本發(fā)明屬于化學(xué)工程工業(yè)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種利福平ii晶型的制備方法。

背景技術(shù)：

利福平(rifampicin)的化學(xué)名稱為3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]-利福霉素。分子式為：c43h58n4o12，分子量：822.95，cas號(hào)：13292-46-1，外觀為鮮紅色或暗紅色結(jié)晶粉末。結(jié)構(gòu)式如下式所示：

利福平為一種利福霉素類半合成廣譜抗菌藥，對(duì)多種病原微生物均有抗菌活性。利福平的作用機(jī)理是通過(guò)和rna多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，來(lái)抑制細(xì)菌rna的合成，最終終止了細(xì)菌中dna和蛋白質(zhì)的合成。1966年，意大利leptit公司maggi等人首次成功研制利福平；1972年，我國(guó)試制成功。這項(xiàng)發(fā)明對(duì)結(jié)核病的治療意義重大。

利福平有多種晶型。采用的結(jié)晶溶劑不同或改變結(jié)晶條件，所得產(chǎn)品晶型即有變化，共有十余種晶型。最常見(jiàn)的有：i型、ii型、sv型及無(wú)定型四種。其中i型和ii型為藥用晶型，i型在正丁醇溶劑中重結(jié)晶得到，ii型在丙酮溶劑中重結(jié)晶得到。i晶型利福平的分解溫度較ii晶型的高，i晶型加熱到260℃左右發(fā)生分解，ii晶型加熱至200℃左右分解。在隔絕空氣的條件下，ii晶型利福平加熱至190℃左右會(huì)轉(zhuǎn)變成i晶型，并且該轉(zhuǎn)變過(guò)程是吸熱的，說(shuō)明兩者為互變晶型。在35℃下，丙酮溶劑中，利福平ii晶型的溶解度為0.0161g/ml(溶質(zhì)/溶劑)，i晶型的溶解度為0.0183g/ml(溶質(zhì)/溶劑)，ii晶型的溶解度小于i晶型的溶解度；且ii晶型利福平在人體內(nèi)的生物利用度略低于i晶型，表明在常溫下ii晶型是穩(wěn)定晶型。與i晶型相比，ii晶型在堆密度上具有一定的優(yōu)勢(shì)，ii晶型的堆密度為0.5g/ml左右，i晶型的堆密度為0.4g/ml左右。

近年來(lái)，為了優(yōu)化產(chǎn)品工藝，提高利福平的堆密度等物化性能，從而提高生物利用度，研究人員對(duì)ii晶型利福平的結(jié)晶制備進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究。專利cn103772413a提出將i晶型或ii晶型利福平原料溶于丙酮中，配比濃度為利福平：丙酮＝0.08～0.24g/ml，并加入丙酮體積1～6％的水，升溫至50～57℃溶解，接著采用蒸發(fā)-冷卻結(jié)晶聯(lián)用，最終降至0-10℃，得到ii晶型利福平產(chǎn)品。該方法先加熱溶解原料、再降溫冷卻結(jié)晶，其缺點(diǎn)是耗能較高。專利cn102079749a提出將利福平粗品用丙酮在攪拌下溶解，溶解溫度保持在51℃～55℃之間，溶液濃度在18％～22％之間，系統(tǒng)水分不得高于4％；溶解完全后，用不銹鋼圓筒進(jìn)行降溫，降溫速度為2℃～3℃/h，至30℃左右改用－10℃冰鹽水快速降溫到5℃以下。清理不銹鋼圓筒上附著的晶體，離心分離得濕品，經(jīng)真空干燥得到堆密度≥0.8g/ml的ii晶型利福平原料藥產(chǎn)品。該方法的缺點(diǎn)是靜態(tài)結(jié)晶、操作時(shí)間長(zhǎng)，耗時(shí)17h以上，產(chǎn)品晶體晶型差，人工清理勞動(dòng)強(qiáng)度大。美國(guó)專利us4174320提出在20～80℃溫度區(qū)間下，將利福霉素s與1,3,5一三叔丁基一六氫化,1,3,5一三嗦和仲甲醛反應(yīng)，在此過(guò)程中用乙酸調(diào)節(jié)ph為5～7，反應(yīng)20～60min，分離產(chǎn)物，蒸發(fā)、干燥得到粗品，然后將粗品溶于丙酮和乙酸乙酯中，結(jié)晶獲得ii晶型利福平產(chǎn)品。該方法未詳述結(jié)晶方式及操作條件，其缺點(diǎn)是結(jié)晶過(guò)程是在酸性條件下，會(huì)產(chǎn)生廢酸溶液，且晶體產(chǎn)品粒度小。

