本發(fā)明屬于藥物合成，具體涉及一種美洛昔康降解雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)：

1、美洛昔康是一種環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，cox-2)抑制劑，屬于非甾體抗炎藥(nsaids)，其作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，cox)來阻止致炎的前列腺素合成。美洛昔康與傳統(tǒng)的nsaids相比，抗炎鎮(zhèn)痛效果相似，且胃腸道耐受性顯著提高。美洛昔康的cox-2/cox-1值大大低于其他臨床上常用的nsaids，因此在臨床上美洛昔康的應(yīng)用更為廣泛。

2、為了保證用藥安全，原料藥/制劑中的每一個(gè)雜質(zhì)都必須進(jìn)行安全性評(píng)估也就是說必須建立保證安全性的雜質(zhì)限度?！吨袊幍洹穼?duì)美洛昔康雜質(zhì)的總量進(jìn)行了限定：供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.5倍(0.5％)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積(1.0％)。而ich準(zhǔn)則要求：藥物中雜質(zhì)的限度為0.1％(對(duì)毒性藥物限度更低)，高于此水平的所有未知雜質(zhì)應(yīng)鑒別出來，而更重要的是，所有高于0.15％的雜質(zhì)應(yīng)研究其毒性。

3、

4、目前，針對(duì)美洛昔康降解雜質(zhì)的研究較少，研究發(fā)現(xiàn)在美洛昔康的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)考察期間，會(huì)降解產(chǎn)生如式1結(jié)構(gòu)所示的雜質(zhì)化合物，且該雜質(zhì)隨著穩(wěn)定性考察時(shí)間的延長(zhǎng)，雜質(zhì)含量逐漸增大，容易超過ich指導(dǎo)原則規(guī)定的界定限度(0.15％)，對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性有重要的影響，因此本領(lǐng)域有必要提供一種美洛昔康降解雜質(zhì)的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供了一種美洛昔康降解雜質(zhì)的制備方法。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

3、一種美洛昔康降解雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：

4、(1)將美洛昔康溶于有機(jī)溶劑，降解，得降解物；

5、(2)對(duì)降解物進(jìn)行柱色譜分離，純化，即得，

6、其中，步驟(1)中所述降解為光照降解、高溫降解或氧化降解，

7、所述美洛昔康降解雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如式1所示：

8、

9、優(yōu)選地，所述光照降解的光強(qiáng)為4000-8000lx，光照降解的時(shí)間為5-11天，光源總照度不低于1.2×106lux·hr，近紫外燈能量不低于200w·hr/m2。

10、更優(yōu)選地，所述光照降解的光強(qiáng)為5500-6500lx，光照降解的時(shí)間為8-10天，光源總照度為1.3×106lux·hr，近紫外燈能量為250w·hr/m2。

11、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述光照降解的光強(qiáng)為6000lx，光照降解的時(shí)間為9天。

12、優(yōu)選地，步驟(1)中所述有機(jī)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、異丙醇和六氟異丙醇中的一種或多種。

13、更優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為二甲亞砜、異丙醇或六氟異丙醇。

14、優(yōu)選地，所述美洛昔康溶于有機(jī)溶劑之后的濃度為0.1-10mg/ml。

15、更優(yōu)選地，所述美洛昔康溶于有機(jī)溶劑之后的濃度為5-10mg/ml。

16、在美洛昔康溶解過程中，可通過強(qiáng)力振搖、渦旋或超聲等方式助溶。

17、優(yōu)選地，所述高溫降解的溫度為40-150℃，高溫降解的時(shí)間為5-12h。

18、更優(yōu)選地，所述高溫降解的溫度為130-140℃，高溫降解的時(shí)間為9-11h。

19、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述高溫降解的溫度為135℃，高溫降解的時(shí)間為10h。

20、所述氧化降解的過程包括與體積濃度為3-10％的雙氧水混勻，所述氧化降解的溫度為30-50℃，氧化降解的時(shí)間為3-8h。

21、優(yōu)選地，所述氧化降解的過程包括與體積濃度為6-10％的雙氧水混勻，所述氧化降解的溫度為40-50℃，氧化降解的時(shí)間為4-6h。

22、更優(yōu)選地，所述氧化降解的過程包括與體積濃度為10％的雙氧水混勻，所述氧化降解的溫度為50℃，氧化降解的時(shí)間為5h。

23、通過如下色譜參數(shù)進(jìn)行雜質(zhì)的分離，最大限度的減少了其它降解組分對(duì)目標(biāo)物的干擾，得到的雜質(zhì)更純凈。

24、優(yōu)選地，步驟(2)中所述柱色譜分離的條件包括：流動(dòng)相a為體積比為70:30-95:5的磷酸鹽緩沖液與甲醇的混合物，流動(dòng)相b為體積比為6:4-8:2的甲醇與乙腈的混合物，所述柱色譜分離的洗脫方式為梯度洗脫。

25、更優(yōu)選地，流動(dòng)相a為體積比為90:10的磷酸鹽緩沖液與甲醇的混合物，流動(dòng)相b為體積比為7:3的甲醇與乙腈的混合物，

26、優(yōu)選地，所述磷酸鹽緩沖液為磷酸二氫鉀溶液、磷酸氫二鉀溶液、磷酸二氫鈉溶液、磷酸氫二鈉溶液、磷酸二氫銨溶液或磷酸氫二銨溶液，所述磷酸鹽緩沖液的ph為4.5-6.5。

