、

98、

99、4-((2，2-二甲基環(huán)己基)氨基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯、或

100、

101、4-(((1s，2r)-2-乙基環(huán)己基)氨基)-1h-吡咯并「2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯。

102、在一些實(shí)施方案中，化合物選自由下列組成的組：

103、

104、

105、

106、

107、

108、

109、

110、

111、

112、

113、

114、

115、

116、

117、

118、

119、

120、

121、

122、

123、

124、

125、

126、在一些實(shí)施方案中，化合物選自由下列組成的組：

127、

128、

129、在一些實(shí)施方案中，化合物選自由下列組成的組：

130、

131、

132、

133、在一方面，提供了一種藥物組合物，藥物組合物包括治療有效量的本發(fā)明公開(kāi)的化合物、化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、化合物的衍生物、或其組合；以及藥學(xué)上可接受的載體。

134、在一方面，提供了一種在有需要的受試者中治療jak1和/或jak3介導(dǎo)的疾病的方法，方法包括向受試者施用治療有效量的本發(fā)明公開(kāi)的化合物、化合物的衍生物、或其組合。

135、在一些實(shí)施方案中，方法還包括施用另外的治療劑。

136、在一些實(shí)施方案中，jak1和/或jak3介導(dǎo)的疾病選自由下列組成的組：自身免疫紊亂或自身免疫應(yīng)答、免疫應(yīng)答的廣泛激活、細(xì)菌感染、病毒感染、炎癥、慢性和/或急性炎性紊亂或病況、和/或自身炎性紊亂、纖維化紊亂、代謝紊亂、贅生物、心血管紊亂、腦血管紊亂、皮膚紊亂、瘙癢、毛發(fā)缺損紊亂、癌癥或惡性腫瘤、自身免疫性結(jié)締組織病、自身免疫病況；斯蒂爾病、成年起病型斯蒂爾病、th17相關(guān)性炎癥、多軟骨炎(例如，復(fù)發(fā)性多軟骨炎)；肌炎、多肌炎、自身免疫性肌炎、皮肌炎、幼年型皮肌炎；重癥肌無(wú)力；關(guān)節(jié)炎(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身起病型幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、炎癥性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎)、脊椎炎/脊椎關(guān)節(jié)炎/脊椎關(guān)節(jié)病(強(qiáng)硬性脊椎炎)、痛風(fēng)、硬皮病(全身性硬皮病、幼年型硬皮病)、賴特綜合征/反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、狼瘡/系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)(紅斑狼瘡、兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡(亞急性皮膚狼瘡、慢性皮膚狼瘡/盤(pán)狀狼瘡、凍瘡樣紅斑狼瘡))、風(fēng)濕性多肌痛、起止點(diǎn)炎、混合型結(jié)締組織病、起止點(diǎn)病、心臟炎、心肌炎、血管生成紊亂、骨髓增生異常綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄(動(dòng)脈粥樣硬化性冠狀動(dòng)脈再狹窄)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗死、心臟移植物血管病變、移植性動(dòng)脈病；血管炎(大血管血管炎、小血管血管炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、血管炎綜合征，血管炎綜合征包含大動(dòng)脈炎、韋格納肉芽腫、白塞病)、干擾素基因刺激蛋白(sting)相關(guān)的嬰兒期起病型血管病變(savi)；胃腸道紊亂、小腸結(jié)腸炎、結(jié)腸炎、炎性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病)、腸易激綜合征、腸炎綜合征/痙攣性結(jié)腸、乳糜瀉；急性胰腺炎和慢性胰腺炎；原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、黃疸、肝硬化(例如，原發(fā)性膽汁性肝硬化、或歸因于脂肪性肝病(例如，酒精性脂肪變性和非酒精性脂肪變性)的肝硬化)；食管炎、胃炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎病、免疫介導(dǎo)的腎小球性腎病、自身免疫性腎病、膜性腎小球病、慢性進(jìn)行性腎病、糖尿病性腎臟疾病/糖尿病性腎病、腎纖維化、腎缺血/再灌注損傷、hiv相關(guān)性腎病、輸尿管梗阻性腎病、腎小球硬化癥、蛋白尿、腎病綜合征、多囊性腎臟疾病、常染色體顯性多囊性腎臟疾病、腎小球腎炎、慢性腎臟疾病(例如，糖尿病性腎病)、高血壓誘導(dǎo)的腎病、糖尿病性腎臟疾病、狼瘡性腎炎；間質(zhì)性膀胱炎；牙周炎、齦炎；肺部炎癥、竇炎、肺炎、支氣管炎、哮喘、支氣管哮喘、丘-施綜合征、細(xì)支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎、慢性阻塞性肺病(copd)、間質(zhì)性肺疾病(肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化)、急性肺損傷、肺纖維化(例如，特發(fā)性肺纖維化或囊性纖維化)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、急性肺損傷、藥物誘導(dǎo)的肺損傷；梅尼埃?。谎鄄课蓙y，眼部紊亂包含(例如)眼部炎癥、葡萄膜炎、干眼/干燥性角膜結(jié)膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎、角膜炎/角膜病、脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜病變(糖尿病性視網(wǎng)膜病變、免疫介導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、濕性黃斑變性、干性(老年性)黃斑變性)；肥大細(xì)胞增生病、缺鐵性貧血、尿毒癥、嗜酸細(xì)胞增多綜合征(hes)、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病(smcd)、骨髓增生異常綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜；骨吸收疾??；神經(jīng)退行性紊亂、神經(jīng)紊亂/神經(jīng)肌肉紊亂(例如)，多發(fā)性硬化、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)(家族性als、散發(fā)性als)、阿爾茨海默病、重癥肌無(wú)力、蘭-伊肌無(wú)力綜合征(lems)、格林-巴利綜合征、腦膜炎、腦炎、創(chuàng)傷性腦損傷；神經(jīng)系統(tǒng)損害、寄生蟲(chóng)妄想癥、神經(jīng)元過(guò)程和感覺(jué)知覺(jué)的調(diào)節(jié)異常、中風(fēng)/神經(jīng)元缺血、脊髓損傷、外周神經(jīng)病變、觸幻覺(jué)、脊髓損傷、精神疾??；感覺(jué)異常性疼痛(急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、或纖維肌痛)、神經(jīng)刺激、外周神經(jīng)病變；瘙癢/癢病(特應(yīng)性瘙癢、干燥性瘙癢、與銀屑病相關(guān)的瘙癢/銀屑病性癢病/銀屑病相關(guān)性癢病)、急性瘙癢、慢性瘙癢、特發(fā)性瘙癢、慢性特發(fā)性癢病、膽汁性癢病、肝膽相關(guān)性癢病、腎相關(guān)性癢病/腎癢病、尿毒癥性癢病、膽汁郁積、妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積、慢性單純性苔癬相關(guān)性瘙癢、淋巴瘤相關(guān)性癢病、白血病相關(guān)性癢病、結(jié)節(jié)性癢疹、特應(yīng)性皮炎相關(guān)性癢病、特應(yīng)性癢病/特應(yīng)性瘙癢、大皰性癢病、肱橈肌瘙癢、神經(jīng)原性癢病、神經(jīng)性癢病、感覺(jué)異常性背痛、hiv相關(guān)性瘙癢性丘疹、精神性癢病、游泳者癢病、瘙癢或尿毒癥性癢病、蕁麻疹性癢?。