本發(fā)明涉及一種化學(xué)制備方法，具體地說(shuō)，是一種交聯(lián)多聚糖淀粉微球的制備方法。
背景技術(shù)：
淀粉微球是天然淀粉一種人造衍生物，系為淀粉在引發(fā)劑作用下，淀粉上羥基與交聯(lián)劑進(jìn)行適度交聯(lián)而制得一種微球。淀粉微球有一定粒徑及粒徑分布要求，這是其與一般交聯(lián)淀粉顯著區(qū)別。淀粉微球因具有生物相容性、可生物降解性、無(wú)毒性、貯存穩(wěn)定、原料來(lái)源廣泛、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，已作為靶向制劑的藥物載體在鼻腔給藥系統(tǒng)、動(dòng)脈栓塞技術(shù)、放射性治療、免疫分析等領(lǐng)域得到應(yīng)用；淀粉微球還可用作吸附劑及包埋劑吸附或包埋除藥物之外其它物質(zhì)，如香精、香料和一些酶、孢子；交聯(lián)淀粉微球在金屬離子吸附分離或廢水處理等領(lǐng)域應(yīng)用前景也十分廣闊。
外科止血是手術(shù)技術(shù)的核心之一，良好的止血技術(shù)是保證手術(shù)成功的關(guān)鍵。隨著各國(guó)醫(yī)學(xué)界對(duì)止血材料有效性和安全性要求的提高，尋找自然界中優(yōu)良的生物材料，開(kāi)發(fā)出止血效果更佳、無(wú)毒副作用、無(wú)刺激性、易于加工成型的止血材料，勢(shì)在必行。
可吸收止血微球?qū)W名微孔多聚糖(mph)?？晌罩寡⑶蛴芍参锏矸壑频?，其表面遍布裂隙，大大增加了微球表面積。大面積使其具有很強(qiáng)的吸水能力?？晌罩寡⑶驊?yīng)用于動(dòng)脈出血。將其灑在出血部位，可吸收止血微球能夠發(fā)揮分子篩作用，迅速吸收血液中的水分，使血小板、紅細(xì)胞凝結(jié)，從而達(dá)到止血目的。
美國(guó)medafor公司最早將可吸收止血微球利用在止血，其開(kāi)發(fā)的阿里斯泰止血粉是世界上首款植物源止血材料。2000年，阿里斯泰止血粉成為美軍野戰(zhàn)標(biāo)準(zhǔn)配置。2010年阿里斯泰止血粉進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。目前國(guó)內(nèi)有200多家醫(yī)院正在使用阿里斯泰止血粉。國(guó)內(nèi)可吸收止血微球市場(chǎng)一直被阿里斯泰止血粉所壟斷。2013年4月，由杭州協(xié)合醫(yī)療用品有限公司研發(fā)的“欣速聆”mph止血微球通過(guò)了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準(zhǔn)。該產(chǎn)品成為國(guó)內(nèi)唯一一家通過(guò)cfda批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)動(dòng)脈可吸收止血材料。
淀粉微球的制備方法主要有物理法、化學(xué)法和反相微乳液法。物理法采用球磨技術(shù)，以乙醇或水為介質(zhì)，淀粉顆粒在機(jī)械力的作用下發(fā)生破碎。這種方法制備的淀粉微球粒徑較大，不均勻，動(dòng)力消耗大，成本高，少部分淀粉顆粒外表面破裂、粗糙，水解、酶解速度大大加快，個(gè)別顆粒表面雖沒(méi)有變化，但內(nèi)部已經(jīng)破裂?；瘜W(xué)法一般用來(lái)制備磁性淀粉微球，一般把含有fe2+和fe3+的溶液在堿性條件下混合生成沉淀，用淀粉將其包埋或吸附，得到磁性淀粉微球。反相微乳法是近十幾年發(fā)展起來(lái)的制備淀粉微球的新方法，它是將可溶性淀粉溶于水中，作為水相分散于含有適量表面活性劑的有機(jī)溶液中，形成均勻、穩(wěn)定、透明的微乳液，在快速攪拌狀態(tài)下，加入適量的交聯(lián)劑，使處于溶解狀態(tài)的淀粉分子交聯(lián)成細(xì)小的微球從液相析出。其顯著特征是：體系中的液滴是油包水的，與正相懸浮聚合相比，反相懸浮聚合相當(dāng)于將內(nèi)相與外相進(jìn)行了交換，體系中主要包括水溶性單體、水、油溶性分散劑、非極性有機(jī)溶劑、引發(fā)劑等。常用的交聯(lián)劑有表氯醇、環(huán)氧氯丙烷、雙丙烯酰胺、對(duì)苯二甲酰氯、偏磷酸鹽等，其用量與淀粉的種類(lèi)、分子量分布及溶解量有關(guān)。
現(xiàn)有的各種方法還存在所制備的淀粉微球粒徑控制不佳，能耗較高，產(chǎn)品性能較差的缺點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明正是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的各種不足之處，提供了一種交聯(lián)多聚糖淀粉微球的制備方法。
本發(fā)明為達(dá)到上述目的，是通過(guò)這樣的技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：
本發(fā)明公開(kāi)了一種交聯(lián)多聚糖淀粉微球的制備方法，包括以下制備步驟：
1)、以植物淀粉為原料，配制濃度為5％～30％g/ml的淀粉堿液溶液，再加入一定量的聚乙烯醇溶液作為改性劑；
2)、將步驟1)制備的改性淀粉堿液溶液加到含乳化劑的油相中，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為500rpm～2000rpm，時(shí)間為10～20分鐘；
3)、待步驟2)乳化完成后加入一定量的交聯(lián)劑，其中交聯(lián)劑在油相中質(zhì)量百分比為0.2～2％，室溫下攪拌1～5h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；
4)、去除油相層，使用有機(jī)溶劑洗滌以除去微球表面殘留的油相，再用乙醇洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得一種交聯(lián)多聚糖淀粉微球。
作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的步驟1)中植物淀粉為天然淀粉，包括豆類(lèi)淀粉、薯類(lèi)淀粉、果蔬類(lèi)和谷類(lèi)淀粉中一種或多種，其分子聚合度dp為500-5000，聚乙烯醇與淀粉的重量比為1:20-100。
作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的交聯(lián)多聚糖淀粉微球的制備方法，其特征在于，所述的植物淀粉優(yōu)選為薯類(lèi)淀粉。
作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的步驟2)中油相中乳化劑質(zhì)量百分比為0.5～10％，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:1～1:20，油相為液體石蠟、植物油、正己烷、環(huán)己烷、甲苯中一種或者多種，乳化劑為非離子型乳化劑。
作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的非離子型乳化劑為失水山梨醇脂肪酸酯span、吐溫、op乳化劑或乳化劑平平加的一種或者幾種。