現(xiàn)有技術(shù)制備ii晶型利福平的生產(chǎn)工藝，它們均采用高溫溶解原料于丙酮中，然后通過(guò)蒸發(fā)/冷卻降溫結(jié)晶方式，得到ii晶型利福平產(chǎn)品，存在產(chǎn)品堆密度小，0.5g/ml左右，平均粒度較小，60μm左右，分布不均勻，如圖1所示，耗能高、時(shí)間耗時(shí)長(zhǎng)等問(wèn)題。因此，開(kāi)發(fā)一種生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單、成本低廉的ii晶型利福平生產(chǎn)工藝是十分必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)所采用的高溫溶解、蒸發(fā)/冷卻結(jié)晶制備利福平ii晶型的方法的不足，本發(fā)明提供了一種溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶法制備利福平ii晶型的方法，制備方法具有操作簡(jiǎn)單、時(shí)間周期短、節(jié)能等優(yōu)勢(shì)。

本發(fā)明所述的一種利福平ii晶型的制備方法，其步驟包括：

在25～45℃，攪拌作用下，向有機(jī)溶劑中加入i晶型利福平粗品，形成懸浮液，攪拌1～6小時(shí)，進(jìn)行溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶；將所得懸浮液分離、干燥，得到利福平ii晶型產(chǎn)品。

所述的方法中，利福平粗品懸浮于有機(jī)溶劑的溫度優(yōu)選為30～40℃。

所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的一種或幾種混合溶劑；懸浮液濃度為利福平粗品：有機(jī)溶劑＝0.04～0.25g/ml；將懸浮液分離后得到的母液可循環(huán)利用。

所述的方法中，為了進(jìn)一步提高收率，在將懸浮液分離之前，可以將懸浮液進(jìn)行冷卻，溫度降低到5～15℃。

所述的方法中，干燥溫度為20～60℃，真空度0.01mpa～0.1mpa，干燥時(shí)間為1～10h。

利用本發(fā)明方法制備得到的利福平ii晶型，其粉末x-射線衍射圖譜在衍射角2θ＝4.9±0.2，6.9±0.2，7.7±0.2，8.7±0.2，9.9±0.2，11.0±0.2，12.5±0.2，13.4±0.2，14.1±0.2，15.6±0.2，16.5±0.2，17.9±0.2，19.9±0.2，21.5±0.2，22.9±0.2，25.0±0.2，25.9±0.2，26.9±0.2，29.9±0.2度處有特征峰，如圖2所示

利用本發(fā)明方法制備得到的利福平ii晶型，其tga圖譜無(wú)失重，在195±2℃處有特征峰，如圖3所示。

多晶型轉(zhuǎn)變機(jī)理一般分為溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶和固相轉(zhuǎn)晶兩類。其中，溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶是指在某種特定溶劑中，溶解度較大的亞穩(wěn)晶型溶解，同時(shí)伴隨溶解度較小的穩(wěn)定晶型成核生長(zhǎng)的過(guò)程。其推動(dòng)力是不同晶型在溶液中的化學(xué)勢(shì)差或溶解度差。溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶過(guò)程可分為三個(gè)步驟：(1)亞穩(wěn)晶型的溶解。這時(shí)溶液的濃度達(dá)到亞穩(wěn)晶型的溶解度，明顯大于穩(wěn)定晶型的溶解度，由于穩(wěn)定晶型的溶解度小于亞穩(wěn)晶型的溶解度，此時(shí)的溶液濃度相對(duì)于穩(wěn)定晶型是過(guò)飽和的，有生成穩(wěn)定晶型晶核的趨勢(shì)(2)穩(wěn)定晶型的成核。隨著亞穩(wěn)晶型的繼續(xù)溶解，當(dāng)突破穩(wěn)定晶型的成核能壘后，穩(wěn)定晶型開(kāi)始成核，溶液中的溶質(zhì)分子以更加穩(wěn)定的晶格方式排列(3)穩(wěn)定晶型的生長(zhǎng)。持續(xù)消耗過(guò)飽和度，亞穩(wěn)晶型持續(xù)溶解，穩(wěn)定晶型不斷成核和生長(zhǎng)。

本申請(qǐng)所述的，以i晶型利福平為原料，在有機(jī)溶劑中生成利福平ii晶型就是典型的溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶過(guò)程。本發(fā)明方法向有機(jī)溶劑中加入i晶型利福平粗品，攪拌混合，形成懸浮液，即原料不完全溶解，始終有懸浮的固體。在25～45℃溫度區(qū)間，本申請(qǐng)所述的特定有機(jī)溶劑體系下，i晶型利福平是亞穩(wěn)晶型，ii晶型利福平是穩(wěn)定晶型，i晶型利福平的溶解度大于ii晶型的溶解度，恒溫?cái)嚢?～6小時(shí)，在此過(guò)程，發(fā)生了溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶：亞穩(wěn)型的利福平i晶型逐漸溶解，同時(shí)伴隨著穩(wěn)定晶型利福平ii晶型逐漸成核、生長(zhǎng)。在攪拌1～6小時(shí)的懸浮過(guò)程中，利福平i晶型將完全轉(zhuǎn)變成利福平ii晶型，這是一個(gè)動(dòng)態(tài)漸變過(guò)程。