黄つw病(例如)，皮膚病藥物反應(yīng)/藥疹、干燥病/皮膚干燥、皮疹、皮膚致敏、皮膚刺激、曬斑、修面、體虱、頭虱/虱病、陰虱、皮膚幼蟲(chóng)移行癥、疥瘡、寄生蟲(chóng)感染、昆蟲(chóng)感染、蕁麻疹/蕁麻疹、丘疹性蕁麻疹、昆蟲(chóng)咬傷、昆蟲(chóng)刺傷、頭皮屑、皮膚上的異物或裝置、真菌感染、皰疹、水痘/水痘、嗜酸性毛囊炎、妊娠皮膚病/妊娠瘙癢性蕁麻疹性丘疹及斑塊病(pupp)、炎性皮膚病、嗜中性皮膚病、組織細(xì)胞樣嗜中性皮膚病、腸旁路綜合征皮膚病、銀屑病/尋常型銀屑病、扁平苔蘚、硬化性萎縮性苔蘚、痤瘡(尋常型痤瘡、粉刺型痤瘡、炎性痤瘡、結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡、瘢痕性痤瘡、頸項(xiàng)部疤痕疙瘩性痤瘡)、特應(yīng)癥(變應(yīng)性接觸性致敏、變應(yīng)性皮炎)、皮炎(特應(yīng)性皮炎/濕疹、接觸性皮炎、光照性皮炎、脂溢性皮炎、瘀滯性皮炎)、急性發(fā)熱性嗜中性皮膚病(斯威特綜合征)、慢性非典型中性粒細(xì)胞與脂肪代謝障礙性皮膚病和高溫綜合征(candle綜合征)、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、壞疽性膿皮病、脫發(fā)(眉毛脫落、鼻內(nèi)毛發(fā)脫落、瘢痕性脫發(fā)(中央離心性疤痕性脫發(fā))、非瘢痕性脫發(fā)(斑禿(aa)(斑塊型aa、全禿(at)、普禿(au)、蛇形斑禿、馬蹄形斑禿))、雄激素源性/雄激素性脫發(fā)(aga)/男性及女性型aga)、靜止期脫發(fā)、頭癬、稀毛癥(單純性遺傳性稀毛癥)、毛發(fā)扁平苔蘚(前額纖維化性脫發(fā))、點(diǎn)狀掌跖角皮病、持久隆起性紅斑(eed)、嗜中性外分泌性汗腺炎、柵欄狀嗜中性肉芽腫性皮炎、嗜中性蕁麻疹皮膚病、白癜風(fēng)，白癜風(fēng)包含節(jié)段型白癜風(fēng)(單節(jié)段型白癜風(fēng)、雙節(jié)段型白癜風(fēng)、多節(jié)段型白癜風(fēng))、非節(jié)段型白癜風(fēng)(肢端型白癜風(fēng)、面部型白癜風(fēng)、或肢端面部型白癜風(fēng)、面部中央型白癜風(fēng)、粘膜型白癜風(fēng)、碎紙樣白癜風(fēng)、三色白癜風(fēng)、邊緣性炎性白癜風(fēng)、四色白癜風(fēng)、藍(lán)色白癜風(fēng)、凱布內(nèi)現(xiàn)象、尋常型白癜風(fēng)、泛發(fā)型白癜風(fēng)、普發(fā)型白癜風(fēng))、混合型白癜風(fēng)/非節(jié)段型白癜風(fēng)伴發(fā)節(jié)段型白癜風(fēng)、局限型白癜風(fēng)、孤立性粘膜型白癜風(fēng)、或者伴有或不伴有白發(fā)(身體毛發(fā)受累)的白癜風(fēng)；大皰性疾病、免疫性大皰性疾病(大皰性類天皰瘡、疤痕性類天皰瘡、尋常型天皰瘡、線性iga疾病)、妊娠性類天皰瘡、著色性干皮?。焕w維化和瘢痕形成的紊亂：纖維瘤、肝臟纖維化、肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化、諸如硬皮病、纖維化增加、疤痕疙瘩、術(shù)后瘢痕的低度瘢痕形成；傷口愈合、手術(shù)瘢痕形成、輻射誘導(dǎo)的纖維化(例如，頭頸部、胃腸道或肺部)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘢痕形成、消化道或胃腸道纖維化、腎纖維化、肝臟纖維化或膽管纖維化、肝纖維化(例如，非酒精性脂肪性肝炎、丙型肝炎、或肝細(xì)胞癌)、心臟纖維化(例如，心內(nèi)膜心肌纖維化或心房纖維化)、眼部瘢痕形成、纖維硬化、瘢痕生長(zhǎng)、傷口或痂愈合、疤痕疙瘩、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜后纖維化/奧蒙德病、進(jìn)行性大塊纖維化、腎源性系統(tǒng)性纖維化；斯耶格倫綜合征、結(jié)節(jié)病、家族性地中海熱、冷吡啉相關(guān)周期性綜合征(默-韋綜合征、家族性寒冷性自身炎性綜合征/家族性寒冷性蕁麻疹/tnf受體相關(guān)周期性綜合征、新生兒起病多系統(tǒng)炎性疾病)、氧過(guò)多誘導(dǎo)的炎癥、再灌注損傷、術(shù)后創(chuàng)傷、組織損傷、高溫綜合征；糖尿病(i型糖尿病、ii型糖尿病)/糖尿病、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯病、艾迪生病、卡斯?fàn)栭T(mén)病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、絕經(jīng)期、肥胖癥、類固醇耐藥性、葡萄糖耐受不良、代謝綜合征、甲狀腺疾病、垂體炎；系統(tǒng)性免疫衰老；自身免疫性萎縮性胃炎、惡性貧血的自身免疫性萎縮性胃炎、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性睪丸炎、古德帕斯徹病、斯耶格倫綜合征、自身免疫性血小板減少、交感性眼炎；自身免疫性疾病的繼發(fā)血液學(xué)表現(xiàn)(例如，貧血)、自身免疫性溶血綜合征(自身免疫性溶血性貧血)、自身免疫性肝炎和炎性肝炎、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性血小板減少、硅酮植入相關(guān)的自身免疫性疾病、藥物誘導(dǎo)的自身免疫、hiv相關(guān)的自身免疫性綜合征、金屬誘導(dǎo)的自身免疫、自身免疫性聾、自身免疫性甲狀腺紊亂；過(guò)敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)包含超敏反應(yīng)，如i型超敏反應(yīng)(例如，包含過(guò)敏癥)、ii型超敏反應(yīng)(例如，古德帕斯徹病、自身免疫性溶血性貧血)、iii型超敏反應(yīng)疾病(例如，阿圖斯反應(yīng)、血清病)和iv型超敏反應(yīng)(例如，接觸性皮炎、同種異體移植排斥)；急性感染和慢性感染、膿毒癥綜合征(膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、外毒素誘導(dǎo)的中毒性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、革蘭氏陽(yáng)性膿毒癥、真菌性膿毒癥、中毒性休克綜合征)；急性感染和慢性感染、膿毒癥綜合征(膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、外毒素誘導(dǎo)的中毒性休克、革蘭氏陰性膿毒癥、革蘭氏陽(yáng)性膿毒癥、真菌性膿毒癥、中毒性休克綜合征)；排斥反應(yīng)：移植物抗宿主反應(yīng)/移植物抗宿主病、同種異體移植排斥(例如，急性同種異體移植排斥或慢性同種異體移植排斥)、早期移植排斥；惡性腫瘤、癌癥、淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、實(shí)體瘤、畸胎瘤、轉(zhuǎn)移性紊亂和骨紊亂、內(nèi)部癌癥、骨癌、口腔癌/咽癌、食管癌、喉癌、胃癌、腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌(例如，非小細(xì)胞肺癌或小細(xì)胞肺癌)、肝癌(肝臟癌)、胰腺癌、神經(jīng)癌、腦癌(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、和神經(jīng)鞘瘤)、頭頸癌、咽喉癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、睪丸癌、膀胱癌、腎癌(腎臟癌)、乳腺癌、膽囊癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、眼癌(眼部惡性腫瘤)、和皮膚癌(黑素瘤、角化棘皮瘤)；以及纖維化癌癥、纖維瘤、纖維腺瘤、纖維肉瘤、骨髓增生性紊亂、贅生物(造血組織贅生物、脊髓贅生物、淋巴組織贅生物(骨髓纖維化、原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板增多))、白血病(急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病和慢性髓細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒-單核細(xì)胞型白血病(cmml)、或前髓細(xì)胞白血病)、多發(fā)性骨髓瘤及其他骨髓性惡性腫瘤(骨髓纖維化伴髓樣化生(mmm)、原發(fā)性骨髓纖維化(pmf)、特發(fā)性骨髓纖維化(imf))、淋巴瘤(霍奇金病、皮膚淋巴瘤(皮膚t細(xì)胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病))、淋巴瘤(例如，b細(xì)胞淋巴瘤、t細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、肥大細(xì)胞瘤、霍奇金病、或非霍奇金病)；卡波西肉瘤、橫紋肌肉瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、甲狀腺濾泡狀癌；外源性阿片類物質(zhì)或合成阿片類物質(zhì)的增加的累積、感覺(jué)異常性背痛、強(qiáng)迫性障礙、與強(qiáng)迫性障礙相關(guān)的懷鄉(xiāng)癥、及其組合。