作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的油相中乳化劑質(zhì)量百分比為1-5％，所述的改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:1-1:10。
作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的步驟3)中交聯(lián)劑為1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde或者十水四硼酸鈉。
作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的步驟4)中所制得的交聯(lián)多聚糖淀粉微球通過(guò)控制水相中淀粉濃度、水相/油相重量比、乳化速度及交聯(lián)劑用量來(lái)制備不同粒徑和不同性能的微球顆粒，微球顆粒的粒徑范圍在80～2000μm之間。
作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所制得的交聯(lián)多聚糖淀粉微球經(jīng)滅菌后用于醫(yī)用止血材料。
本發(fā)明的有益效果如下：
1、本發(fā)明采用了獨(dú)特的原料改性方法。普通植物淀粉分子量高，糊化溶解困難，結(jié)晶區(qū)不易發(fā)生反應(yīng)。我們?cè)谥参锏矸廴芙夂^(guò)程發(fā)現(xiàn)加入適量的聚乙烯醇溶液，由于聚乙烯醇自身大量羥基的存在和其粘性，使得下一步的反相懸浮交聯(lián)反應(yīng)中，更容易形成穩(wěn)定的溶液顆粒，同時(shí)更容易發(fā)生較多的交聯(lián)反應(yīng)，并且最后制備得到的交聯(lián)多聚糖淀粉微球機(jī)械強(qiáng)度更好，吸水性能更高，止血效果優(yōu)異。這種新型原料改性方法的應(yīng)用是本發(fā)明的核心和關(guān)鍵技術(shù)。
2、本發(fā)明采用了剪切機(jī)高速乳化方法。由于淀粉溶液粘度高，不易分散，嚴(yán)重影響了交聯(lián)反應(yīng)的速度和均勻性，進(jìn)而影響了產(chǎn)品的應(yīng)用性能。本發(fā)明中采用了剪切機(jī)高速乳化方法，配合適合的乳化劑，實(shí)現(xiàn)了淀粉溶液的快速均勻分散，有利于縮短交聯(lián)反應(yīng)時(shí)間，提高最終產(chǎn)品性能。
3、本發(fā)明采用了獨(dú)特的交聯(lián)劑，交聯(lián)劑為1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde或者十水四硼酸鈉。傳統(tǒng)方法常用的交聯(lián)劑有表氯醇、環(huán)氧氯丙烷、雙丙烯酰胺、對(duì)苯二甲酰氯、偏磷酸鹽等，這些交聯(lián)劑都存在反應(yīng)速率慢，交聯(lián)效率低的問(wèn)題，本專(zhuān)利采用交聯(lián)劑為1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde或者十水四硼酸鈉，大大改善了上述交聯(lián)問(wèn)題，從而獲得了更快的交聯(lián)反應(yīng)速度和產(chǎn)品性能。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明公開(kāi)了一種交聯(lián)多聚糖淀粉微球的制備方法，本發(fā)明下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步地的詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍并不局限于實(shí)施例。
實(shí)施例1
(1)以玉米淀粉(分子聚合度dp為500)為原料，稱取20g，用1％的naoh溶液，配制濃度為30％g/ml的淀粉堿液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作為改性劑，聚乙烯醇與玉米淀粉的重量比為1:20；
(2)液體石蠟中加入0.5％的span80乳化劑，將步驟(1)制備的改性淀粉堿液溶液加到液體石蠟中，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:20，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為500rpm，時(shí)間為20分鐘；
(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質(zhì)量百分比為0.2％的交聯(lián)劑1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde，室溫下攪拌5h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；
(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業(yè)酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得一種交聯(lián)多聚糖淀粉微球；
(5)所得交聯(lián)多聚糖淀粉微球，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，微球顆粒的粒徑范圍在80～500μm之間，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為450％，吸水率為16倍。
實(shí)施例2
(1)以馬鈴薯淀粉(分子聚合度dp為1100)為原料，稱取20g，用1％的naoh溶液，配制濃度為5％g/ml的淀粉堿液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作為改性劑，聚乙烯醇與玉米淀粉的重量比為1:100；
(2)植物油大豆油中加入10％的乳化劑平平加o25，將步驟(1)制備的改性淀粉堿液溶液加到大豆油中，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:1，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為2000rpm，時(shí)間為10分鐘；
(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質(zhì)量百分比為2％的交聯(lián)劑十水四硼酸鈉溶液，室溫下攪拌1h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；
(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業(yè)酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得一種交聯(lián)多聚糖淀粉微球；
(5)所得交聯(lián)多聚糖淀粉微球，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，微球顆粒的粒徑范圍在200～2000μm之間，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為550％，吸水率為19倍。
實(shí)施例3
(1)以綠豆淀粉(分子聚合度dp為1500)為原料，稱取20g，用1％的naoh溶液，配制濃度為10％g/ml的淀粉堿液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作為改性劑，聚乙烯醇與玉米淀粉的重量比為1:50；
