本發(fā)明屬于藥物化學(xué)，具體涉及一種降低鹽酸克林霉素醇化物中雜質(zhì)含量的方法。
背景技術(shù)：
1、鹽酸克林霉素醇化物，是林可胺類原料藥產(chǎn)品鹽酸克林霉素、克林霉素磷酸酯、鹽酸克林霉素棕櫚酸酯制備過程必須經(jīng)歷的中間體，其雜質(zhì)含量的高低，直接影響下游產(chǎn)品的質(zhì)量。鹽酸克林霉素醇化物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，通常以鹽酸林可霉素為原料，與vilsmeier試劑進(jìn)行氯代反應(yīng)，再完成水解反應(yīng)，分層及萃取，得到克林霉素游離堿氯仿溶液；然后蒸除氯仿至完全，并在乙醇體系中進(jìn)行鹽酸酸化結(jié)晶，得到鹽酸克林霉素醇化物。該方法生產(chǎn)的一次醇化物，相關(guān)雜質(zhì)含量均較高，特別是7-差克林霉素雜質(zhì)，停留在0.8～1.0％，林可霉素及7-表林可霉素分別也在0.15～0.25％。為了得到低7-差克林霉素含量的鹽酸克林霉素醇化物，通常需進(jìn)行1～2次重結(jié)晶處理，犧牲了產(chǎn)品收率，同時也增加了其他消耗。
2、專利申請cn102702279a公開了一種鹽酸克林霉素的制備方法，將克林霉素游離堿的氯仿溶液加水，進(jìn)行酸化轉(zhuǎn)相，得到鹽酸克林霉素水溶液，然后通過大孔樹脂吸附，水洗，甲醇解吸，濃縮甲醇，最后在丙酮體系中，鹽酸酸化結(jié)晶，得到鹽酸克林霉素，其中雜質(zhì)7-差克林霉素含量可控制為0.3％。該方案主要利用大孔樹脂分離雜質(zhì)，純化產(chǎn)品，但設(shè)備流程大大增加，同時要增加吸附，水洗滌，甲醇解吸，濃縮甲醇等單元操作，將進(jìn)一步增加操作流程，并增加了原料及人工成本。專利申請cn103172683a，公開了一種鹽酸克林霉素的制備方法，將克林霉素游離堿的氯仿溶液，蒸除氯仿后，克林霉素游離堿化合物單體直接在90～120℃保溫20～120分鐘，然后在乙醇體系中，鹽酸酸化結(jié)晶，得到鹽酸克林霉素醇化物，7-差克林霉素含量可控制在0.1％以下；該方案的主要目的在于降低7-差克林霉素的含量，但克林霉素在對應(yīng)處理過程中會發(fā)生降解，同時產(chǎn)生林可霉素及7-表林可霉素雜質(zhì)，所得鹽酸克林霉素醇化物需進(jìn)一步增加一道工序，去除林可霉素及7-表林可霉素等雜質(zhì)，要犧牲一定的收率，也增加了工時消耗。進(jìn)一步探索簡便高效并可同時去除7-差克林霉素、林可霉素、7-表林可霉素等相關(guān)雜質(zhì)的鹽酸克林霉素醇化物制備方法，具有重要的研究和應(yīng)用意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的主要目的在于，在基本保留現(xiàn)有制備工藝及設(shè)備的前提下，提供一種降低鹽酸克林霉素醇化物中7-差克林霉素、林可霉素、7-表林可霉素等雜質(zhì)含量的方法，為制備高質(zhì)量的鹽酸克林霉素、克林霉素磷酸酯、鹽酸克林霉素棕櫚酸酯等提供優(yōu)質(zhì)中間體；且涉及的制備方法較簡單、周期較短適合推廣應(yīng)用。
2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
3、一種降低鹽酸克林霉素醇化物中雜質(zhì)含量的方法，包括如下步驟：
4、1)利用鹽酸林可霉素制備克林霉素游離堿溶液，向其中加水，然后滴加鹽酸調(diào)節(jié)ph值為2～3，分層，得到鹽酸克林霉素水溶液；
5、2)向所得鹽酸克林霉素水溶液中滴加液堿調(diào)節(jié)ph值為5～7；然后加入磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀，攪拌溶清，進(jìn)行加熱處理，降溫；
6、3)向步驟2)所得溶液中加入乙醇和鈉鹽，升溫，攪拌溶清，降溫后保溫結(jié)晶，再降溫至10℃以下，離心，得鹽酸克林霉素醇化物。
7、上述方案中，所述克林霉素游離堿溶液的制備方法包括如下步驟：將鹽酸林可霉素與vilsmeier試劑進(jìn)行氯代反應(yīng)，得含有鹽酸克林霉素的反應(yīng)液，然后進(jìn)行水解反應(yīng)，萃取分層，得克林霉素游離堿氯仿溶液。
8、上述方案中，所述克林霉素游離堿氯仿溶液中，克林霉素游離堿的濃度為8～9wt％。
9、上述方案中，步驟1)中引入的水與鹽酸林可霉素的質(zhì)量比為3～6:1。
10、上述方案中，步驟1)采用的鹽酸濃度為10～30wt％。