137、在一些實(shí)施方案中，另外的治療劑選自：化學(xué)治療劑、抗增殖劑、抗炎藥劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、用于治療心血管疾病的藥劑、用于治療糖尿病的藥劑、用于治療免疫缺陷紊亂的藥劑、及其組合。

138、定義

139、還必須注意的是，除非上下文另外明確指出，否則如本文和所附權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包含復(fù)數(shù)提及。因此，例如，對(duì)“jak抑制劑”的提及是對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種或更多種jak抑制劑及其等同物等的提及。

140、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“約”旨在限定其修飾的數(shù)值，從而將這樣的值表示為在誤差范圍內(nèi)的變量。在沒(méi)有列舉特定的誤差范圍(如圖表或數(shù)據(jù)表中給出的平均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差)時(shí)，術(shù)語(yǔ)“約”應(yīng)當(dāng)被理解為與其一起使用的數(shù)字的數(shù)值的平均值加或減10％。因此，約50％意為在45％-55％的范圍內(nèi)。

141、在術(shù)語(yǔ)“包括”用作過(guò)渡短語(yǔ)的實(shí)施方案或權(quán)利要求中，這樣的實(shí)施方案也可以被預(yù)期為用術(shù)語(yǔ)“由……組成”或“基本上由……組成”代替術(shù)語(yǔ)“包括”。

142、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“由……組成(consists?of)”或“由……組成(consistingof)”意為組合物、制劑或方法僅包含在特定要求保護(hù)的實(shí)施方案或權(quán)利要求中具體列舉的要素、步驟、或成分。

143、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“基本上由……組成(consisting?essentially?of)”或“基本上由……組成(consists?essentially?of)”意為組合物、制劑或方法僅包含在特定要求保護(hù)的實(shí)施方案或權(quán)利要求中具體列舉的要素、步驟或成分，并且可以可選地包含實(shí)質(zhì)上不影響特定實(shí)施方案或權(quán)利要求的基本特性和新穎特性的附加要素、步驟或成分。例如，治療特定病況(例如，營(yíng)養(yǎng)耗竭)的制劑或方法中的一種或多種唯一的活性成分是特定實(shí)施方案或權(quán)利要求中具體列舉的一種或多種治療劑。

144、如本文所使用的，當(dāng)一個(gè)實(shí)施方案被定義為與另一實(shí)施方案不同時(shí)，兩個(gè)實(shí)施方案是“互斥的”。例如，其中兩個(gè)基團(tuán)結(jié)合形成環(huán)烷基的實(shí)施方案與其中一個(gè)基團(tuán)為乙基而另一個(gè)基團(tuán)為氫的實(shí)施方案互斥。類似地，其中一個(gè)基團(tuán)為ch2的實(shí)施方案與其中相同基團(tuán)為nh的實(shí)施方案互斥。

145、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“其衍生物”指其鹽、其藥學(xué)上可接受的鹽、其游離酸形式、其游離堿形式、其溶劑合物、其氘化衍生物、其水合物、其n-氧化物、其籠合物、其前體藥物、其多晶型物、其立體異構(gòu)體、其幾何異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體的混合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其外消旋體、其立體異構(gòu)體的混合物、其同位素(例如，氚、氘)、或其組合。

146、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指由堿或酸制備的對(duì)于向患者的施用是可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包含通常用于形成堿金屬鹽和形成游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。這樣的鹽可以來(lái)源于藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿以及來(lái)源于藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸。

147、當(dāng)公開(kāi)數(shù)值范圍，并且使用標(biāo)記法“從n1…至n2”或“在n1…與n2之間”(其中n1和n2是數(shù)字)時(shí)，則除非另有規(guī)定，否則該標(biāo)記法旨在包含數(shù)字本身及其之間的范圍。該范圍在端值之間(包含端值)可以是整數(shù)的或者連續(xù)的。例如，范圍“從2個(gè)至6個(gè)碳原子”旨在包含兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、和六個(gè)碳原子，因?yàn)樘荚右哉麛?shù)單位出現(xiàn)。相對(duì)比的，例如，范圍“從1μm(微摩爾)至3μm”旨在包含1μm、3μm、以及其之間的一切任何有效數(shù)字(例如，1.255μm、2.1μm、2.9999μm等)。