27、更優(yōu)選地，所述磷酸鹽緩沖液為磷酸氫二銨溶液，所述磷酸鹽緩沖液的ph為5.5。

28、優(yōu)選地，所述梯度洗脫的洗脫程序?yàn)椋?/p>

29、0-10min，a:b為100-80:0-20，v/v；

30、15-25min，a:b為80-60:20-40，v/v；

31、25.1-35min，a:b為100-80:0-20，v/v。

32、更優(yōu)選地，所述梯度洗脫的洗脫程序?yàn)椋?/p>

33、0-10min，a:b為95:5，v/v；

34、15-25min，a:b為70:30，v/v；

35、25.1-35min，a:b為95:5，v/v。

36、優(yōu)選地，步驟(2)中所述柱色譜分離的條件還包括：色譜柱為shim-pack?gis?c18或usha?c18，檢測(cè)波長(zhǎng)為250-270nm，流速為1-20ml/min，柱溫為25-45℃。

37、更優(yōu)選地，所述色譜柱為shim-pack?gis?c18，檢測(cè)波長(zhǎng)為260nm，流速為10ml/min，柱溫為30℃。

38、優(yōu)選地，步驟(2)中所述柱色譜分離結(jié)束后還包括：收集相對(duì)保留時(shí)間為1.05-1.10的液體組分。

39、接取的雜質(zhì)流出組分液通過以下方式進(jìn)行進(jìn)一步純化干燥，該純化干燥方式在藥品研發(fā)實(shí)驗(yàn)室更容易實(shí)現(xiàn)，純化干燥效率更高，且更能保護(hù)分離純化出的雜質(zhì)質(zhì)量。

40、優(yōu)選地，所述純化包括將液體組分溶于非極性溶劑，萃取，揮干非極性溶劑，干燥，即得。

41、優(yōu)選地，所述非極性溶劑為乙酸乙酯、甲苯、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷或正庚烷。

42、更優(yōu)選地，所述非極性溶劑為乙酸乙酯、甲苯或正庚烷。

43、優(yōu)選地，所述揮干非極性溶劑的方式為氮?dú)獯祾呋蛐?，所述氮?dú)獯祾叩臍怏w流量為1-20lpm，氮?dú)獯祾叩臏囟葹?5-60℃；所述旋蒸的轉(zhuǎn)速為20-180rpm，旋蒸的溫度35-60℃，旋蒸的真空度為250-500mbar。

44、更優(yōu)選地，所述氮?dú)獯祾叩臍怏w流量為8-12lpm，氮?dú)獯祾叩臏囟葹?5-45℃。

45、更優(yōu)選地，所述旋蒸的轉(zhuǎn)速為40-180rpm，旋蒸的溫度40-50℃，旋蒸的真空度為300-450mbar。

46、優(yōu)選地，所述干燥為減壓干燥，所述干燥的溫度為45-80℃，干燥的壓力小于2.67kpa，干燥的時(shí)間為5-24h。

47、優(yōu)選地，所述干燥需使用干燥劑，所述干燥劑為五氧化二磷、無水氯化鈣或硅膠。

48、本發(fā)明還提供了上述制備方法制備得到的美洛昔康降解雜質(zhì)在作為美洛昔康雜質(zhì)對(duì)照品中的應(yīng)用。

49、本發(fā)明還提供了上述制備方法制備得到的美洛昔康降解雜質(zhì)的純度檢測(cè)方法，包括將上述制備方法純化得到的美洛昔康降解雜質(zhì)與稀釋劑混合，進(jìn)行液相色譜檢測(cè)，即得。

50、優(yōu)選地，所述液相色譜的條件包括：色譜柱為welch?ultimate?xb-c18(150mm×4.6mm、5μm)或ymc-triart-c18(150mm×4.6mm、3μm)；流動(dòng)相a為濃度為20-40mmol/l的磷酸二氫鉀溶液或乙酸銨溶液，流動(dòng)相b為乙腈；檢測(cè)波長(zhǎng)為250-270nm；流速為0.8-1.2ml/min；柱溫為25-45℃。

51、優(yōu)選地，流動(dòng)相a為濃度為30mmol/l的磷酸二氫鉀溶液或乙酸銨溶液，檢測(cè)波長(zhǎng)為260nm，流速為1ml/min，柱溫為30℃。

52、優(yōu)選地，所述稀釋劑為體積比為2:8-8:2的乙醇與異丙醇的混合物，所述美洛昔康降解雜質(zhì)在稀釋劑中的質(zhì)量濃度為0.5-5mg/ml。

53、優(yōu)選地，所述液相色譜的洗脫方式為梯度洗脫，所述梯度洗脫的洗脫程序?yàn)椋?/p>

54、0-15min，a:b為90-70:10-30，v/v；

55、15-25min，a:b為70-90:30-10，v/v；

56、25-35.1min，a:b為90-70:10-30，v/v；

57、35.1-40min，a:b為90-70:10-30，v/v。

58、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

59、(1)本發(fā)明提供了美洛昔康降解雜質(zhì)的制備方法，通過制備液相分離條件和純化方法對(duì)降解物進(jìn)行精制，能夠高效得到純度不低于98.0％的美洛昔康降解雜質(zhì)，可在原料藥和制劑生產(chǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究和質(zhì)量控制中作為對(duì)照品，為美洛昔康的質(zhì)量研究、標(biāo)準(zhǔn)研究、穩(wěn)定性研究和藥品不良反應(yīng)的機(jī)制研究提供了基礎(chǔ)。

60、(2)本發(fā)明還提供了美洛昔康降解雜質(zhì)的純度檢測(cè)方法，該檢測(cè)方法操作簡(jiǎn)便，結(jié)果準(zhǔn)確，能快速準(zhǔn)確的測(cè)定美洛昔康降解雜質(zhì)的純度。