本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料，具體涉及一種可注射聚氨酯微球及其制備方法和應用。

背景技術：

1、生物基聚氨酯材料具有優(yōu)良的生物相容性、可降解性及結(jié)構(gòu)性能可控性，由聚乳酸多元醇和賴氨酸二異氰酸酯合成聚氨酯首先會分解為聚乳酸和賴氨酸，賴氨酸可被人體吸收，而聚乳酸隨后分解為co2和h2o可被機體吸收或通過代謝排除體外，這種對人體無副作用且可分解吸收的材料被廣泛應用于生物組織工程、骨科修復固定材料、藥物輸送等，但是作為面部填充材料方面還是一片空白。

2、微球是指由高分子聚合物載體形成的微粒分散體系，粒徑一般為0.01～300μm，常被應用于生物醫(yī)學方面，一方面可以將藥物進行包裹從而實現(xiàn)緩釋、控釋、靶向定位給藥，提高藥物的穩(wěn)定性，減少藥物不良反應，降低藥物副作用；另一方面可用于骨缺損區(qū)域的填充，由于微球的粒徑較小并且有良好的流動性使得細胞能夠輕松地通過微球之間的細小間隙，有利于新生血管的形成，并促進細胞的遷移與在微球表面的粘附、增殖和分化。

3、隨著年齡的增長，提供力量的膠原蛋白原纖維變得支離破碎，成纖維細胞連接變?nèi)?，導致皮膚松弛和失去年輕皮膚。填充物可以通過提供體積支撐來使外觀更年輕。隨著人們?nèi)找嬖鲩L醫(yī)療美容需求，科學家們已經(jīng)發(fā)明了許多種面部填充材料來達到人們的面部年輕化需求，如膠原蛋白、透明質(zhì)酸、聚乳酸等，但由于其材料的生物相容性差，導致人體吸收太快后需要反復填充，或是由于制作過程復雜且產(chǎn)品分散性差，填充后導致皮下紅腫或結(jié)節(jié)的生成。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術中的缺點，提供了一種可注射聚氨酯微球及其制備方法和應用。

2、在第一方面，本發(fā)明提供一種可注射聚氨酯微球，其中，所述聚氨酯是聚乳酸多元醇與生物基異氰酸酯的聚合產(chǎn)物。

3、本發(fā)明采用生物基異氰酸酯為原料制備聚氨酯，原料簡單易得且可生物降解。

4、本發(fā)明的聚氨酯微球形態(tài)完整，彼此獨立，沒有出現(xiàn)團聚現(xiàn)象，且生物相容性好，能夠滿足注射需求。

5、在一些實施方式中，所述聚乳酸多元醇是由丙交酯和多元醇在催化劑作用下開環(huán)聚合而成。

6、在一些實施方式中，所述多元醇包括1,4-丁二醇。

7、在一些實施方式中，所述催化劑包括辛酸亞錫。

8、在一些實施方式中，所述聚乳酸多元醇的重均分子量為1000-3000g/mol。

9、在一些實施方式中，所述聚氨酯微球的粒徑為20-70μm，例如為25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm或它們之間的任意值。

10、在一些實施方式中，所述聚氨酯微球的粒徑≤60μm。

11、在一些實施方式中，所述聚氨酯微球的粒徑20-60μm。

12、粒徑過大會導致本技術可注射聚氨酯微球的吸取率過低，粒徑過小會導致可注射聚氨酯微球出現(xiàn)團聚現(xiàn)象，不利于注射和分散。

13、在一些實施方式中，所述聚氨酯的重均分子量為10000-70000g/mol，例如為10000g/mol、15000g/mol、20000g/mol、25000g/mol、30000g/mol、35000g/mol、40000g/mol、45000g/mol、50000g/mol、55000g/mol、60000g/mol、65000g/mol、70000g/mol或它們之間的任意值。聚氨酯重均分子量越高越不容易降解。

14、在一些實施方式中，所述聚氨酯的重均分子量為20000-70000g/mol。

15、在一些實施方式中，所述聚氨酯的重均分子量為20000-50000g/mol。

16、在一些實施方式中，所述生物基異氰酸酯包括l-賴氨酸二異氰酸酯。

17、在第二方面，本發(fā)明提供一種可注射聚氨酯微球的制備方法，包括如下步驟：

18、(1)將聚氨酯溶液在分散劑溶液中進行膜乳化反應并進行剪切，形成乳濁液；

19、(2)將所述乳濁液進行固化反應，然后干燥，得到聚氨酯微球。

20、本技術直接將聚氨酯溶解于溶劑中形成聚氨酯溶液，再將聚氨酯溶液通過膜乳化器的微孔膜進行膜乳化反應，從而得到聚氨酯的單分散乳液。相比于現(xiàn)有技術中，先得到聚氨酯乳液然后進行溶劑揮發(fā)得到聚氨酯微球，本技術中的聚氨酯只需溶解在溶劑中，形成聚氨酯溶液，而不需要進行預乳化處理，不僅操作簡便，也減少了由于預乳化不均勻而帶來的對微球形成效果的影響。