11、優(yōu)選的，所述步驟1)中滴加液堿控制ph值為5.0～5.5。
12、上述方案中，所述液堿的濃度為10～30wt％。
13、上述方案中，步驟1)中引入的水與步驟2)中引入的磷酸二氫鉀的質(zhì)量比為1:0.005～0.01，步驟1)中引入的水與步驟2)中引入的磷酸氫二鉀的質(zhì)量比為1:0.0005～0.001。
14、上述方案中，步驟2)中所述加熱處理步驟采用的溫度為90～100℃，優(yōu)選為98～99℃；保溫時間為30～60min。
15、上述方案中，步驟2)中降溫至60～70℃。
16、上述方案中，步驟1)中引入的鹽酸林可霉素與步驟3)中引入的乙醇的質(zhì)量比為1:0.8～1.2。
17、上述方案中，步驟1)中引入的鹽酸林可霉素與步驟3)中引入的氯化鈉的質(zhì)量比為1:1.0～1.5。
18、上述方案中，步驟3)中，加入乙醇和氯化鈉后，先升溫至75～80℃。
19、上述方案中，步驟3)中所述保溫結(jié)晶步驟采用的溫度為50～60℃，時間為1～3h。
20、進(jìn)一步地，步驟3)所述10℃以下的溫度為0～10℃。
21、上述方案中，所述雜質(zhì)包括7-差克林霉素、林可霉素和7-表林可霉素。
22、進(jìn)一步地，所述雜質(zhì)還包括克林霉素b。
23、根據(jù)上述方案制備的鹽酸克林霉素醇化物，其中，林可霉素＜0.1％，7-表林可霉素＜0.1％，7-差向克林霉素＜0.1％。
24、本發(fā)明通過對鹽酸克林霉素的水溶液進(jìn)行ph值調(diào)控，然后引入磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀，通過調(diào)控反應(yīng)濃度、溫度并維持穩(wěn)定的ph值條件，有效促進(jìn)主要雜質(zhì)7-差克林霉素等雜質(zhì)發(fā)生構(gòu)型反轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸克林霉素，顯著提高所得鹽酸克林霉素醇化物產(chǎn)品的純度。
25、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
26、1)采用本發(fā)明所述方法，在顯著降低7-克林霉素含量的同時，有效抑制鹽酸克林霉素自身降解進(jìn)而產(chǎn)生的林可霉素及7-表林可霉素等雜質(zhì)，有效控制并顯著降低了相關(guān)雜質(zhì)的含量；
27、2)本發(fā)明涉及的處理方法簡單，操作方便，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
1.一種降低鹽酸克林霉素醇化物中雜質(zhì)含量的方法，其特征在于，包括如下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中引入的水與鹽酸林可霉素的質(zhì)量比為3～6:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中引入的水與步驟2)中引入的磷酸二氫鉀的質(zhì)量比為1:0.005～0.01，步驟1)中引入的水與步驟2)中引入的磷酸氫二鉀的質(zhì)量比為1:0.0005～0.001。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中所述加熱處理步驟采用的溫度為90～100℃；保溫時間為30～60min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中降溫至60～70℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中引入的鹽酸林可霉素與步驟3)中引入的乙醇的質(zhì)量比為1:0.8～1.2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中引入的鹽酸林可霉素與步驟3)中引入的氯化鈉的質(zhì)量比為1:1.0～1.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)中，加入乙醇和氯化鈉后，先升溫至75～80℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)中所述保溫結(jié)晶步驟采用的溫度為50～60℃，時間為1～3h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述雜質(zhì)包括7-差克林霉素、林可霉素和7-表林可霉素。