148、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“?；敝概c烯基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)、或任何其他部分(其中與羰基連接的原子是碳)連接的羰基?！耙阴；被鶊F(tuán)指-c(o)ch3基團(tuán)?！巴榛驶被鶊F(tuán)或“烷酰基”基團(tuán)指通過(guò)羰基基團(tuán)與母體分子部分連接的烷基基團(tuán)。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包含甲基羰基和乙基羰基。酰基基團(tuán)的實(shí)例包含甲?；⑼轷；头减；?/p>

149、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“烯基”指具有一個(gè)或更多個(gè)雙鍵且含有從2個(gè)至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。在某些實(shí)施方案中，所述烯基將包括從2個(gè)至6個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“亞烯基”指在兩個(gè)或更多個(gè)位置處連接的碳-碳雙鍵系統(tǒng)，如亞乙烯基(-ch＝ch-)。適合的烯基基團(tuán)的實(shí)例包含乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另有規(guī)定，否則術(shù)語(yǔ)“烯基”可以包含“亞烯基”基團(tuán)。

150、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指烷基醚基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)烷基如下文所定義。適合的烷基醚基團(tuán)的實(shí)例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

151、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“烷基”指含有從1個(gè)至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，所述烷基將包括從1個(gè)至10個(gè)碳原子。在另外的實(shí)施方案中，所述烷基將包括從1個(gè)至8個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)可以如本文所定義的被可選地取代。

152、烷基基團(tuán)的實(shí)例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基等。如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指在兩個(gè)或更多個(gè)位置處連接的來(lái)源于直鏈或支鏈飽和烴的飽和脂肪族基團(tuán)，如亞甲基(-ch2-)。除非另有規(guī)定，否則術(shù)語(yǔ)“烷基”可以包含“亞烷基”基團(tuán)。

153、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”指通過(guò)氨基基團(tuán)與母體分子部分連接的烷基基團(tuán)。適合的烷基氨基基團(tuán)可以是單烷基化的或二烷基化的形成的基團(tuán)，如例如n-甲基氨基、n-乙基氨基、n,n-二甲基氨基、n,n-乙基甲基氨基等。

154、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“次烷基”指烯基基團(tuán)，其中碳-碳雙鍵的一個(gè)碳原子屬于烯基基團(tuán)所連接的部分。

155、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“烷基硫代”指烷基硫醚(r-s-)基團(tuán)，其中術(shù)語(yǔ)烷基如上文所定義，并且其中硫可以是單氧化的或雙氧化的。適合的烷基硫醚基團(tuán)的實(shí)例包含甲基硫代、乙基硫代、正丙基硫代、異丙基硫代、正丁基硫代、異丁基硫代、仲丁基硫代、叔丁基硫代、甲烷亞磺?；⒁彝閬喕酋；?。

156、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“炔基”指具有一個(gè)或更多個(gè)三鍵且含有從2個(gè)至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。在某些實(shí)施方案中，所述炔基包括從2個(gè)至6個(gè)碳原子。在另外的實(shí)施方案中，所述炔基包括從2個(gè)至4個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)“亞炔基”指在兩個(gè)位置處連接的碳-碳三鍵，如亞乙炔基(-c≡c-)。

157、炔基基團(tuán)的實(shí)例包含乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另有規(guī)定，否則術(shù)語(yǔ)“炔基”可以包含“亞炔基”基團(tuán)。

158、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“酰胺基”和“氨基甲?；敝溉缦挛乃枋龅耐ㄟ^(guò)羰基基團(tuán)與母體分子部分連接的氨基基團(tuán)，反之亦然。如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“c-酰胺基”指-c(o)n(rr’)基團(tuán)，其中r和r’如本文所定義或者如通過(guò)所指定的具體列舉的“r”基團(tuán)所定義。如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“n-酰胺基”指rc(o)nh(r’)-基團(tuán)，其中r和r’如本文所定義或者如通過(guò)所指定的具體列舉的“r”基團(tuán)所定義。如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“酰氨基”包含通過(guò)氨基基團(tuán)與母體部分連接的酰基基團(tuán)?！磅０被被鶊F(tuán)的實(shí)例是乙酰氨基(ch3c(o)nh-)。

159、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“氨基”指-nrr’，其中r和r’獨(dú)立地選自氫、烷基、?；?、雜烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、和雜環(huán)烷基，其中的任何一者可以本身可選地被取代。此外，r和r’可以結(jié)合以形成雜環(huán)烷基，其中的任一者可以可選地被取代。

160、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“芳基”意為含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)的碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其中這樣的多環(huán)環(huán)系被稠合在一起。術(shù)語(yǔ)“芳基”包含芳族基團(tuán)，如苯基、萘基、蒽基、和菲基。

161、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“芳基烯基”或“芳烯基”指通過(guò)烯基基團(tuán)與母體分子部分連接的芳基基團(tuán)。

162、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”指通過(guò)烷氧基基團(tuán)與母體分子部分連接的芳基基團(tuán)。

163、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”或“芳烷基”指通過(guò)烷基基團(tuán)與母體分子部分連接的芳基基團(tuán)。

164、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“芳基炔基”或“芳炔基”指通過(guò)炔基基團(tuán)與母體分子部分連接的芳基基團(tuán)。

165、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“芳基烷?；被颉胺纪轷；被颉胺减；敝竵?lái)源于芳基取代的烷烴羧酸的?；鶊F(tuán)(如苯甲?；⑤良柞；⒈交阴；?、3-苯基丙?；?氫化肉桂?；?、4-苯基丁?；?2-萘基)乙?；?、4-氯氫化肉桂?；?。

166、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)芳氧基指通過(guò)氧基與母體分子部分連接的芳基基團(tuán)。

167、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”指來(lái)源于苯的二價(jià)基c6h4＝。實(shí)例包含苯并噻吩和苯并咪唑。

168、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“氨基甲酸酯”指氨基甲酸的酯(-nhcoo-)，其可以從氮端或酸端與母體分子部分連接，并且其可以如本文所定義的被可選地取代。

169、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“o-氨甲?；敝?oc(o)nrr’基團(tuán)，其中r和r’如本文所定義。

170、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“n-氨甲?；敝竢oc(o)nr’-基團(tuán)，其中r和r’如本文所定義。

171、如本文所使用的，當(dāng)單獨(dú)地使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“羰基”包含甲?；鵞-c(o)h]，并且當(dāng)組合地使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“羰基”是-c(o)-基團(tuán)。

172、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”指-c(o)oh或相應(yīng)的“羧化物”陰離子(如在羧酸鹽中)?！皁-羧基”基團(tuán)指rc(o)o-基團(tuán)，其中r如本文所定義?！癱-羧基”基團(tuán)指-c(o)or基團(tuán)，其中r如本文所定義。

