本發(fā)明涉及化合物領(lǐng)域，具體涉及新的甾類化合物、制備方法及該甾類化合物作為制備藥物的用途以及含有該甾類化合物的藥物組合物、該藥物組合物作為制備藥物的用途。

背景技術(shù)：

1、抑郁癥通常是以心情低落為主要臨床表現(xiàn)的心境障礙，它表現(xiàn)為三低：情緒低落、意志減退、思維遲緩?？赡軙霈F(xiàn)悲觀、絕望、妄想、食欲不振、功能減退、嚴(yán)重的自殺企圖甚至自殺行為，會對人體健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，必須高度重視，及時治療。

2、目前用于治療抑郁癥的藥物按作用機制可分為：a.三環(huán)類抗抑郁藥；b.單胺氧化酶抑制劑(maoi)；c.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(ssri)；d.選擇性去甲腎上腺素(na)再攝取抑制劑；e.5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑等五大類別藥物。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物治療重度抑郁及產(chǎn)后抑郁沒有理想的治療效果，反而有非常明顯不同程度的毒副作用，如厭食、腹瀉、惡心等,也可能出現(xiàn)頭疼、乏力、失眠、焦慮、震顫、性功能障礙(包括陽痿、性欲下降)、嗜睡等。

3、2019年3月19日美國fda批準(zhǔn)了brexanolone(布瑞諾龍，商品名zulresso)注射劑用于治療成年女性產(chǎn)后抑郁癥。這是歷史上首個專門針對產(chǎn)后抑郁癥(ppd)的藥物。布瑞諾龍是一種人工合成的四氫孕酮類似物，可以增強表達(dá)了重組gabaa受體的哺乳動物細(xì)胞中由gaba介導(dǎo)的電流。但是布瑞諾龍的給藥方式是連續(xù)靜脈輸注60小時以上。在布瑞諾龍輸注的兩天半中，必須有醫(yī)護(hù)人員在現(xiàn)場持續(xù)監(jiān)測患者，特別不方便。

4、因此，針對布瑞諾龍等現(xiàn)有藥物的口服生物利用度低，亟待開發(fā)用于治療重度抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥的下一代人工合成可口服的四氫孕酮類似物藥物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種具有通式ⅰ結(jié)構(gòu)的甾類化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或同位素化合物，

2、

3、其中，

4、r1、r2、r3、r4、r5、rx分別選自氫、氟、氯、溴、碘、碳、氮、氧、硫、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、?；?、甲醛肟基、甲醛肟醚基、硝基、羧基，其中酰基選自：烷?；捌潲u素取代物、烯酰基及其鹵素取代物、炔?；捌潲u素取代物、烷氧羰基及其鹵素取代物、烯氧羰基及其鹵素取代物、炔氧羰基及其鹵素取代物、芳氧羰基及其鹵素取代物、雜芳氧羰基及其鹵素取代物、烷胺羰基及其鹵素取代物、烯胺羰基及其鹵素取代物、炔胺羰基及其鹵素取代物、芳胺羰基及其鹵素取代物、雜芳胺羰基及其鹵素取代物；

5、c1-c6烷烴及其鹵素取代物、c1-c6的醚及其鹵素取代物、c1-c6烷氧基脂肪鏈及其鹵素取代物、c1-c6烷巰基脂肪鏈及其鹵素取代物、c1-c6烷胺基脂肪鏈及其鹵素取代物、c2-c6烯烴及其鹵素取代物、c2-c6炔烴及其鹵素取代物；

6、五元環(huán)芳香烴基、六元環(huán)芳香烴基、c3-c7環(huán)烷烴基；

7、含有氮、氧或硫的五元雜環(huán)芳烴基；

8、六元氮雜環(huán)芳烴基；

9、含有氮、氧或硫的雜環(huán)烷烴基；

10、羥基、氨基、巰基；

11、連接有五元環(huán)芳香烴、六元環(huán)芳香烴、c3-c7環(huán)烷烴、含有氮、氧或硫的五元雜環(huán)芳烴、六元氮雜環(huán)芳烴、含有氮、氧或硫的雜環(huán)烷烴的羥基、氨基、巰基，

12、無機酸或c1-c6有機酸與羥基、氨基形成的酯、酰胺等保護(hù)基團(tuán)；

13、m選自碳、氮、氧、硫、磷；

14、當(dāng)m是氮時，r2或r3中的一個不存在，可以形成氮氧化物；或r2和r3都存在，可以形成季銨鹽；

15、其中，當(dāng)m是氧時，r2或r3不存在；

16、其中，當(dāng)m是硫時，r2和r3都存在，形成砜；

17、或，r2或r3中的一個不存在，形成亞砜，

18、或，r2或r3都不存在。

19、根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，具有通式ⅰ結(jié)構(gòu)的甾類化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或同位素化合物，rx朝向面內(nèi)。面是指包含m，n的雜環(huán)的平面或近似面。