現(xiàn)有技術(shù)是采用蒸發(fā)/冷卻結(jié)晶法制備利福平ii晶型，在50～57℃將i晶型利福平完全溶解在溶劑丙酮中，待溶液澄清，再降溫/蒸發(fā)溶劑使溶液過(guò)飽和而析出結(jié)晶，結(jié)晶過(guò)程周期長(zhǎng)，過(guò)程經(jīng)過(guò)升溫溶解、再降溫結(jié)晶，其耗能高，而且得到的晶體平均粒度較小、平均60μm左右，分布不均勻，如圖1所示。堆密度0.5g/ml，結(jié)晶過(guò)程單程收率70％左右。

本發(fā)明采用恒溫條件懸浮轉(zhuǎn)晶的方法制備ii晶型利福平，具有以下有益效果：操作步驟簡(jiǎn)單、耗時(shí)短、耗能少，成本低，更易于產(chǎn)業(yè)化規(guī)模的實(shí)施。所得ii晶型利福平產(chǎn)品結(jié)晶度高，平均粒度達(dá)到130μm左右，堆密度大于0.65g/ml，粒度分布均勻，晶體晶型規(guī)整，易于過(guò)濾，見(jiàn)圖4。產(chǎn)品流動(dòng)性好，表征流動(dòng)性的休止角40°左右，純度高于99.0％，過(guò)程收率90.0％以上，明顯高于現(xiàn)有冷卻結(jié)晶制備技術(shù)的70％的收率。

附圖說(shuō)明

圖1：市售ii晶型利福平掃描電鏡照片(放大500倍)；

圖2：本申請(qǐng)ii晶型利福平產(chǎn)品的x射線粉末衍射圖；

圖3：本申請(qǐng)ii晶型利福平產(chǎn)品的熱重圖譜；

圖4：本申請(qǐng)ii晶型利福平產(chǎn)品掃描電鏡照片(放大300倍)。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明通過(guò)如下實(shí)施例進(jìn)行解釋，但并不局限于此：

實(shí)施例1：

取乙醇100ml，攪拌下加入i晶型利福平4g，形成懸浮液，于40℃下恒溫?cái)嚢?h進(jìn)行溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶，過(guò)濾懸浮液，所得產(chǎn)品在20℃、真空度為0.1mpa下干燥10h，得到ii晶型利福平3.65g，原料折干后的收率91.25％，產(chǎn)品結(jié)晶度高，純度99.3％，主粒度138μm，堆密度0.68g/ml，粒度均勻，流動(dòng)性好，休止角40°。

產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜如圖2所示，在衍射角2θ＝4.9，7.0，7.8，8.8，9.9，11.1，12.6，13.4，14.1，15.7，16.7，17.9，19.9，21.5，23.1，25.1，25.8，26.9，30.0度處有特征峰；其tga分析如圖3所示，無(wú)失重，在194℃處有特征峰。

實(shí)施例2：

取甲醇100ml，攪拌下加入i晶型利福平15g，形成懸浮液，于30℃下恒溫?cái)嚢?h進(jìn)行溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶，過(guò)濾懸浮液，所得產(chǎn)品在30℃、真空度為0.05mpa下干燥8h，得到ii晶型利福平13.6g，原料折干后的收率90.67％，產(chǎn)品結(jié)晶度高，純度99.1％，主粒度137μm，堆密度0.68g/ml，粒度均勻，流動(dòng)性好，休止角40.3°。

產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜在衍射角2θ＝4.9，6.9，7.8，8.9，9.9，11.1，12.4，13.5，14.2，15.7，,16.7，18.0，19.9，21.5，22.8，25.1，25.8，26.9，30.1度處有特征峰；其tga分析顯示，無(wú)失重，在195℃處有特征峰。

實(shí)施例3：

取乙腈100ml，攪拌下加入i晶型利福平25g，形成懸浮液，于45℃下恒溫?cái)嚢?h進(jìn)行溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶，過(guò)濾懸浮液，所得產(chǎn)品在50℃、真空度為0.09mpa下干燥1h，得到ii晶型利福平22.7g，原料折干后的收率90.8％，產(chǎn)品結(jié)晶度高，純度99.0％，主粒度110μm，堆密度0.64g/ml，粒度均勻，流動(dòng)性好，休止角40.7°。