173、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“化合物”意在包含所描述的結(jié)構(gòu)的全部立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、和互變異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“化合物”還包含將全部同位素以任何富集形式(例如，氚、氘)并入所描述的結(jié)構(gòu)中的任何位置處。

174、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“氰基”指-cn。

175、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”或可替代地“碳環(huán)”指飽和的或部分飽和的單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的烷基基團(tuán)，其中每個(gè)環(huán)部分含有從3個(gè)至12個(gè)碳原子環(huán)成員，并且可以可選地為如本文所定義的可選地被取代的苯并稠合環(huán)系。在某些實(shí)施方案中，所述環(huán)烷基將包括從5個(gè)至7個(gè)碳原子。這樣的環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫萘基、茚滿基、八氫萘基、2,3-二氫-1h-茚基、金剛烷基等。如本文所使用的，“雙環(huán)的”和“三環(huán)的”旨在包含稠合環(huán)系，如十氫化萘、八氫化萘、以及多環(huán)的(多中心的)飽和類型或部分不飽和類型。通常通過(guò)雙環(huán)[1,1,1]戊烷、樟腦、金剛烷和雙環(huán)[3,2,1]辛烷來(lái)例示異構(gòu)體的后者類型。

176、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“酯”指對(duì)在碳原子處連接的兩個(gè)部分進(jìn)行橋接的羧基基團(tuán)。

177、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“醚”指對(duì)在碳原子處連接的兩個(gè)部分進(jìn)行橋接的氧基基團(tuán)。

178、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵族元素”指氟、氯、溴、或碘。

179、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”指通過(guò)氧原子與母體分子部分連接的鹵代烷基基團(tuán)。

180、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指具有如上文所定義的含義的烷基基團(tuán)，其中一個(gè)或更多個(gè)氫被鹵族元素代替。具體地包含單鹵代烷基基團(tuán)、雙鹵代烷基基團(tuán)和多鹵代烷基基團(tuán)。例如，單鹵代烷基基團(tuán)可以在基團(tuán)內(nèi)具有碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。雙鹵代烷基基團(tuán)和多鹵代烷基基團(tuán)可以具有兩個(gè)或更多個(gè)相同鹵素原子、或者不同鹵素基團(tuán)的組合。鹵代烷基基團(tuán)的實(shí)例包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基?！胞u代亞烷基”指在兩個(gè)或更多個(gè)位置處連接的鹵代烷基基團(tuán)。實(shí)例包含氟亞甲基(-cfh-)、二氟亞甲基(-cf2-)、氯亞甲基(-chcl-)等。

181、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“鹵代環(huán)烷基”指具有如上文定義的含義的環(huán)烷基基團(tuán)，其中一個(gè)或更多個(gè)氫被鹵族元素代替。具體包含單鹵代環(huán)烷基基團(tuán)、雙鹵代環(huán)烷基基團(tuán)和多鹵代環(huán)烷基基團(tuán)。例如，單鹵代烷基基團(tuán)可以在基團(tuán)內(nèi)具有碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。雙鹵代烷基基團(tuán)和多鹵代烷基基團(tuán)可以具有兩個(gè)或更多個(gè)相同鹵素原子、或者不同鹵素基團(tuán)的組合。鹵代烷基基團(tuán)的實(shí)例包含氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基、氟環(huán)丁基、氯環(huán)丁基、和氯環(huán)戊基。

182、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“雜烷基”指穩(wěn)定的直鏈或支鏈、或其組合，完全飽和的或含有從1個(gè)至3個(gè)不飽和度，由規(guī)定數(shù)量的碳原子和選自n、o、和s的一個(gè)至三個(gè)雜原子組成，并且其中n原子和s原子可以可選地被氧化，并且n雜原子可以可選地被季銨化。一個(gè)或多個(gè)雜原子可以位于雜烷基基團(tuán)的任何內(nèi)部位置處。多達(dá)兩個(gè)雜原子可以是連續(xù)的(如例如，-ch2-nh-och3)。

183、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指5元至15元不飽和的雜單環(huán)、或者稠合的單環(huán)環(huán)系、雙環(huán)環(huán)系、或三環(huán)環(huán)系，其中稠環(huán)中的至少一個(gè)是芳族的，含有選自n、o、和s的至少一個(gè)原子。在某些實(shí)施方案中，所述雜芳基將包括從1個(gè)至4個(gè)雜原子作為環(huán)成員。在另外的實(shí)施方案中，所述雜芳基將包括從從1個(gè)至2個(gè)雜原子作為環(huán)成員。在某些實(shí)施方案中，所述雜芳基將包括從5個(gè)至7個(gè)原子。術(shù)語(yǔ)還包含稠合的多環(huán)基團(tuán)，其中雜環(huán)與芳基環(huán)稠合，其中雜芳基環(huán)與其他雜芳基環(huán)稠合，其中雜芳基環(huán)與雜環(huán)烷基環(huán)稠合，或者其中雜芳基環(huán)與環(huán)烷基環(huán)稠合。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包含吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、四氫喹啉基、四唑并噠嗪基、四氫異喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包含咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。

184、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”和可互換的“雜環(huán)”各自指含有至少一個(gè)雜原子作為環(huán)成員的飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的(但非芳族的)單環(huán)的、雙環(huán)的、或三環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，其中每個(gè)所述雜原子可以獨(dú)立地選自氮、氧、和硫。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基將包括從1個(gè)至4個(gè)雜原子作為環(huán)成員。在另外的實(shí)施方案中，所述雜環(huán)烷基將包括從1個(gè)至2個(gè)雜原子作為環(huán)成員。在某些實(shí)施方案中，所述雜環(huán)烷基在每個(gè)環(huán)中將包括從3個(gè)至8個(gè)環(huán)成員。在另外的實(shí)施方案中，所述雜環(huán)烷基在每個(gè)環(huán)中將包括從3個(gè)至7個(gè)環(huán)成員。在又另外的實(shí)施方案中，所述雜環(huán)烷基在每個(gè)環(huán)中將包括從5個(gè)至6個(gè)環(huán)成員?！半s環(huán)烷基”和“雜環(huán)”旨在包含砜、亞砜、具有叔氮環(huán)成員的n-氧化物、以及碳環(huán)稠合的環(huán)系和苯并稠合的環(huán)系；此外，兩個(gè)術(shù)語(yǔ)都還包含雜環(huán)與如本文所定義的芳基基團(tuán)或附加的雜環(huán)基團(tuán)稠合的系統(tǒng)。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包含吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、1,3-苯并二氧戊環(huán)基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫噌啉基、二氫苯并二噁英基、二氫[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、異吲哚啉基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫吡啶基、哌啶基、硫代嗎啉基等。除非明確禁止，否則雜環(huán)基團(tuán)可以可選地被取代。

185、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“肼基”指由單鍵連接的兩個(gè)氨基基團(tuán)(即，-n-n-)。

186、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“羥基”指-oh。

187、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”指通過(guò)烷基基團(tuán)與母體分子部分連接的羥基基團(tuán)。