20、根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，具有通式ⅰ結(jié)構(gòu)的甾類化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或同位素化合物，rx朝向面外。

21、根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，具有通式ⅰ結(jié)構(gòu)的甾類化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或同位素化合物，r2、r3連接在一起構(gòu)成的c8-c12螺環(huán)、c8-c12氮雜螺環(huán)、c8-c12氧雜螺環(huán)，或r2、rx連接在一起構(gòu)成的c8-c12橋環(huán)、c8-c12氮雜橋環(huán)、c8-c12氧雜橋環(huán)。

22、根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，具有通式ⅰ結(jié)構(gòu)的甾類化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或同位素化合物，r1、r2、r3、r4、r5均不是氫。

23、根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，具有通式ⅰ結(jié)構(gòu)的甾類化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或同位素化合物，r1、r2、r3、r4、r5有且僅有一個是氫；或，r1、r2、r3、r4、r5有且僅有兩個是氫；或，r1、r2、r3、r4、r5有且僅有三個是氫；或r1、r2、r3、r4、r5有且僅有四個是氫；或，r1、r2、r3、r4、r5均是氫。

24、根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，具有通式ⅰ結(jié)構(gòu)的甾類化合物通過以下路徑合成：

25、將化合物b1進(jìn)行催化加氫反應(yīng)，得到化合物b2；

26、將化合物b2甲基化，得到化合物b3；

27、將化合物b3進(jìn)行葉立德反應(yīng)，得到化合物b4；

28、將化合物b4進(jìn)行硼氫化氧化反應(yīng)，得到化合物b5；

29、將化合物b5進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合物b6；

30、將化合物b6進(jìn)行鹵仿反應(yīng)，得到化合物b；

31、將化合物b與片段q進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到通式ⅰ結(jié)構(gòu)的甾類化合物，

32、其中，化合物b1為19-去甲-4-雄烯二酮，化合物b為(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羥基-3,13-二甲基雌甾-17-酸，化合物q為對位m取代的含氮六元雜環(huán)的取代物。

33、

34、本文所使用的術(shù)語“雜芳基”、“雜環(huán)芳香烴基”是指在環(huán)中包含5至14個環(huán)原子的單環(huán)或多重稠(稠合的)環(huán)(例如，包含2個或3個環(huán))的芳族環(huán)基團(tuán)，其中除了碳原子以外，環(huán)原子還包含至少一個選自氧、氮和/或硫的雜原子。如果環(huán)是芳族的，則硫原子和氮原子也可以氧化形式存在。多重稠(稠合的)環(huán)雜芳基是由如上定義的單環(huán)雜芳基與選自以下的一個或多個環(huán)稠合以形成多重稠環(huán)系統(tǒng)：雜芳基(以形成例如萘啶基，諸如l,8-萘啶基)，雜環(huán)(例如形成1,2,3,4-四氫萘啶基，如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)，碳環(huán)(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)。這樣的多重稠環(huán)系統(tǒng)可以任選地在稠環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)部分上被一個或多個(例如1、2、3或4)氧代基取代。當(dāng)價數(shù)要求允許時，多重稠環(huán)系統(tǒng)的環(huán)可以通過稠合、螺環(huán)和橋連鍵相互連接。應(yīng)當(dāng)理解，多重稠環(huán)系統(tǒng)的各個環(huán)可以以任何順序相對于彼此連接。還應(yīng)理解，多重稠環(huán)系統(tǒng)的連接點可以在該多重稠環(huán)系統(tǒng)的任何位置，包括多重稠合系統(tǒng)的雜芳基、雜環(huán)、芳基或碳環(huán)部分。還應(yīng)理解，雜芳基的連接點可以在雜芳基的任何合適的原子上，包括碳原子和雜原子(例如氮)。示例性雜芳基包括但不限于：吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫雜茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3h)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1h-吲唑基和3b,4,4a,5-四氫-1h-環(huán)丙烷[3,4]環(huán)戊烷[1,2-c]吡唑基。

35、本文所使用術(shù)語“雜環(huán)基”、“雜環(huán)烷烴基”是指具有在環(huán)內(nèi)具有3至14個環(huán)原子的3至8元單環(huán)或者多個稠(稠合的)環(huán)或橋環(huán)的單基飽和或部分不飽和基團(tuán)，其中除了碳原子以外，環(huán)原子還包含至少一個以上選自氧、氮和/或硫的雜原子。雜環(huán)基基團(tuán)的實例包括，但不限于四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、二氫吡啶基、4,5,6,7-四氫-1h-苯并[d]咪唑基、苯并[d]咪唑基、4,5,6,7-四氫-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶基、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡咯基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)辛烷基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)辛烷基、硫雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丁烷基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、硫雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)辛烷基、四氫咪唑基、四氫吡唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、二噁烷基、噻噁烷基、二噻烷基等。