產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜在衍射角2θ＝4.9，6.9，7.9，8.9，9.9，11.1，12.5，13.3，14.3，15.7，16.7，18.1，19.9，21.6，22.9，25.1，25.7，26.8，30.0度處有特征峰；其tga分析顯示，無(wú)失重，在194℃處熔化(分解)。

實(shí)施例4：

取乙酸乙酯100ml，攪拌下加入i晶型利福平20g，形成懸浮液，于40℃下恒溫?cái)嚢?h進(jìn)行溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶，然后將懸浮液進(jìn)行冷卻，溫度降低到15℃。過(guò)濾懸浮液，所得產(chǎn)品在45℃、真空度為0.01mpa下干燥5h，得到ii晶型利福平18.5g，原料折干后的收率92.5％，產(chǎn)品結(jié)晶度高，純度99.1％，主粒度128μm，堆密度0.66g/ml，粒度均勻，流動(dòng)性好，休止角40.5°。

產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜在衍射角2θ＝4.7，6.9，7.6，8.9，10.0，11.1，12.5，13.3，14.3，15.6，16.6，18.1，19.9，21.5，22.7，25.1，25.7，26.8，30.1度處有特征峰；其tga分析顯示，無(wú)失重，在196℃處熔化(分解)。

實(shí)施例5：

取丙酮100ml，攪拌下加入i晶型利福平5g，形成懸浮液，于25℃下恒溫?cái)嚢?h進(jìn)行溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶，過(guò)濾懸浮液，所得產(chǎn)品在60℃、真空度為0.07mpa下干燥2h，得到ii晶型利福平4.51g，原料折干后的收率90.2％，產(chǎn)品結(jié)晶度高，純度99.2％，主粒度103μm，堆密度0.65g/ml，粒度均勻，流動(dòng)性好，休止角40.2°。

產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜在衍射角2θ＝4.9，6.9，7.9，8.6，9.8，11.1，12.6，13.3，14.0，15.7，16.6，18.1，19.9，21.6，22.9，25.1，25.7，26.9，30.0度處有特征峰；其tga分析顯示，無(wú)失重，在193℃處熔化(分解)。

實(shí)施例6：

取丙酮70ml乙酸乙酯30ml，攪拌下加入i晶型利福平10g，形成懸浮液，于40℃下恒溫?cái)嚢?h進(jìn)行溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶，然后將懸浮液進(jìn)行冷卻，溫度降低到10℃。過(guò)濾懸浮液，所得產(chǎn)品在45℃、真空度為0.01mpa下干燥5h，得到ii晶型利福平9.1g，原料折干后的收率91％，產(chǎn)品結(jié)晶度高，純度99.1％，主粒度120μm，堆密度0.67g/ml，粒度均勻，流動(dòng)性好，休止角41.2°。

產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜在衍射角2θ＝4.8，6.9，7.6，8.9，10.1，11.1，12.5，13.4，14.3，15.5，16.6，18.1，19.8，21.5，22.6，25.1，25.7，26.7，30.2度處有特征峰；其tga分析顯示，無(wú)失重，在195℃處熔化(分解)。

實(shí)施例7：

取甲醇和丙酮各50ml，攪拌下加入i晶型利福平15g，形成懸浮液，于30℃下恒溫?cái)嚢?.5h進(jìn)行溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶，然后將懸浮液進(jìn)行冷卻，溫度降低到5℃。過(guò)濾懸浮液，所得產(chǎn)品在30℃、真空度為0.02mpa下干燥4h，得到ii晶型利福平13.9g，原料折干后的收率92.67％，產(chǎn)品結(jié)晶度高，純度99.3％，主粒度132μm，堆密度0.70g/ml，粒度均勻，流動(dòng)性好，休止角40.1°。

產(chǎn)品的粉末x-射線衍射圖譜在衍射角2θ＝5.0，6.9，7.9，8.6，9.9，11.0，12.3，13.3，14.0，15.5，16.7，18.1，19.9，21.4，22.9，25.1，25.7，26.8，29.8度處有特征峰；其tga分析顯示，無(wú)失重，在195℃處熔化(分解)。

本發(fā)明公開(kāi)和提出的一種利福平ii晶型的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改變?cè)?，工藝參?shù)等環(huán)節(jié)實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明的方法與產(chǎn)品已通過(guò)較佳實(shí)例子進(jìn)行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和產(chǎn)品進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)?shù)淖兏c組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相似的替換和改動(dòng)對(duì)本技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，他們都被視為包括在本發(fā)明的精神、范圍和內(nèi)容中。