188、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“亞氨基”指＝n-。

189、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“亞氨基羥基”指＝n(oh)和＝n-o-。

190、短語(yǔ)“在主鏈中”指起始于基團(tuán)與具有本文公開(kāi)的式中的任何一種的化合物的連接點(diǎn)處的碳原子的最長(zhǎng)連續(xù)鏈或相鄰鏈。

191、術(shù)語(yǔ)“異氰酸基”指-nco基團(tuán)。

192、術(shù)語(yǔ)“異硫氰基”指-ncs基團(tuán)。

193、短語(yǔ)“原子的線性鏈”指獨(dú)立地選自碳、氮、氧和硫的原子的最長(zhǎng)直鏈。

194、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，在沒(méi)有另外明確定義的情況下，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”意為含有從1個(gè)至6個(gè)碳原子(包含6個(gè)碳原子)(即，c1～c6烷基)。

195、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)芳基”意為苯基或萘基，其中任一者可以如所規(guī)定的可選地被取代。

196、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)雜芳基”意為：1)包括五個(gè)或六個(gè)環(huán)成員的單環(huán)雜芳基，所述環(huán)成員中的一個(gè)成員與四個(gè)成員之間可以是選自n、o、和s的雜原子；或者2)雙環(huán)雜芳基，其中稠環(huán)中的每個(gè)包括五個(gè)或六個(gè)環(huán)成員，環(huán)成員在其之間包括選自n、o、和s的一個(gè)至四個(gè)雜原子。

197、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)環(huán)烷基”意為具有三個(gè)環(huán)成員與六個(gè)環(huán)成員之間的單環(huán)環(huán)烷基(即，c3～c6環(huán)烷基)。低級(jí)環(huán)烷基可以是不飽和的。低級(jí)環(huán)烷基的實(shí)例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、和環(huán)己基。

198、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)雜環(huán)烷基”意為具有三個(gè)環(huán)成員與六個(gè)環(huán)成員之間的單環(huán)雜環(huán)烷基，環(huán)成員中的一個(gè)與四個(gè)之間可以是選自n、o、和s的雜原子(即，c3～c6雜環(huán)烷基)。低級(jí)雜環(huán)烷基的實(shí)例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和嗎啉基。低級(jí)雜環(huán)烷基可以是不飽和的。

199、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)氨基”指-nrr’，其中r和r’獨(dú)立地選自氫和低級(jí)烷基，其中的任一者可以可選地被取代。

200、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“巰基”指rs-基團(tuán)，其中r如本文所定義。

201、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“硝基”指-no2。

202、如本文所使用的，“n-氧化物”是使用方便的氧化劑由分子中存在的叔堿性胺或亞胺形成的。

203、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“氧基”或“氧雜”指-o-。

204、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“氧代”指＝o。

205、術(shù)語(yǔ)“全鹵代烷氧基”指烷氧基基團(tuán)，其中全部氫原子都被鹵族元素原子代替。

206、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“全鹵代烷基”指烷基基團(tuán)，其中全部氫原子都被鹵族元素原子代替。

207、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“基本上不含”指在通過(guò)任何手段(包含核磁共振(nmr)、氣相色譜/質(zhì)譜(gc/ms)、或液相色譜/質(zhì)譜(lc/ms))測(cè)量的檢測(cè)限內(nèi)不含全部其他化合物的化合物。

208、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“磺酸基(sulfonate)”、“磺酸”和“磺基(sulfonic)”指-so3h基團(tuán)，并且以鹽形式使用其作為磺酸的陰離子。

209、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“硫烷基”指-s-。

210、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“亞磺?；敝?s(o)-。

211、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“磺?；敝?s(o)2-。

212、術(shù)語(yǔ)“n-磺酰胺基”指rs(＝o)2nr’-基團(tuán)，其中r和r’如本文所定義。

213、術(shù)語(yǔ)“s-磺酰胺基”指-s(＝o)2nrr’基團(tuán)，其中r和r’如本文所定義。

214、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“硫雜”和“硫代”指-s-基團(tuán)或其中氧被硫代替的醚。硫代基團(tuán)的被氧化的衍生物(即，亞磺?；突酋；?包含在硫雜和硫代的定義中。

215、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“硫醇基”指-sh基團(tuán)。

216、如本文所使用的，當(dāng)單獨(dú)地使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“硫代羰基”包含硫代甲?；?c(s)h，并且當(dāng)組合地使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“硫代羰基”是-c(s)-基團(tuán)。

217、術(shù)語(yǔ)“n-硫代氨甲?；敝竢oc(s)nr’-基團(tuán)，其中r和r’如本文所定義。

218、術(shù)語(yǔ)“o-硫代氨甲?；敝?oc(s)nrr’基團(tuán)，其中r和r’如本文所定義。

219、術(shù)語(yǔ)“氰硫基”指-cns基團(tuán)。

220、術(shù)語(yǔ)“三鹵代甲烷磺酰胺基”指x3cs(o)2nr-基團(tuán)，其中x是鹵族元素，并且r如本文所定義。

221、術(shù)語(yǔ)“三鹵代甲烷亞磺酰基”指x3cs(o)2-基團(tuán)，其中x是鹵族元素。

222、術(shù)語(yǔ)“三鹵代甲氧基”指x3co-基團(tuán)，其中x是鹵族元素。

223、如本文所單獨(dú)地或組合地使用的，術(shù)語(yǔ)“三取代的甲硅烷基”指硅酮基團(tuán)，硅酮基團(tuán)在其三個(gè)自由價(jià)處被如本文在氨基的定義下所列出的基團(tuán)取代。實(shí)例包含三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。

224、本文的任何定義可以與任何其他定義組合地使用以描述復(fù)合結(jié)構(gòu)基團(tuán)。按照慣例，任何這樣的定義的尾隨要素是與母體部分連接的要素。例如，復(fù)合基團(tuán)烷基酰胺基表示通過(guò)酰胺基基團(tuán)與母體分子連接的烷基基團(tuán)，并且術(shù)語(yǔ)烷氧基烷基表示通過(guò)烷基基團(tuán)與母體分子連接的烷氧基基團(tuán)。