(2)正己烷中加入1％的吐溫80乳化劑，將步驟(1)制備的改性淀粉堿液溶液加到正己烷中，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:2，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為1000rpm，時(shí)間為15分鐘；
(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質(zhì)量百分比為1％的交聯(lián)劑1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde，室溫下攪拌2h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；
(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業(yè)酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得一種交聯(lián)多聚糖淀粉微球；
(5)所得交聯(lián)多聚糖淀粉微球，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，微球顆粒的粒徑范圍在100～800μm之間，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為610％，吸水率為21倍。
實(shí)施例4
(1)以藕淀粉(分子聚合度dp為1900)為原料，稱取20g，用1％的naoh溶液，配制濃度為15％g/ml的淀粉堿液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作為改性劑，聚乙烯醇與玉米淀粉的重量比為1:50；
(2)環(huán)己烷中加入5％的乳化劑op-10，將步驟(1)制備的改性淀粉堿液溶液加到環(huán)己烷中，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:10，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為1000rpm，時(shí)間為10分鐘；
(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質(zhì)量百分比為0.5％的交聯(lián)劑1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde，室溫下攪拌2h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；
(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業(yè)酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得一種交聯(lián)多聚糖淀粉微球；
(5)所得交聯(lián)多聚糖淀粉微球，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，微球顆粒的粒徑范圍在80～500μm之間，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為720％，吸水率為22倍。
實(shí)施例5
(1)以木薯淀粉(分子聚合度dp為5000)為原料，稱取20g，用1％的naoh溶液，配制濃度為12％g/ml的淀粉堿液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作為改性劑，聚乙烯醇與玉米淀粉的重量比為1:75；
(2)甲苯中加入4％的乳化劑平平加o-25，將步驟(1)制備的改性淀粉堿液溶液加到甲苯中，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:5，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為1000rpm，時(shí)間為10分鐘；
(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質(zhì)量百分比為0.5％的交聯(lián)劑1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde，室溫下攪拌2h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；
(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業(yè)酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得一種交聯(lián)多聚糖淀粉微球；
(5)所得交聯(lián)多聚糖淀粉微球，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，微球顆粒的粒徑范圍在80～300μm之間，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為700％，吸水率為25倍。
實(shí)施例6
(1)以馬鈴薯淀粉(分子聚合度dp為1100)為原料，稱取20g，用1％的naoh溶液，配制濃度為15％g/ml的淀粉堿液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作為改性劑，聚乙烯醇與玉米淀粉的重量比為1:75；
(2)液體石蠟中加入5％的乳化劑span80，將步驟(1)制備的改性淀粉堿液溶液加到液體石蠟中，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:5，再經(jīng)剪切機(jī)高速乳化，乳化速度為1000rpm，時(shí)間為10分鐘；
(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質(zhì)量百分比為1％的交聯(lián)劑十水四硼酸鈉溶液，室溫下攪拌2h進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，完成后靜置分層；
(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業(yè)酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經(jīng)干燥即可獲得一種交聯(lián)多聚糖淀粉微球；
(5)所得交聯(lián)多聚糖淀粉微球，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，微球顆粒的粒徑范圍在80～1000μm之間，5min內(nèi)微球吸水溶脹率為630％，吸水率為23倍。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的具體實(shí)施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實(shí)施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。