本發(fā)明涉及kirsten大鼠肉瘤病毒(kras)的抑制劑，并且更具體地涉及用于治療或預防通過kras(尤其是kras突變體g12c)介導的疾病、病癥或醫(yī)學狀況的吡啶并嘧啶化合物、組合物和方法。所述疾病包括各種癌癥。

背景技術：

1、ras是一個由多種同種型組成的小鳥苷三磷酸(gtp)結合蛋白超家族。ras基因可以突變?yōu)榕c諸如肺癌、胰腺癌和結腸癌等多種癌癥相關的致癌基因。ras是最頻繁突變的致癌基因之一。kras(kirsten大鼠肉瘤病毒)是ras的一種同種型，是最頻繁突變的ras基因之一，約占所有突變的86％。kras在細胞信號傳導中起著開啟/關閉的作用。kras是一種原癌基因，在非活性(gdp-結合)和活性(gtp-結合)狀態(tài)之間運作，以控制多種功能，包括細胞增殖。然而，kras突變會導致不受控制的細胞增殖和癌癥。kras-4b是結腸癌(30-40％)、肺癌(15-20％)和胰腺癌(90％)的主要同種型。(liu,p.2019,acta?pharmaceutica?sinica?b)。因此，kras-gtp結合的抑制劑是治療各種癌癥的潛在治療劑。

2、過去設計kras抑制劑的嘗試大多以失敗告終，這在很大程度上是由于kras對gtp的高親和力造成的。然而，針對kras?g12c突變的最新方法顯示出了更大的前景。大約50％的肺癌和所有kras?g12突變的大約10-20％中存在這種突變。突變的半胱氨酸殘基位于活性位點內，使得巰基官能團可以與適當官能化的結合配體形成共價鍵(liu,p.2019,actapharmaceutica?sinica?b)。這種方法已經確定了正在進行臨床研究的kras?g12c突變的不可逆共價抑制劑。鑒于kras作為許多惡性腫瘤的驅動因素發(fā)揮的重要作用，需要具有更高選擇性、安全性和有效性的新型kras抑制劑。

技術實現(xiàn)思路

1、在一個方面，本發(fā)明涉及一種式i化合物或其鹽、溶劑化物或前體藥物：

2、

3、其中

4、a選自芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選地被氫、鹵素、羥基、c1-6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-(c0-c6烷基)環(huán)烷基、c1--6鹵代烷基、c1-6烷氧基、no2、氰基、co2h、po(or3)2、por3(or3)、po(r4)2、nh2、nh(c1-6烷基)或n(c1-6烷基)2中的一個或多個取代；

5、x選自o、nr2、s或ch2；

6、y和g可以相同或不同并且選自溴、碘、c1-4烷基、c1-4全氘代烷基、-(c0-c2烷基)烯基、-(c0-c2烷基)炔基、-(c0-c2烷基)環(huán)烷基、c1-4鹵代烷基、-o(c1-4烷基)、-s(c1-4烷基)、-(c0-c2烷基)氰基、或-o(c1-4鹵代烷基)；

7、z選自氫、鹵素、三氟甲基或c1-6烷基；

8、r1選自氫、c1-c6烷基、-(c1-c6烷基)c1-6烷氧基、-c0-c6烷基(環(huán)烷基)、c1-c6鹵代烷基、-(c1-c6烷基)cn或-(c1-c6烷基)p(o)r2r3；

9、n為1-3；

10、每個r2選自h、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基或-(c1-c6烷基)p(o)r2r3；

11、r3選自h、c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基；

12、r4選自c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基或芳基。

13、在另一方面，本發(fā)明涉及一種包含式i化合物或鹽以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。

14、在另一方面，本發(fā)明涉及一種治療患者中的疾病、病癥或醫(yī)學狀況的方法，包含向有此需要的患者提供治療劑的步驟，其中所述治療劑包含式i的化合物或其鹽。

15、在閱讀了本發(fā)明的以下詳細描述后，這些方面和其它方面將變得顯而易見。

技術特征：

1.一種式i的化合物或其鹽、溶劑化物或前體藥物：

2.根據權利要求1所述的化合物或鹽，其中所述式i的化合物為選自1b-1z和2a-2g的化合物或其鹽、溶劑化物或前體藥物：

3.一種藥物組合物，包含權利要求1至2中任一項所述的化合物或其鹽、溶劑化物或前體藥物以及藥學上可接受的載體。

4.一種治療患者中的疾病、病癥或醫(yī)學狀況的方法，包括向有此需要的患者提供治療劑的步驟，其中所述治療劑包含權利要求1至3中任一項所述的化合物、或其鹽、溶劑化物或前體藥物。

5.根據權利要求4所述的方法，其中患者中的所述疾病、病癥或醫(yī)學狀況包含各種癌癥。

6.根據權利要求5所述的方法，其中患者中的所述疾病、病癥或醫(yī)學狀況是通過kras介導。

7.根據權利要求6所述的方法，其中所述疾病、病癥或醫(yī)學狀況是通過kras、特別是kras突變體g12c介導。

8.根據權利要求6所述的方法，其中所述癌癥選自神經膠質瘤(膠質母細胞瘤)、急性髓系白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤、肉瘤、慢性粒單核細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、膽管癌、軟骨肉瘤、結腸癌或胰腺癌。

9.根據權利要求4至8中任一項所述的方法，進一步包括向有此需要的患者給藥至少一種附加治療劑。

10.根據權利要求2所述的化合物，其中所述式i的化合物是選自化合物1d、1f、1n和1z的化合物或其鹽、溶劑化物或前體藥物：

11.根據權利要求4所述的方法，包括向有此需要的患者提供權利要求11所述的藥物組合物的步驟。

12.根據權利要求4所述的方法，其中患者中的所述疾病、病癥或醫(yī)學狀況包含各種癌癥。

13.根據權利要求12所述的方法，其中所述疾病、病癥或醫(yī)學狀況是通過kras介導。

14.根據權利要求13所述的方法，其中所述疾病、病癥或醫(yī)學狀況是通過kras突變體g12c介導。

15.根據權利要求13所述的方法，其中所述癌癥選自神經膠質瘤(膠質母細胞瘤)、急性髓系白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤、肉瘤、慢性粒單核細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、星形細胞瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、膽管癌、軟骨肉瘤、結腸癌或胰腺癌。

技術總結
本發(fā)明涉及Kirsten大鼠肉瘤病毒(KRAS)的抑制劑，并且更具體地涉及式(I)的化合物、以及包含式(I)的組合物和使用式(I)的化合物治療或預防通過KRAS、特別是KRAS突變體G12C介導的疾病、病癥或醫(yī)學狀況的方法。

技術研發(fā)人員：D·張,J·彭,M·J·科斯坦佐,M·A·格林,M·N·格雷科,史蒂芬·博爾古納斯
受保護的技術使用者：貝達醫(yī)藥公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19