225、當(dāng)基團(tuán)被定義為“無(wú)(null)”時(shí)，意為所述基團(tuán)不存在。

226、術(shù)語(yǔ)“可選地被取代”意為在先的基團(tuán)可以被取代或不被取代。當(dāng)被取代時(shí)，“可選地被取代”基團(tuán)的取代基可以包含(不限于)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)或特別指定基團(tuán)組的一個(gè)或更多個(gè)取代基(單獨(dú)地或組合地)：低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)雜烷基、低級(jí)雜環(huán)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烯基、低級(jí)鹵代炔基、低級(jí)全鹵代烷基、低級(jí)全鹵代烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基、苯基、芳基、芳氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基、氧代、低級(jí)酰氧基、羰基、羧基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)羧酸酯、低級(jí)甲酰胺基、氰基、氫、鹵族元素、羥基、氨基、低級(jí)烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低級(jí)烷基硫代、低級(jí)鹵代烷基硫代、低級(jí)全鹵代烷基硫代、芳基硫代、磺酸基、磺酸、三取代的甲硅烷基、n3、sh、sch3、c(o)ch3、co2ch3、co2h、吡啶基、噻吩、呋喃基、低級(jí)氨基甲酸酯、和低級(jí)脲。在結(jié)構(gòu)上可行的情況下，可以將兩個(gè)取代基連接在一起以形成稠合的五元、六元、或七元的由零個(gè)至三個(gè)雜原子組成的碳環(huán)或雜環(huán)，例如形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。可選地被取代的基團(tuán)可以未被取代(例如，-ch2ch3)、完全被取代(例如，-cf2cf3)、被單取代(例如，-ch2ch2f)、或者以完全被取代與單取代之間的任何水平被取代(例如，-ch2cf3)。在列舉取代基而未定性為取代的情況下，包含取代形式和未取代形式兩者。在取代基被定性為“取代的”情況下，特別地意指取代形式。此外，可以根據(jù)需要定義特定部分的不同組的可選取代基；在這些情況下，可選的取代將通常緊接在短語(yǔ)之后被定義為“可選地被...取代”。

227、除非另有定義，否則術(shù)語(yǔ)r或術(shù)語(yǔ)r’在獨(dú)自出現(xiàn)且沒(méi)有數(shù)字標(biāo)號(hào)的情況下指選自氫、烷基、環(huán)烷基、雜烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基(其中的任何一者可以可選地被取代)的部分。這樣的r和r’基團(tuán)應(yīng)當(dāng)被理解為如本文所定義的可選地被取代。無(wú)論r基團(tuán)是否具有數(shù)字標(biāo)號(hào)，都應(yīng)當(dāng)理解的是，每個(gè)r基團(tuán)(包含r、r’和rn(其中n＝(1、2、3、…n))、每個(gè)取代基和每個(gè)術(shù)語(yǔ)就從組的選擇而言彼此獨(dú)立。如果任何變量、取代基、或術(shù)語(yǔ)(例如，芳基、雜環(huán)、r等)在式或族性結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)超過(guò)一次，則其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義都獨(dú)立于其他每次出現(xiàn)時(shí)的定義。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，某些基團(tuán)可以與母體分子連接、或者可以從如所編寫(xiě)的任一端占據(jù)元素的鏈中的位置。例如，不對(duì)稱的基團(tuán)(如-c(o)n(r)-)可以在碳或氮處與母體部分連接。

228、立體異構(gòu)源中心存在于本文公開(kāi)的一些化合物中。根據(jù)立體異構(gòu)源中心周?chē)娜〈臉?gòu)型，這些中心由符號(hào)“r”或“s”指定。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包含全部立體化學(xué)同分異構(gòu)形式(包含非對(duì)映異構(gòu)體形式、對(duì)映異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式、外消旋形式和差向異構(gòu)體形式，以及d-異構(gòu)體和l-異構(gòu)體，及其混合物)?；衔锏膯为?dú)立體異構(gòu)體可以從可商業(yè)獲得的含有固定立體異構(gòu)源中心的起始材料以合成方式制備，或者通過(guò)制備產(chǎn)物的外消旋混合物隨后對(duì)映異構(gòu)體分離(如轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，隨后分離或重結(jié)晶、色譜技術(shù)、在手性色譜柱上的對(duì)映異構(gòu)體的直接分離)、或本領(lǐng)域中已知的任何其他適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽?。特定立體化學(xué)構(gòu)型的起始化合物是可商業(yè)獲得的、或者可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的技術(shù)制造并拆分。此外，本文公開(kāi)的化合物可以作為幾何異構(gòu)體存在。本發(fā)明包含全部的順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、同式異構(gòu)體、逆式異構(gòu)體、同側(cè)(e)異構(gòu)體、和異側(cè)(z)異構(gòu)體、及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。此外，化合物可以作為互變異?gòu)體存在；本發(fā)明提供全部互變異構(gòu)的異構(gòu)體。此外，本文公開(kāi)的化合物可以以非溶劑化形式、以及用藥學(xué)上可接受的溶劑(如水、乙醇等)溶劑化的形式存在。通常，認(rèn)為溶劑化形式等同于非溶劑化形式。

229、當(dāng)通過(guò)鍵連接的原子被認(rèn)為是較大子結(jié)構(gòu)的部分時(shí)，術(shù)語(yǔ)“鍵”指在兩個(gè)原子、或兩個(gè)部分之間的共價(jià)鍵。除非另有規(guī)定，否則鍵可以是單鍵、雙鍵、或三鍵。分子圖中兩個(gè)原子之間的虛線表示附加的鍵在該位置處可以存在或不存在。

230、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“疾病”旨在與術(shù)語(yǔ)“紊亂”、“病征”、和“病況”(在醫(yī)學(xué)狀況下)大體上同義并且可互換地使用，因?yàn)槿慷挤从橙梭w或動(dòng)物體或其部分之一的異常狀況，該異常狀況損害正常功能，通常表現(xiàn)為有區(qū)別的病征和癥狀，并且使人或動(dòng)物具有降低的壽命或生活品質(zhì)。

231、術(shù)語(yǔ)“組合療法”意為施用兩種或更多種治療劑以治療本公開(kāi)中描述的治療性病況或紊亂。這樣的施用包含以基本上同時(shí)的方式共同施用這些治療劑，如在具有固定比例的活性成分的單個(gè)局部用組合物中、或者在每種活性成分的多個(gè)單獨(dú)的局部用組合物中。此外，這樣的施用還包含以連續(xù)方式使用每種類型的治療劑。在任一情況下，治療方案將在治療本文中描述的病況或紊亂中提供藥物組合的有益作用。

232、“jak1和/或jak3抑制劑”在本文中用于指展現(xiàn)出不超過(guò)約100μm并且更典型地不超過(guò)約50μm的針對(duì)jak1和/或jak3活性的ic50(如在本文大致描述的jak1和jak3酶測(cè)定中所測(cè)量的)的化合物。在一些實(shí)施方案中，化合物將展現(xiàn)出約1μm至約50μm的針對(duì)jak1和/或jak3活性的ic50。ic50是將酶(例如，jak1和/或jak3)的活性降低至半最大水平的抑制劑的濃度。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文公開(kāi)的某些化合物展現(xiàn)出針對(duì)jak1和/或jak3的抑制。在一些實(shí)施方案中，化合物將展現(xiàn)出不超過(guò)約300nm的針對(duì)jak1和/或jak3活性的ic50。在一些實(shí)施方案中，化合物將展現(xiàn)出不超過(guò)約1nm的針對(duì)jak1和/或jak3活性的ic50。在某些實(shí)施方案中，化合物將展現(xiàn)出不超過(guò)約50μm的針對(duì)jak1和/或jak3活性的ic50；在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，化合物將展現(xiàn)出不超過(guò)約10μm的針對(duì)jak1和/或jak3活性的ic50；在又進(jìn)一步的實(shí)施方案中，化合物將展現(xiàn)出不超過(guò)約5μm的針對(duì)jak1和/或jak3活性的ic50；在又進(jìn)一步的實(shí)施方案中，化合物將展現(xiàn)出不超過(guò)約1μm的針對(duì)jak1和/或jak3活性的ic50(如在本文所描述的jak1和/或jak3測(cè)定中所測(cè)量的)。