21、進一步地，本技術通過控制膜乳化反應中使用的微孔膜的孔徑來控制聚氨酯微球粒徑大小，使粒徑在利于注射和分散的范圍。

22、在一些實施方式中，所述聚氨酯溶液為聚氨酯與有機溶劑的混合物。

23、在一些實施方式中，所述有機溶劑包括二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一種或多種。

24、在一些實施方式中，所述聚氨酯溶液的濃度為0.01-3wt％；例如為0.05wt％、0.07wt％、0.09wt％、0.11wt％、0.13wt％、0.15wt％、0.17wt％、0.19wt％、0.25wt％、0.5wt％、1.0wt％、1.5wt％、2.0wt％、2.5wt％、3wt％或它們之間的任意值。

25、在一些實施方式中，所述聚氨酯溶液的濃度為0.01-1wt％。

26、在一些實施方式中，所述聚氨酯溶液的濃度為0.01-0.5wt％。

27、在一些實施方式中，所述分散劑溶液中的分散劑包括十二烷基硫酸鈉和/或聚乙烯醇。

28、在一些實施方式中，所述分散劑溶液中的溶劑為去離子水。

29、在一些實施方式中，所述分散劑溶液的濃度為0.05-10wt％，例如為0.1wt％、0.5wt％、0.9wt％、1.3wt％、1.7wt％、2.1wt％、2.5wt％、2.9wt％、3.5wt％、4.5wt％、5.5wt％、6.5wt％、7.5wt％、8.5wt％、9.5wt％或它們之間的任意值。

30、在一些實施方式中，所述分散劑溶液的濃度為0.05-2wt％。

31、在一些實施方式中，所述分散劑溶液的濃度為0.1-1wt％。

32、在一些實施方式中，所述膜乳化反應在膜乳化器中進行。

33、在一些實施方式中，所述膜乳化器的加壓氣體包括氮氣。

34、在一些實施方式中，所述膜乳化器的加壓氣體包括高純氮氣，所述高純氮氣的純度為99％以上，優(yōu)選為99.9992％。

35、在一些實施方式中，所述膜乳化器的壓力為0.001-0.020mpa，例如為0.005mpa、0.007mpa、0.009mpa、0.011mpa、0.013mpa、0.015mpa、0.017mpa、0.019mpa或它們之間的任意值。

36、在一些實施方式中，所述剪切包括磁力攪拌。

37、在一些實施方式中，所述剪切的速率為600-1500r/min，例如為600r/min、700r/min、800r/min、900r/min、1000r/min、1200r/min、1400r/min或它們之間的任意值。

38、在一些實施方式中，所述剪切的時間為5-60min，例如為5min、10min、15min、20min、25min、30min、40min、50min、60min或它們之間的任意值。

39、在一些實施方式中，所述固化的步驟包括：除去所述乳濁液中的溶劑。

40、在一些實施方式中，通過磁力攪拌除去所述乳濁液中的溶劑。

41、在一些實施方式中，所述磁力攪拌的速度為600r/min-1500r/min，例如為700r/min、900r/min、1000r/min、1100r/min、1200r/min、1300r/min、1400r/min、1500r/min或它們之間的任意值。

42、在一些實施方式中，所述磁力攪拌的時間為12-24h，例如為14h、16h、18h、20h、22h、24h或它們之間的任意值。

43、在一些實施方式中，在除去所述乳濁液的溶劑之后還包括洗滌、沉淀和離心的步驟。

44、在一些實施方式中，所述洗滌采用的洗滌劑為超純水。

45、在一些實施方式中，所述離心的轉(zhuǎn)速為1000-10000r/min；例如為1500r/min、2500r/min、3500r/min、4500r/min、5500r/min、6500r/min、7500r/min或它們之間的任意值。

46、在一些實施方式中，所述離心的時間為1-30min，例如為1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min或它們之間的任意值。

47、在一些實施方式中，所述干燥可以為冷凍干燥。

48、在第三方面，本發(fā)明提供一種面部填充劑，包括本發(fā)明第一方面所述的聚氨酯微球或本發(fā)明第二方面所述的制備方法制備得到的聚氨酯微球。

49、生物基聚氨酯具有很高生物相容性，在人體內(nèi)會分解為賴氨酸和乳酸，但是分解速率要低于其他的填充材料，且分解產(chǎn)物不僅無毒還能刺激面部新生組織的生成，從而延長填充時間，起到治療的效果。因此，該生物基聚氨酯制成的微球填充物是一種新型且良好的面部填充材料。

50、本發(fā)明的聚氨酯微球不同于以往的面部填充劑，由于是膜乳化法制備的微球，使得該微球表面光滑，粒徑可控性、分散性好，可避免皮下結(jié)節(jié)或紅腫等不良反應的發(fā)生，且膜乳化法制備微球可實現(xiàn)工業(yè)量產(chǎn)的設想，從而使得聚氨酯微球的制備工業(yè)化。

51、在第四方面，本發(fā)明提供一種本發(fā)明第三方面所述的面部填充劑在面部修復方面的應用。

52、在一些實施方式中，在面部需要進行修復的部位，直接將所述面部填充劑作為面部填充材料植入真皮下。

53、在一些實施方式中，所述植入的方法包括注射。

54、與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

55、(1)本發(fā)明的聚氨酯微球表面光滑，粒徑較小且均一，分散性好，易于注射，作為面部填充劑使用，容易分散，不良反應較小；

56、(2)本發(fā)明的聚氨酯微球分解速率低于其他的填充材料，且分解產(chǎn)物不僅無毒還能刺激面部新生組織的生成，從而延長填充時間，起到治療的效果；

57、(3)本發(fā)明的聚氨酯微球制備方法簡便，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。