36、本文所使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同的化學(xué)組成和連接性，但是其原子在空間具有不同取向的化合物，該取向不能通過單鍵旋轉(zhuǎn)互換。“立體異構(gòu)體”包括了“非對映異構(gòu)體”和“對映異構(gòu)體”?！胺菍τ钞悩?gòu)體”是指具有兩個或多個手性中心且其分子并非彼此鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、沸點、光譜特性和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可在高分辨率分析程序(諸如結(jié)晶、電泳和色譜法)下進(jìn)行分離?！皩τ钞悩?gòu)體”是指彼此為非重疊鏡像化合物的兩種立體異構(gòu)體。

37、本文所使用的術(shù)語“互變異構(gòu)體”指的是兩種(或兩種以上)化合物的共存，這些化合物之間的區(qū)別只在于一個(或一個以上)活動原子的位置和電子分布，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體。

38、本文所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”表示該物質(zhì)或組合物與包含制劑和/或用其處理的哺乳動物的其他成分必須化學(xué)和/或毒理學(xué)上兼容。

39、本文中給出的任何通式或結(jié)構(gòu)，包括通式i或本文公開的任何通式，還旨在表示化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記形式。這些形式的化合物也可以稱為“同位素標(biāo)記物”或者“同位素富集類似物”。同位素標(biāo)記的化合物具有本文所描繪的結(jié)構(gòu)，不同之處在于一個或多個原子被具有選定原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？梢該饺氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如但不限于2h(氘，d)、3h(氚)、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、36cl、123i和125i?？梢酝ㄟ^所屬領(lǐng)域中熟知的手段，例如通過采用一個或多個氫已經(jīng)被氘置換的起始材料來合成這類化合物。

40、本文所使用的術(shù)語“溶劑化物”、“溶劑合物”是指一種或多種溶劑分子與本發(fā)明化合物的締合物或復(fù)合物。形成溶劑合物的溶劑的實例包括但不限于水、異丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。術(shù)語“水合物”是指其中溶劑分子是水的復(fù)合物。

41、本文所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合與人和低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等等，并且與合理的益處/危險比例相稱的那些鹽?？伤幱名}在本領(lǐng)域是眾所周知的。例如，berge等人在j.pharmaceutical?sciences(1977)66:1?19中詳細(xì)描述的可藥用鹽。本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括衍生自合適的無機和有機酸和堿的鹽?？伤幱脽o毒酸加成鹽的例子是氨基與無機酸形成的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或與有機酸形成的鹽，例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、枸櫞酸、琥珀酸或丙二酸，或使用本領(lǐng)域使用的方法形成的鹽，例如，離子交換方法。其它可藥用鹽包括：已二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽，等等。衍生自合適的堿的可藥用鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和n+(c1-c4烷基)4鹽。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽，等等。如果合適的話，進(jìn)一步的可藥用鹽包括使用反離子形成的無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子，反離子例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根。

42、根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種藥物組合物，包含具有通式ⅰ結(jié)構(gòu)的甾類化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或同位素化合物作為活性成分。

43、根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，藥物組合物還包括藥用載體或稀釋劑。

44、根據(jù)本發(fā)明的再一個方面，將前述藥物組合物作為制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病癥的藥物的應(yīng)用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病癥包括：分娩后或產(chǎn)后抑郁、臨床抑郁、非典型抑郁、嚴(yán)重抑郁障礙、緊張型抑郁、心境惡劣、雙重抑郁、抑郁型人格障礙、復(fù)發(fā)性短暫抑郁、輕度抑郁障礙、雙相情感障礙、躁狂抑郁性障礙、心境障礙、焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)、經(jīng)前焦慮癥(pmdd)、因慢性醫(yī)學(xué)病狀引起的抑郁、難治療性抑郁、自殺傾向、自殺觀念或自殺行為、經(jīng)前綜合征、廣泛性焦慮癥、季節(jié)性情感障礙(sad)、社交焦慮癥、記憶喪失、應(yīng)激耐受不良、c型尼曼皮克二氏病或相關(guān)的神經(jīng)或身體癥狀、癲癇癥、特發(fā)性震顫、癲癇樣障礙、nmda機能減退、偏頭痛、癲癇持續(xù)狀態(tài)、睡眠障礙、脆性x染色體綜合征、5α還原酶抑制劑誘導(dǎo)的抑郁、pcdh19女性小兒癲癇、性功能障礙、認(rèn)知障礙、帕金森病或阿爾茨海默病。