233、短語(yǔ)“治療有效的”旨在限定用于疾病或紊亂的治療或者臨床終點(diǎn)的影響的活性成分的量。

234、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“治療劑”意為用于治療、對(duì)抗、改良、預(yù)防或改善患者的不希望的病況或疾病的藥劑。在某種程度上，本發(fā)明的實(shí)施方案針對(duì)jak1和/或jak3介導(dǎo)的疾病的治療。

235、術(shù)語(yǔ)“治療上可接受的”指適用于與患者的組織接觸而沒(méi)有過(guò)度毒性、刺激和過(guò)敏反應(yīng)，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱，并且可有效用于其預(yù)期用途的那些化合物或其衍生物。

236、如本文所使用的，對(duì)患者的“治療”的提及旨在包含預(yù)防。治療也可以在本質(zhì)上是先發(fā)制人的，即，其可以包含疾病的預(yù)防。疾病的預(yù)防可以涉及完全免于疾病(例如，如在預(yù)防病原體感染的情況下)，或者可以涉及疾病進(jìn)展的預(yù)防。例如，疾病的預(yù)防可能不意味著在任何水平上與疾病有關(guān)的任何影響的完全消除，而是可能意味著將疾病的癥狀預(yù)防到臨床上顯著的或可檢測(cè)的水平。疾病的預(yù)防也可以意味著預(yù)防疾病進(jìn)展到疾病晚期。

237、當(dāng)與治療手段結(jié)合使用時(shí)，“施用”意為將治療劑直接施用到靶標(biāo)組織內(nèi)或靶標(biāo)組織上、或者向患者施用治療劑，由此治療劑正向地影響其所靶向的組織。因此，如本文所使用的，當(dāng)與本文實(shí)施方案的化合物結(jié)合使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“施用”可以包含(但不限于)：將化合物提供到靶標(biāo)組織內(nèi)或靶標(biāo)組織上；通過(guò)例如靜脈內(nèi)注射向患者全身性地提供化合物，由此使治療劑到達(dá)靶標(biāo)組織；向靶標(biāo)組織提供編碼其序列的形式的化合物(例如，通過(guò)所謂的基因療法技術(shù))?？梢酝ㄟ^(guò)注射、局部、口服、或者通過(guò)這些方法中的任何一種與其他已知技術(shù)的組合來(lái)實(shí)現(xiàn)“施用”組合物。

238、術(shù)語(yǔ)“患者”與術(shù)語(yǔ)“受試者”大體上同義，并且包含全部哺乳動(dòng)物(包含人)?；颊叩膶?shí)例包含人、牲畜(如牛、山羊、綿羊、豬、和兔)、和伴侶動(dòng)物(如狗、貓、兔、和馬)。優(yōu)選地，患者是人。

239、術(shù)語(yǔ)“前體藥物”指在體內(nèi)變得更具活性的化合物。本文公開(kāi)的某些化合物也可以作為前體藥物存在，如在hydrolysis?in?drug?and?prodrug?metabolism:chemistry,biochemistry,and?enzymology(testa,bernard?and?mayer,joachim?m.wiley-vhca,zurich,switzerland2003)中所描述的。本文所描述的化合物的前體藥物是在生理?xiàng)l件下容易經(jīng)受化學(xué)改變而提供化合物的化合物的經(jīng)結(jié)構(gòu)上修飾的形式。此外，前體藥物可以在離體環(huán)境下通過(guò)化學(xué)方法或生物化學(xué)方法轉(zhuǎn)化成化合物。例如，當(dāng)前體藥物與適合的酶或化學(xué)試劑放置于經(jīng)皮貼劑貯器中時(shí)，前體藥物可以緩慢地轉(zhuǎn)化成化合物。前體藥物通常是有用的，因?yàn)樵谝恍┣闆r下，前體藥物可以比化合物或母體藥物更易于施用。例如，前體藥物可以是通過(guò)口服施用生物可利用的，而母體藥物則不然。與母體藥物相比，前體藥物還可以在藥物組合物中具有改進(jìn)的溶解度。多種前體藥物衍生物是本領(lǐng)域中已知的，如依賴于前體藥物的水解裂解或氧化激活的那些。

240、如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“治療上可接受的鹽”表示本文公開(kāi)的化合物的鹽或兩性離子形式，其為水溶性的或油溶性的或可分散的并且如本文所定義的治療上可接受的。鹽可以在化合物的最終分離和純化期間制備，或者通過(guò)使游離堿形式的適當(dāng)化合物與適合的酸反應(yīng)而單獨(dú)地制備。代表性的酸加成鹽包含乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、l-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)(苯磺酸鹽(besylate))、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽(依西酸鹽)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、dl-扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、l-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽(para-toluenesulfonate)(對(duì)甲苯磺酸鹽(p-tosylate))和十一烷酸鹽。另外，可以用下列物質(zhì)使本文公開(kāi)的化合物中的堿性基團(tuán)季銨化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物、和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫化物；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物、和碘化物；以及芐基和苯乙基的溴化物。可以用于形成治療上可接受的加成鹽的酸的實(shí)例包含無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、和磷酸)和有機(jī)酸(如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、和檸檬酸)。還可以通過(guò)化合物與堿金屬或堿土離子的配位來(lái)形成鹽。因此，本發(fā)明預(yù)期本文公開(kāi)的化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、和鈣鹽等。

241、已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新穎的化合物和藥物組合物(其中的某些已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)抑制jak1和/或jak3激酶)、以及合成和使用化合物的方法(包含(但不限于)用于通過(guò)局部施用化合物來(lái)在患者中治療jak1和/或jak3介導(dǎo)的疾病的方法)。

242、本發(fā)明的化合物可以以各種方式在jak1和/或jak3同種型中具有選擇性。例如，本文所描述的化合物對(duì)jak1和/或jak3的選擇性可以超過(guò)其他同種型(如jak2和tyk-2)、可以是全部同種型的泛抑制劑(pan-inhibitor)、或者可以僅對(duì)一種同種型具有選擇性。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物對(duì)jak1和/或jak3的選擇性超過(guò)其他同種型。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物對(duì)jak1和/或jak3的選擇性超過(guò)jak2和tyk-2?？梢允褂妹笢y(cè)定、細(xì)胞測(cè)定或兩者來(lái)確定選擇性。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物對(duì)jak1和/或jak3受體的選擇性超過(guò)jak2受體至少約10×。在一些實(shí)施方案中，本文公開(kāi)的化合物對(duì)jak1和/或jak3受體的選擇性超過(guò)tyk-2受體至少約10×。