45、根據(jù)本發(fā)明的再一個方面，將前述的具有通式ⅰ結(jié)構(gòu)的甾類化合物及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或同位素化合物作為制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病癥的藥物的應(yīng)用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病癥包括：分娩后或產(chǎn)后抑郁、臨床抑郁、非典型抑郁、嚴(yán)重抑郁障礙、緊張型抑郁、心境惡劣、雙重抑郁、抑郁型人格障礙、復(fù)發(fā)性短暫抑郁、輕度抑郁障礙、雙相情感障礙、躁狂抑郁性障礙、心境障礙、焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)、經(jīng)前焦慮癥(pmdd)、因慢性醫(yī)學(xué)病狀引起的抑郁、難治療性抑郁、自殺傾向、自殺觀念或自殺行為、經(jīng)前綜合征、廣泛性焦慮癥、季節(jié)性情感障礙(sad)、社交焦慮癥、記憶喪失、應(yīng)激耐受不良、c型尼曼皮克二氏病或相關(guān)的神經(jīng)或身體癥狀、癲癇癥、特發(fā)性震顫、癲癇樣障礙、nmda機能減退、偏頭痛、癲癇持續(xù)狀態(tài)、睡眠障礙、脆性x染色體綜合征、5α還原酶抑制劑誘導(dǎo)的抑郁、pcdh19女性小兒癲癇、性功能障礙、認(rèn)知障礙、帕金森病或阿爾茨海默病。

46、藥物組合物和給藥

47、根據(jù)本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的鹽，通常以藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、前藥、溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。藥物組合物可以單獨給藥或者與其他治療劑聯(lián)合給藥。這種組合物以本領(lǐng)域熟知的方式制備，例如reminton’s?pharmaceutical?sciences，mace?publishing?co.，philadelphia，pa?17thed.(1985)；和modern?pharmaceutics，marcel?dekker，inc.3rd?ed.(g.s.banker&c.t.rhodes，eds.)。

48、藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。其中，固體載體可以是用作賦形劑、稀釋劑、甜味劑、增溶劑、潤滑劑、粘合劑、片劑崩解劑、穩(wěn)定劑、防腐劑或包封材料的一種或多種物質(zhì)。液體載體可以是溶劑或液體分散介質(zhì)。合適的固體載體包括但不限于例如纖維素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸鎂、碳酸鎂、碳酸鈉、糖精鈉、蔗糖、糊精、滑石、淀粉、果膠、明膠、黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、對羥基苯甲酸酯、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。合適的液體載體包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油(例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、甘油酯、瓊脂、無熱原水、等滲鹽水、林格溶液及其混合物。

49、根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以是適用于預(yù)期給藥方法的任何形式。例如，當(dāng)用于口服使用時，可以制備成片劑、錠劑、含片、水性或油性混懸劑、可分散的粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑、溶液劑、噴劑。用于口服使用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知用于制造藥物組合物的任何方法來制備。本發(fā)明的藥物組合物還可以制備成適用于肺內(nèi)或鼻內(nèi)給藥的制劑例如氣霧劑或干粉施用的制劑、滴鼻劑或鼻噴劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以制備成適用于直腸給藥的栓劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以制備成局部給藥的透皮制劑、或者適用于眼部給藥的滴眼液。

50、本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)由腸胃外、肌肉內(nèi)、皮下、口服、局部單劑量或多劑量給藥。

51、本發(fā)明化合物的有效劑量至少取決于所治療病癥的性質(zhì)、毒性、遞送方法和藥物制劑，并且將由臨床醫(yī)師使用常規(guī)劑量遞增研究確定?？梢灶A(yù)期每天每千克體重約0.0001至約100mg；通常為每天每千克體重約0.01至約10mg；更典型地，每天每千克體重約0.01至約5mg；最典型的是每天每千克體重約0.05至約0.5mg。例如，約70kg體重的成年人的每日候選劑量將在1mg至1000mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在5mg至500mg的范圍內(nèi)，并且可以采取單劑量或多劑量的形式。

52、在本發(fā)明中的通式ⅰ結(jié)構(gòu)的甾類化合物、立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或同位素化合物，通過變構(gòu)調(diào)節(jié)作用，可同時作用突觸表面多個gabaa離子通道受體，促進(jìn)氯離子沿著gaba受體復(fù)合物(grc)的電化學(xué)梯度流入到細(xì)胞中。細(xì)胞內(nèi)該陰離子水平的增加導(dǎo)致跨膜電位的超極化，使神經(jīng)元對于興奮性輸入不太敏感，即腦興奮性降低。本發(fā)明的化合物不僅作用過程高效，而且能夠解決長時間靜脈滴注給患者帶來的不便的問題。